ZASTOSOWANIE TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH W PEDIATRII

Transkrypt

1 Jacek Wachowiak Wielopotencjalna macierzysta komórka krwiotwórcza Komórki progenitorowe ZASTOSOWANIE TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH W PEDIATRII Komórki prekursorowe Komórki dojrzałe 2009 / 2010 KRWIOTWORZENIE CZŁOWIEKA RODZAJ HSCT W ZALEśNOŚCI OD TYPU DAWCY KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH TYP HSCT W ZALEśNOŚCI OD ŹRÓDŁA KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH TRANSPLANTACJA ALLOGENICZNA (allo-hsct) - brat lub siostra zgodni w zakresie antygenów układu HLA (MSD) - dawca alternatywny : - zgodny lub częściowo niezgodny dawca niespokrewniony (UD) lub - zgodny lub częściowo niezgodny dawca rodzinny (FD) TRANSPLANTACJA AUTOLOGICZNA (auto-hsct) - transplantacja własnych komórek krwiotwórczych biorcy Transplantacja szpiku kostnego (bone marrow transplantation, BMT) Transplantacja komórek hematopoetycznych z krwi obwodowej (peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT) Transplantacja krwi pępowinowej (cord blood transplantation, CBT) WSKAZANIA DO HSCT ZGŁOSZONYCH DO IBMTR / ABMTR TRANSPLANTS 4,500 4,000 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1, Multiple NHL Myeloma Allogeniczna HSCT Autologiczna HSCT AML Hodgkin ALL MDS / CML CLL Breast Other Disease Other Neuroblastoma Cancer Cancer Leukemia Non- Malignant Disease

2 40,000 35,000 HSCT u biorców w wieku 18 lat zgłoszone do Rejestru EBMT TOT BMT Cum Allo 37,471 M Miano, M Labopin, O Hartmann et al. Haematopoietic stem cell transplantation trends in children over the last three decades: a survey by the Paediatric Diseases Working Party of the EBMT Bone Marrow Transplant 2007; 39: ,000 Cum Auto Cum BMT ,000 22,284 Sibling donor 20,000 15,000 15, Partially matched family donor VUD CB 10, , Paediatric Diseases WP MECHANIZM PRZECIWNOWOTWOROWEGO DZIAŁANIA ALLOGENICZNEJ TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH (ALLO-HSCT) MECHANIZM DZIAŁANIA PRZECIWNOWOTWOROWEGO AUTOLOGICZNEJ TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH (AUTO-HSCT) UmoŜliwia zastosowanie napromieniania całego ciała i/lub cytostatyków (tzw. kondycjonowanie) w dawkach, które przełamują oporność rezydualnych komórek nowotworowych na konwencjonalną chemioterapię. UmoŜliwia wykorzystanie potencjału przeciwnowotworowego allogenicznych komórek immunokompetentnych w reakcji przeszczep przeciw rezydualnym komórkom nowotworowym UmoŜliwia zastosowanie wysokich dawek cytostatyków (tzw. megachemioterapia), które wprawdzie skutkują nieodwracalnym uszkodzeniem szpiku, jednak przełamując oporność rezydualnych komórek nowotworowych na konwencjonalną chemioterapię mogą je całkowicie wytrzebić lub przynajmniej znacznie zmniejszyć ich liczbę. (graft versus leukemia, GvL; graft versus tumor, GvT). PRZYCZYNY NIEPOWODZEŃ TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH U BIORCÓW Z CHOROBAMI ROZROSTOWYMI M Miano, M Labopin, O Hartmann et al. Haematopoietic stem cell transplantation trends in children over the last three decades: a survey by the Paediatric Diseases Working Party of the EBMT Bone Marrow Transplant 2007; 39: ŚMIERTELNOŚĆ ZWIĄZANA Z PROCEDURĄ TRANSPLANTACYJNĄ DO DNIA +100 PO ALLOGENICZNEJ HSCT W ZALEśNOŚCI OD TYPU DAWCY MSD SCT POPRZESZCZEPOWA WZNOWA CHOROBY NOWOTWOROWEJ VUD SCT PMFD SCT POWIKŁANIA PROCEDURY PRZESZCZEPOWEJ - TOKSYCZNE - INFEKCYJNE - IMMUNOLOGICZNE P <.0001 Auto SCT

3 PRZYCZYNY ZGONÓW PO HSCT (WG IBMTR / ABMTR ) AUTO Relapse (78%) Organ toxicity (7%) IPn (3%) KIEDY HSCT JEST WSKAZANA? Infection (5%) GVHD (15%) Other (12%) Infection (17%) HLA-ID SIB IPn (8%) Relapse (34%) Organ toxicity (14%) GVHD (15%) Other (17%) UNRELATED Other (7%) Relapse (23%) Organ toxicity 15%) IPn (9%) Wskazania do transplantacji komórek krwiotwórczych w chorobach nowotworowych oraz we wrodzonych i nabytych chorobach nierozrostowych u dzieci naleŝy ustalać w kontekście aktualnych wyników leczenia konwencjonalnego, a zabieg jest uzasadniony tylko wtedy, gdy znamiennie zwiększa szanse chorego na wyleczenie. Infection (21%) ALLOGENEIC AND AUTOLOGOUS TRANSPLANTATION FOR HAEMATOLOGICAL DISEASES, SOLID TUMORS AND IMMUNE DISORDERS: DEFINITIONS AND CURRENT PRACTICE IN EUROPE Ljugman P et al. Bone Marrow Transplant 2006, 37 (5), KATEGORIE HSCT 1. Standardowe 2. Wykonywane w ramach kontrolowanych protokołów klinicznych : - jedno- lub wieloośrodkowe - zgoda Komisji Bioetycznej - wyłącznie w doświadczonych ośrodkach posiadających infrastrukturę zgodną ze standardami EBMT i JACIE - zakończone publikacją wyników 3. Wykonywane w ramach projektów badawczych : - wyłącznie w ośrodkach specjalizujących się w leczeniu wybranych schorzeń u wyselekcjonowanych pacjentów (małe grupy, pilotaŝ) - zgodnie z protokołem klinicznym spełniającym wymogi FDA GCP - standardy EBMT, JACIE i obowiązek publikacji jak w pkt. 2 CHOROBY ROZROSTOWE ROLA HSCT W LECZENIU CHORÓB ROZROSTOWYCH U DZIECI metoda leczenia z wyboru w chorobach rozrostowych układu krwiotwórczego, w których całkowicie zawodzą konwencjonalne metody terapii; konsolidacja I CR w chorobach rozrostowych z wykładnikami wysokiego ryzyka wznowy; CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO konsolidacja II CR po nawrocie choroby rozrostowej, gdy konwencjonalna terapia najczęściej wystarczająco nie zabezpiecza wystarczająco przed kolejną wznową;

4 MP/MTX 4 wks MP/MTX 4 wks MP/MTX 4 wks MP/MTX 4 wks LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002 ALLIC BFM 2002 : TREATMENT Version approved in Hannover on OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA ( ALL ) d15 dx d33 I/I ** HR: PRED-PR IR,M3 d15 t(9;22) t(4;11) NR d33 II SR R 12 Gy* only for T-ALL w12 III II mm/m $ IR R 10 weeks interim maintenance with III 12 Gy* only for T-ALL III III III 12 Gy* Allo-SCT # H H H AIEOP R R R R 12 Gy* 1' 2' 3' II MP/MTX II 4 wks H H H R ' R R II BFM 12 Gy* BM sampling IT MTX (in maintenance) ** Protocol I DNR 30mg/m 2 x2 only for SR patients with BCP-ALL $ for BCP-ALL: MTX 2g/m 2 /24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m 2 /24h x W * presymptomatic cranial irradiation # selected indications for allo-sct in all strata of HR No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous experience with one of the two high-risk strategies in trial 95 WSKAZANIA DO ALLO-HSCT U DZIECI Z HR-ALL W I CR (wg PPGdsTKK-2006) LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002 Dawca HSC MSD MUD MMD ALLIC BFM 2002 : TREATMENT Version approved in Hannover on MRD (timepoint 2, dzień 77) > MRD (timepoint 2, dzień 77) = SR R II 12 Gy* only for T-ALL d15 dx d33 w12 III 10 weeks interim maintenance with III Brak remisji w 33 dobie II PPR + t(9;22) I/I ** mm/m $ IR R 12 Gy* only for T-ALL PPR + t(4;11) PPR + pro-b-all PPR + T-ALL PPR + M3-BM on day PPR + wstępna WBC /µl HR: PRED-PR IR,M3 d15 t(9;22) t(4;11) NR d33 H R 1' H R 2' H R 3' III III III 12 Gy* Allo-SCT # AIEOP R 12 Gy* II MP/MTX II 4 wks H H H R ' R R II BFM 12 Gy* PGR + t(9;22) PGR + t(4;11) MRD minimalna choroba resztkowa; PPR zła odpowiedź na prednizon; PGR dobra odpowiedź na prednizon; BM sampling IT MTX (in maintenance) ** Protocol I DNR 30mg/m 2 x2 only for SR patients with BCP-ALL $ for BCP-ALL: MTX 2g/m 2 /24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m 2 /24h x W * presymptomatic cranial irradiation # selected indications for allo-sct in all strata of HR No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous experience with one of the two high-risk strategies in trial 95 PROPONOWANE WSKAZANIA* DO ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI Z NIEMOWLĘCĄ ALL W I CR (wg INTERFANT-06) ALL U NIEMOWLĄT 1. Wiek <6 miesięcy, tj. <183 dni, w chwili rozpoznania 2. RearanŜacja MLL 3. Wstępna leukocytoza blastyczna 300x10 9 /L * Wszystkie 3 kryteria muszą być spełnione!

5 DAWCA HSC U NIEMOWLĄT Z HR-ALL W I CR LECZONYCH WG INTERFANT rodzeństwo zgodne w 10/10 lub 9/10 allelach loci A, B, C, DRB1 i DQB1 lub 2. dawca rodzinny lub niespokrewniony zgodny w 10/10 lub 9/10 allelach loci A, B, C, DRB1 i DQB1; WZNOWA ALL Wznowa ostrej białaczki limfoblastycznej - grupy ryzyka Immunofenotyp: non- T Lokalizacja Czas Grupa S2 Izolowana szpikowa Czas późna późna wczesna Wczesna/ bardzo wczesna A B D C C ZłoŜona szpikowa Immunofenotyp: (pre-)t Pozaszpikowa izolowana Szpikowa mieszana Szpikowa Izolowana Pozaszpikowa izolowana Szpikowa mieszana Szpikowa izolowana bardzo wczesna S2 S4 S4 S2 S4 S4 wczesna S2 S2 S3 S2 S4 S4 późna S1 S2 S2 S1 S4 S4 Izolowana pozaszpikowa Lokalizacja <1/ml PBC A 1<10.000/ml B /ml C BCR/ABL C

6 Grupy ryzyka w izolowanych wznowach CNS (grupa S2D) WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT ORAZ TYP DAWCY U DZIECI Z ALL CR2 (wg ALL SCT I-BMF 2006) Definicja grup ryzyka Kryteria kwalifikujące do allogenicznej HSCT CR Grupa Lokalizacja wznowy i ryzyka poziom MRD (po bloku F2 lub przed Prot II-IDA lub R2) Typ dawcy komórek krwiotwórczych Podgrupa MSD MD MMD Płeć chłopcy dziewczynki Wiek przy rozpoznaniu I rzutu 6 <6 6 <6 Immunofenotyp Czas wznowy* Non-T -celi Wczesna H S S S B. wczesna H H S S T -celi H H H H CR2 S2 BM MRD <10-3 A B/C Bez wyniku MRD A Bez wyniku MRD B/C MRD 10-3 A/B/C S2 IEM CNS lub jedno jądro D Obustronne zajęcie jąder D S S >CR * wszyscy pacjenci z późną izolowaną wznową CNS naleŝą do grupy S1 i podlegają tylko chemioterapii S2 BM S2 IEM MRD S2 z zajęciem szpiku kostnego S2 z izolowaną wznową pozaszpikową minimalna choroba resztkowa WSKAZANIA DO AUTOLOGICZNEJ HSCT W GRUPIE S2 (wg ALL REZ BFM 2002) ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z ALL > CR2 ( Borgmann i wsp, 1997; Davies i wsp, 1999; Chessels, 2000; ALL SCT I-BFM-2006) S2C jeśli brak MSD lub MD S2D-H wznowa T-ALL lub b. wczesna wznowa nie-t-all u chłopca lub wczesna wznowa nie-t-all u chłopca < 6 lat Warunek : - remisja hematologiczna i/lub miejscowa Wskazania : - u kaŝdego dziecka Dawca HSC : - MSD, MD, MMD Termin transplantacji : - bezpośrednio po uzyskaniu remisji Indukcja 1 Indukcja 2 Konsolidacja Intensyfikacja SR AI 1 ham 1 HAE R Radioterapia OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA ( AML ) AIE 1 HR HAM AI ham HAE Leczenie podtrzymujące 1 rok Cytarabina ith 1, 2 Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych szpiku kostnego od zgodnego dawcy rodzinnego Dzień ~112 ~140 MRD MRD MRD MRD MRD MRDa MRDa a u pacjentów z obecnym markerem molekularnym 1 inne postępowanie dla dzieci z AML w zespole Downa i dla dzieci z AML M3 2 jeden raz w tygodniu, przez 4 tygodnie od rozpoczęcia leczenia podtrzymującego A: cytarabina HAE: wysokie dawki cytarabina/ etopozyd I: idarubicyna R: randomizacja E: etopozyd SR: grupa standardowego ryzyka HA: cytarabina wysokodawkowana HR: grupa wysokiego ryzyka M: mitoksantron MRD: minimalna choroba resztkowa

7 WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI Z HR-AML W I CR LECZONYCH WG AML-BFM 1998 / INTERIMPHASE 2003 RODZAJ I TERMIN ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI Z HR-AML W I CR LECZONYCH (WG AML-BFM 1998 / INTERIM PHASE 2004) 1. AML M0 2. AML M1/M2 bez pałek Auera 3. AML M4 bez eozynofilii 4. AML M5/M6/M7 5. Obecność mutacji FLT3-ITD 6. Blasty >5% w 15 dobie terapii Dawca komórek krwiotwórczych : - rodzeństwo zgodne w zakresie antygenów A, B i C badanych metodą serologiczną oraz w zakresie DRB1 i DQB1 badanych metodami o wysokiej rozdzielczości; Termin transplantacji allogenicznej : tygodni po zakończeniu terapii blokowej AI + ham, tj. około 110 dnia leczenia; w przypadku opóźnienia transplantacji naleŝy włączyć leczenie podtrzymujące remisję (6-TG + Ara-C); WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI Z OPORNĄ NA LECZENIE AML I ZE WZNOWĄ AML (wg AML SCT BFM 2005) Oporna na leczenie de novo AML - jeśli po Indukcji 2 (HAM) w szpiku obecnych jest > 5% blastów - jeśli 6 tygodni po zakończeniu Indukcji 2 nadal spostrzega się aplazję szpiku CR2 good PR - < 20% blastów w szpiku i < 5% blastów w płynie m-rdz R BMP Relapsed AML 2009/01 Dx-FLAG-GO Dx-FLAG FLAG day MRD MRD MRD MRD characterisation morphology immunophenotyping cyto-/molecular genetics signaling Relapsed AML2009/01 version3 FLAG-GO >20% blasts No CR/CRp off study eligible Phase I/II FLAMSA-RIC-SCT AE or cytarabine/ thioguanine SCT MSD allo SCT MUD allo SCT if not available Early relapse FLAMSA-RIC/ Haplo SCT Late relapse FLAMSA-RIC/ auto SCT R randomisation DX: liposomal daunorubicine; L-DNR Fl: fludarabine A: ARA-C; cytarabine G: G-CSF GO: gemtuzumab ozogamicin E: etoposide TG: thioguanine SCT: stem cell transplantation MSD: matched sibling donor MUD: matched unrelated donor AMSA: amsacrine RIC: reduced intensity conditioning MRD: minimal residual disease BMP: bone marrow puncture RODZAJ HSCT I TYP DAWCYU DZIECI Z DE NOVO AML OPORNĄ NA LECZENIE ORAZ U DZIECI Z AML W CR2 (WG AML SCT BFM-2005) TERMIN POBRANIA AUTOLOGICZNYCH KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH DO HSCT U DZIECI Z AML W CR2 (WG AML SCT BMF 2005) Typ dawcy komórek krwiotwórczych MSD MD MMD De novo AML leczona wg AML-BFM-2005 Interim - brak remisji po Indukcji 2 lub - szpik aplastyczny 6 tygodni po Indukcji CR2 - czas trwania CR1 < 18 miesięcy CR2 - czas trwania CR1 > 18 miesięcy lub autologiczna HSCT Po drugim cyklu reindukującym remisję, w fazie regeneracji krwiotworzenia; Źródło komórek krwiotwórczych: - krew obwodowa (preferowane) - szpik kostny CR lub autologiczna HSCT

8 TERMIN HSCT U DZIECI Z AML W CR2 (WG AML SCT BMF 2005) 2-4 tygodnie po drugim bloku terapii reindukcyjnej wg Relapsed AML BFM 2009/01; W przypadku opóźnienia transplantacji, z powodu powikłań toksycznych po chemioterapii i/lub zakaŝenia, naleŝy włączyć leczenie podtrzymujące remisję (6-TG + Ara-C); PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA ( CML ) PAED II Criteria for response assessment of CML treated with imatinib PAED II Algorithms for combining Imatinib and HSCT in pediatrics!!! Monitoring!!! Duration of imatinib therapy CML in chronic phase standard dose imatinib up-front ongoing response secondary failure of imatinib Failure 3 Months No haematol. Response 6 Months > 95 % Ph+ 12 Months > 35 % Ph+ 18 Months < 35 % 1 % Ph+ CML in advanced phase (AC / BC) primary failure of imatinib maximal duration of treatment 2 years Suboptimal Response No complete haematological remission (CHR) % Ph % Ph+ 0 % Ph+ (CCyR) < 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts medium / high dose imatinib up-front yes perfectly HLA-matched donor (either sibling or unrelated; 9-10/10 alleles, high res. typing) recommend stem cell transplantation Optimal Response 1 2 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts < 35 % Ph+ < 0 % Ph+ (CCyR) < 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts 0 % Ph+ (CCyR) > = 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts primary failure of imatinib ALL- or AML-based induction therapy response urgent stem cell transplantation accepting also partially HLAmatched donors no continue imatinib as long as effective Interferon-alpha or 2nd generation TK-inhibitor No additional cytogenetic aberration except Ph+! Suttorp M, EBMT Paed WP Poznań ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z MDS Wskazania : - metoda leczenia z wyboru ZESPÓŁ MIELODYSPLATYCZNY ( MDS ) Dawca komórek krwiotwórczych : - MSD, MD, MMD Termin transplantacji : - wkrótce po rozpoznaniu bez uprzedniej chemioterapii (ew. za wyjątkiem RAEBt)

9 WSKAZANIA DO HSCT W NIEZIARNICZYCH CHŁONIAKACH ZŁOŚLIWYCH (NHL) U DZIECI CHŁONIAKI NIEZIARNICZE ( NHL ) NHL-B NHL-T ANAPLASTYCZNE CHŁONIAKI WIELKOKOMÓRKOWE (ALCL) AUTO-HSCT 1.ObecnośćŜywych komórek w guzie resztkowycm po 5 cyklu chemioterapii; 2.CR2 lub CR3, jeśli brak dawcy allo-hsc ALLO-HSCT 1.Stadium IV jeśli brak remisji w szpiku po 3 cyklu chemioterapii; 2.CR2 lub CR3 AUTO-HSCT 1.Redukcja masy guza o <70% masy wstępnej w 33 dniu leczenia; 2.CR2 lub CR3, jeśli brak dawcy allo-hsc; ALLO-HSCT CR2 lub CR3; AUTO-HSCT 1.Brak całkowitej remisji; 2.CR2 lub CR3; ALLO-HSCT Progresja lub wznowa do 12 miesięcy od rozpoznania; WSKAZANIA DO HSCT W CHOROBIE HODKINA (HD) U DZIECI ZIARNICA ZŁOŚLIWA ( HD ) CR1 lub znamienna PR1 CR2 lub CR3 AUTO-HSCT 1. <70% regresja po 3 blokach terapii; 2. progresja podczas wstępnego leczenia AUTO-HSCT 1.CR2 po wczesnej wznowie (przed upływem 12 miesięcy od uzyskania CR1); 2. Całkowita lub znamienna CR3 ALLO-HSCT Jak wyŝej jeśli nie uzyskano komórek do autotransplantacji; UWAGI OGÓLNE DOTYCZĄCE WSKAZAŃ DO AUTOLOGICZNEJ HSCT U DZIECI Z GUZAMI LITYMI GUZY LITE Zwojak zarodkowy jest jedynym guzem litym u dzieci, odnośnie którego w badaniu randomizowanym wykazano korzystny wpływ auto-hsct na ostateczne wyniki leczenia (Matthay i wsp, 1999); W związku z nieustannym procesem optymalizacji strategii leczenia stosowanego u dzieci z guzami litymi, systematycznie powinny być aktualizowane definicje grup ryzyka oraz wskazania do auto-hsct;

10 AUTOLOGICZNA HSCT U DZIECI Z HR-NB LECZONYCH WG HR-NBL E-SIOP CBDCA VP16 INDUCTION: Rapid COJEC R0 R0 R0 R0 R0 R0 R0 harvest PBSC Sx MGT/PBSC BU 4x150mg/m²/d p.o. L-PAM 140mg/m²/d short i.v. Rx 21Gy MRD Treatment Ch anti GD2 AB iv 20mg/m²/day x 5 days every 4 weeks Wskazania - IV stadium u dzieci powyŝej 1 r.ŝ.; - stadium II i III u dzieci z amplifikacją protoonkogenu N-MYC; - dzieci < 1 r.ŝ. z amplifikacją N-MYC; Termin mobilizacji i leukaferezy - między dniem terapii Termin - ok. 110 dnia terapii (po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej i próbie całkowitego chirurgicznego usunięcia guza pierwotnego) VCR CDDP CYC R0 CBDCA 750 mg/m² A VP mg/m² C VCR 1.5 mg/m² R1 Day A B C B A B C B Course Staging local MRI / CT /US, mibg, BM(aspirate/biopsy) BM aspirates only / local ultrasound local MRI / CT only post surgery G-CSF CDDP 80 mg/m² Supportive Care: R0 Neupogen 5µg/kg B VCR 1.5 mg/m² CYC 1050 mg/m² VP mg/m² VCR 1.5 mg/m² BuMel CEM CBDCA 4x ctn iv 425mg/m² VP16 4x ctn iv338mg/m² L-PAM 3x short iv 70mg/m² R2 21Gy R2B Not ACTIVATED Days after Start of 13 cis RA R2A 13 cis retinoic acid po 160mg/m2/day x 14 days every 4 weeks WSKAZANIA DO AUTOLOGICZNEJ HSCT U DZIECI ZE WZNOWĄ NEUROBLASTOMA R. Ladenstein, EBMT Handbook 2004, str Wznowa z przerzutami u dziecka powyŝej 1 r.ŝ., u którego wznowa wystąpiła ponad 12 miesięcy od chwili rozpoznania i wcześniej nie przeprowadzono auto-hsct; Wznowa u dziecka z amplifikacją protoonkogenu N-MYC, u którego wcześniej nie przeprowadzono auto-hsct; AUTOLOGICZNA HSCT U DZIECI Z MIĘSAKIEM EWINGA Dzieci z grupy wysokiego ryzyka leczone wg programu Euro- EWING-99 kwalifikowane do auto-hsct lub VAI CT +/- RT na drodze randomizacji (CP): - 10% Ŝywych komórek w utkaniu guza resekowanego po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej (R2); - objętość guza 200 ml (R2); - przerzuty do płuc w chwili rozpoznania (R2); - przerzuty do narządów innych niŝ płuca w chwili rozpoznania (R3); Dzieci ze wznową z przerzutami - w ramach kontrolowanych badań klinicznych II fazy, jeśli wcześniej nie wykonano auto- HSCT (CP); WSKAZANIA DO AUTO-HSCT U DZIECI Z GUZAMI LITYMI INNYMI NIś NEUROBLASTOMA I MIĘSAK EWINGA KATEGORIA HSCT :!!! wyłącznie w ramach kontrolowanych badań klinicznych (CP)!!! TERMIN MOBILIZACJI I SEPARACJI AUTOLOGICZNYCH KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH NOWOTWÓR / WSKAZANIA : GUZY OUN - medulloblastoma (choroba pierwotnie rozsiana / wznowa); - PNET (choroba pierwotnie rozsiana / częściowa resekcja guza / <3 r.ŝ.); GUZ WILMSA - pacjenci z wysokim ryzykiem wznowy (niekorzystna histopatologia, choroba pierwotnie rozsiana, oporność na wstępne leczenie); - wznowa (pozapłucna lub brzuszna po RT lub w ciągu 12 miesięcy od rozpoznania lub u pacjentów z pierwotnie rozsianą chorobą); - guz nawrotowy; RETINOBLASTOMA - czynniki wysokiego ryzyka wznowy (zajęcie n. wzrokowego po enukleacji, zajęcie oczodołu, zajęcie OUN, odległe przerzuty) lub wznowa - badanie CARBOPEC-MGT SFOP; MOBILIZACJĘ I SEPARACJĘ AUTOLOGICZNYCH KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH NALEśY PLANOWAĆ ODPOWIEDNIO WCZEŚNIE I PRZEPROWADZAĆ WYŁĄCZNIE W TERMINIE, KTÓRY JEST USTALONY W PROTOKOLE TERAPEUTYCZNYM!!! GUZY ZARODKOWE - zła odpowiedź na wstępne leczenie (SIOP); - wznowa bez II CR; MIĘSAKI TKANEK MIĘKKICH - stadium IV (badania MMT SIOP); - wznowa guza pierwotnie zlokalizowanego;

11 WSKAZANIA DO HSCT U DZIECI Z WRODZONYMI I NABYTYMI CHOROBAMI NIEROZROSTOWYMI W 2002 ROKU Ljungman P et al. Bone Marrow Transplant 2006, 37 (5), ALLO-HSCT CHOROBY NIEROZROSTOWE ROZPOZNANIE faza / typ choroby rodzeństwo dawcy zgodne w HLA alternatywni SAA przed IS + brak remisji po IS + FA + + B-DA oporność na KS + + zaleŝność od KS + + NIEDOBORY ODPORNOŚCI + + CHOROBY METABOLOCZNE Adrenoleukodystrofia + + MPS t. I (z. Hurlera) + + osteopetroza (p. złośliwa) + + SAA 05 Study M. Führer for German/Austrian AA SG and AA WP EBMT response NABYTE I WRODZONE NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE vsaa SAA MSD-BMT. ALG/ATG IST CSA G-CSF CR: CSA z red. o 10% / miesiąc PR: CSA przez 12 miesięcy BM BM diagnosis 2 weeks day 112 NR: poszukiwanie dawcy (MD, MMD), jeśli po 6 m-cach nadal NR Better outcome for earlier (< 1 year from diagnosis) UD SCT EWOG-SAA Consensus: postępowanie u chorych z SAA bez zgodnego dawcy dawcy szpiku wśród rodzeństwa i z niekorzystną odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne p = 0.32 Wszczęcie poszukiwania dawcy niespokrewnionego w chwili rozpoznania SAA; W przypadku braku odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne po upływie 4 miesięcy transplantacja szpiku od dawcy niespokrewnionego zgodnego w HLA na poziomie allelicznym 10/10 lub 9/10 Jeśli brak zgodnego dawcy niespokrewnionego i brak odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne po 6 miesiącach przeprowadzić transplantację szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego częściowo zgodnego w HLA; Jeśli po upływie 12 miesięcy leczenia immunosupresyjnego stwierdza się tylko częściową remisję SAA, wtedu rozwaŝyć transplantację szpiku od zgodnego dawcy niespokrewnionego lub drugi cykl leczenia immunosupresyjnego; Deeg et al., Biol Blood Marrow Transpl 2001

12 ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z NIEDOKRWISTOŚCIĄ FANCONIEGO (FA) Zabezpieczenie autologicznych komórek krwiotwórczych wkrótce po rozpoznaniu! Wskazania : - metoda leczenia z wyboru Termin transplantacji : - między 5-10 r.ŝ. u chorych z genotypem FANCC IVS4 lub mutacją exonu 14 - u pozostałych pacjentów, gdy rozwija się pancytopenia (Hb<8 g/dl, ANC<0,5x10 9 /L, płytki<20x10 9 /L) i pojawia się potrzeba transfuzji Dawca komórek krwiotwórczych : - optymalny dawca MSD, u którego wykluczono FA! - dawca zgodny (MD) (10/10, 9/10) - dawca częściowo zgodny (MMD) (CP) ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z WRODZONĄ NIEDOKRWISTOŚCIĄ HIPOPLASTYCZNĄ BLACKFANA-DIAMONDA Wskazania : - oporność na kortykosteroidoterapię (ok. 50%) - kortykosteroidozaleŝność z powikłaniami terapii Dawca komórek krwiotwórczych : - optymalny dawca MSD - dawca niespokrewniony (MD) - dawca rodzinny częściowo zgodny (MMD) Termin transplantacji : - wkrótce po stwierdzeniu ww. wskazań do HSCT i znalezieniu odpowiedniego dawcy komórek krwiotwórczych WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI WRODZONYMI NIEDOBORAMI ODPORNOŚCI WRODZONE ZABURZENIA ODPORNOŚCI I. ZŁOśONE NIEDOBORY ODPORNOŚCI (SCID) II. ZESPÓŁ WISKOTTA-ALDRICHA III. ZABURZENIA GRANULOCYTÓW IV. ZABURZENIA MAKROFAGÓW WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI Z WRODZONYMI ZABURZENIAMI LICZBY I/LUB FUNKCJI GRANULOCYTÓW I MAKROFAGÓW ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI WRODZONYMI NIEDOBORAMI ODPORNOŚCI I. ZABURZENIA GRANULOCYTÓW A. Defekty ilościowe 1) CięŜka wrodzona neutropenia (zespół Kostmana) 2) Okresowa neutropenia 3) Wrodzona dyskeratoza 4) Zespół Swachmana-Diamonda 5) Dysgenezja siateczkowa B. Defekty jakościowe 1) Defekt aktyny granulocytów obojetnochłonnych (zaburzenia chemotaksji) 2) Zespół niedoboru cząsteczek adhezyjnych CD11/18 (zaburzenia adhezji) 3) Zespół Chediak-Higashi (defekt ziarnistości) 4) Przewlekła choroba ziarniniakowa (zaburzenia procesów oksydacyjnych) 5) Zespół Griscelliego z mutacją genu RAB27A II. ZABURZENIA MAKROFAGÓW Limfohistiocytoza hemofagocytarna Termin transplantacji : - jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania; Stan ogólny przed HSCT jest najwaŝniejszym czynnikiem rokowniczym!!! Dawca komórek krwiotwórczych : - optymalny dawca MSD - dawca rodzinny częściowo zgodny (MMFD) - dawca niespokrewniony (MUD lub MMUD) (poszukiwanie UD opóźnia termin wykonania zabiegu!!!)

13 CHOROBY METABOLICZNE, W KTÓRYCH ZALECANE JEST WYKONANIE ALLO-HSCT (WG INBORN ERRORS EBMT WORKING PARTY 2004) WRODZONE ZABURZENIA METABOLIZMU Bezobjawowa adrenoleukodystrofia związana z chromosomem X Mukopolisacharydoza typu I (zespół Hurlera, za wyjątkiem odmiany Scheie i Hurler/Scheie) Osteopetroza (za wyjątkiem postaci neurodegeneracyjnej) CHOROBY METABOLICZNE, W KTÓRYCH ALLO-HSCT JEST PRZECIWSKAZANA (WG INBORN ERRORS EBMT WORKING PARTY 2004) LICZBA STANOWISK TRANSPLANTACYJNYCH W OŚRODKACH PEDIATRYCZNYCH W LATACH Mukopolisacharydozy (MPS): - typ II ( zespół Huntera ) - typ III ( zespół Sanfilippo ) - typ IV ( zespół Morquio ) Gangliozydozy - GM1 - GM2 Choroba Niemann-Picka (typ A i C) Nieodwracalne zmiany narządowe w chorobach metabolicznych będących wskazaniem do HSCT!!! Poznań Wrocław Lublin Kraków Bydgoszcz Total * Od 2005 r. 35 stanowisk dla 8.1 miliona dzieci i młodzieŝy, tj. 42 stanowiska/ 10 milionów; LICZBA AUTOLOGICZNYCH TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH U BIORCÓW 18 R.ś. W POLSKICH OŚRODKACH PEDIATRYCZNYCH W LATACH Populacja w wieku 18 lat w 1990 r. wynosiła 11.8 mln (31% całej populacji), w 2000 r. 9.9 mln (25.3%), a w 2005 r. 8.1 mln (21%); HSCT U DZIECI I MŁODZIEśY W POLSCE W ROKU 2008 LICZBA HSCT : 129 [125 (97%)* + 4 (3%)**] RODZAJ HSCT : - autologiczny - 39 (38* + 1**) (30%) - allogeniczny - 90 (87* + 3**) (70%) TYP DAWCY ALLOGENICZNYCH HSC : - MSD : 32 (31* + 1** ) (55.6%) - MUD : 57 (55* + 2**) (63.3%) - MMRD : 1 ( 1* + 0** ) (1.1%) LICZBA HSCT/ROK/10 MILIONÓW DZIECI I MŁODZIEśY - ogółem: allo-hsct: auto-hsct: 46 * - ośrodki dziecięce; ** - ośrodki internistyczne;

14 LICZBA I TYP HSCT PRZEPROWADZONYCH W OŚRODKACH PEDIATRYCZNYCH OKRES: LICZBA HSCT OGÓŁEM: 1299 LICZBA ALLO-HSCT : 823 (63%) LICZBA AUTO-HSCT : 476 (37%) WSKAZANIA DO 823 ALLOGENICZNYCH HSCT WYKONANYCH U DZIECI W OŚRODKACH PEDIATRYCZNYCH W LATACH CHOROBY ROZROSTOWE N = 657 (79.8%) - ALL n = 307 (47%) - AML n = 149 (23%) - CML n = 87 (10.5%) - MDS n = 71 (8.5%) - NHL n = 25 (3.8%) - zwojak zarodkowy n = 8 (1.2%) - HD n = 5 (0.8%) - inne guzy lite n = 5 (0.8%) CHOROBY NIE-ROZROSTOWE N = 169 (20.2%) - SAA n = 82 (48.5%) - wrodzone niedobory odporności n = 50 (29.6%) - wrodzone choroby metaboliczne n = 19 (11.2%) - FA n = 11 (6.5%) - D-BA n = 7 (4.4%) WSKAZANIA DO 476 AUTOLOGICZNYCH HSCT WYKONANYCH U DZIECI W OŚRODKACH PEDIATRYCZNYCH W LATACH (część 1) WSKAZANIA DO 476 AUTOLOGICZNYCH HSCT WYKONANYCH U DZIECI W OŚRODKACH PEDIATRYCZNYCH W LATACH (część 2) CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO N = 195 (41% ) - NHL n = 78 (40%) - AML n = 58 (30%) - ALL n = 37 (19%) - HD n = 19 (9.4%) - CML n = 3 (1.3%) - LCH n = 1 (0.3%) GUZY LITE N = 281 (59%) - zwojak zarodkowy n = 145 (51.6%) - mięsak Ewinga n = 58 (20.6%) - guzy OUN n = 23 (8.2%) - mięsaki tk.miękkich n = 22 (7.9%) - inne guzy lite n = 33 (11.7%) PRZYCZYNY NIEPOWODZEŃ TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH POWIKŁANIA TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH Powikłania Wznowa choroby nowotworowej Toksyczne powikłania kondycjonowania (allo-hsct auto-hsct) - wczesne (do 100 dnia po HSCT) - późne (od 100 dnia po HSCT) ZakaŜenia (allo-hsct > auto-hsct) Powikłania immunologiczne (wyłącznie po allo-hsct) - choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD) ostra przewlekła - odrzucenie allogenicznych komórek krwiotwórczych

15 PRZYCZYNY ZGONÓW PO HSCT W LATACH (WG IBMTR / ABMTR 2002) GVHD (15%) Other (12%) Infection (17%) HLA-ID SIB IPn (8%) Relapse (34%) Organ toxicity (14%) GVHD (15%) Other (17%) AUTO UNRELATED Relapse (78%) Organ toxicity (7%) IPn (3%) Infection (5%) Other (7%) Relapse (23%) Infection (21%) Organ toxicity 15%) IPn (9%) 100-DAY MORTALITY AFTER HLA-IDENTICAL SIBLING TRANSPLANTATION MORTALITY, % st Complete Remission 2 nd Complete Remission Not in Remission Chronic Phase Accelerated Phase Blast Phase AML ALL CML MDS Aplastic Anemia Immune Deficiency 100-DAY MORTALITY AFTER UNRELATED DONOR TRANSPLANTATION DAY MORTALITY AFTER AUTOTRANSPLANTATION MORTALITY, % st Complete Remission 2 nd Complete Remission Not in Remission Chronic Phase Accelerated Phase Blast Phase MORTALITY, % In Remission Not in Remission AML ALL CML MDS Aplastic Anemia Immune Deficiency 0 Acute Leukemia Non-Hodgkin Lymphoma Hodgkin Disease Multiple Myeloma POWIKŁANIA, NASTĘPSTWA I NAJCZĘSTSZE PRZYCZYNY NIEPOWODZEŃ ALLOGENICZNEJ TRANSPLANTACJI SZPIKU U DZIECI do dnia (+30) (+60) po TSK 1. wczesne następstwa i powikłania terapii poprzedzającej allo-tsk a. uszkodzenie tkanek szybko proliferujących - nieodwracalne > szpik kostny biorcy - przejściowe > nabłonek przewodu pokarmowego b. uszkodzenie śródbłonka naczyniowego 2. ostra GvHD 3. zakaŝenia, przede wszystkim reaktywacja zakaŝeń spowodowanych przez wirusy z grupy Herpes (CMV, VZV, HSV ), ADV i EBV ZWOLNIENIE Z ODDZIAŁU TSK!!! od dnia (+30) (+60) do dnia +100 po TSK 1. ostra GvHD 2. zakaŝenia, przede wszystkim reaktywacja zakaŝeń spowodowanych przez wirusy z grupy Herpes (CMV, VZV, HSV ), ADV i EBV 3. wznowa choroby rozrostowej POWIKŁANIA, NASTĘPSTWA I NAJCZĘSTSZE PRZYCZYNY NIEPOWODZEŃ ALLOGENICZNEJ TRANSPLANTACJI SZPIKU U DZIECI od dnia +100 do dnia (+120) (+180) po allo-tsk 1. wznowa choroby rozrostowej 2. przewlekła GvHD 3. zakaŝenia, przede wszystkim reaktywacja zakaŝeń spowodowanych przez wirusy z grupy Herpes ( zwłaszcza CMV i VZV ) oraz EBV 4. odległe następstwa terapii poprzedzającej allo-tsk KONIEC PROFILAKTYKI GvHD - dzień (+120) (+180)!!! od dnia (+120) (+180) po allo-tsk 1. wznowa choroby rozrostowej 2. odległe następstwa terapii poprzedzającej allo-tsk 3. przewlekła GvHD 4. zakaŝenia ( CMV, VZV, EBV, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae )

16 NAJCZĘSTSZE ODLEGŁE NASTĘPSTWA HSCT U DZIECI NAJCZĘSTSZE ODLEGŁE NASTĘPSTWA HSCT U DZIECI płuca - późne zapalenie śródmiąŝszowe - zwłóknienie płuc - przewlekła obturacyjna choroba płuc - zarostowe zapalenie oskrzelików układ wewnątrzwydzielniczy - zaburzenia wzrastania - niedoczynność tarczycy - niedoczynność kory nadnerczy - zaburzenia czynności osi podwzgórzowo-przysadkowej - zaburzenia czynności gonad, zaburzenia dojrzewania płciowego i płodności narząd wzroku - zaćma - zespół suchego oka - zarośnięcie kanalików łzowych narząd Ŝucia - zespół suchych śluzówek jamy ustnej z nawracającymi stanami zapalnymi o etiologii infekcyjnej i zapaleniem tkanki okołozębowej - próchnica zębów - agenezja lub hipoplazja zębów i nieprawidłowy rozwój korzeni zębowych - niedorozwój Ŝuchwy NAJCZĘSTSZE ODLEGŁE NASTĘPSTWA HSCT U DZIECI NAJCZĘSTSZE ODLEGŁE NASTĘPSTWA HSCT U DZIECI przewód pokarmowy - przewlekłe zapalenie błony śluzowej i zwęŝenie światła przełyku - zespół zaburzeń trawienia i wchłaniania - zakaŝenia wirusowe (CMV, ADV), grzybicze i bakteryjne wątroba - zaburzenia czynności wątroby (GvHD, zapalenie wirusowe, leki immunosupresyjne, leki p-wirusowe, antybiotyki, leki hormonalne) - marskość wątroby - hepatoma nerki - zaburzenia czynności kłębków i kanalików nerkowych - nadciśnienie tętnicze - zespół hemolityczno-mocznicowy - zakaŝenie ADV z niewydolnością nerek pęcherz moczowy - krwotoczne zapalenie pęcherza +/- zbliznowacenie ściany pęcherza - nawracające zakaŝenia układu moczowego narządy płciowe - zapalenie pochwy - zapalenie Ŝołądzi NAJCZĘSTSZE ODLEGŁE NASTĘPSTWA HSCT U DZIECI NAJCZĘSTSZE ODLEGŁE NASTĘPSTWA HSCT U DZIECI układ kostny-stawowy - osteoporoza / osteopenia - jałowa martwica kości mięśnie, powięzi i ścięgna - zanik mięśni - zapalenie powięzi i ścięgien z następowym włóknieniem i ograniczeniem ruchomości stawów nadgarstka (najczęściej), palców, barku, łokcia oraz stawów skokowych i rzadziej kolanowych - miastenia ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy - leukoencefalopatia - demielinizacja móŝdŝku - demielinizacja rdzenia z polineuropatią - encefalopatia z zaburzeniami pamięci, koncentracji uwagi, funkcji mowy i obniŝeniem ilorazu inteligencji - neuroifekcje - obwodowa neuropatia z zaburzeniami przewodnictwa serce - wzrost ryzyka wystąpienia kardiomiopatii

17 NAJCZĘSTSZE ODLEGŁE NASTĘPSTWA HSCT U DZIECI NAJCZĘSTSZE ODLEGŁE NASTĘPSTWA HSCT U DZIECI wtórne nowotwory # ryzyko zaleŝy od rozpoznania, stosowanej wcześniej chemioterapii, rodzaju transplantacji, terapii poprzedzającej HSCT(FTBI), występowania cgvhd, terapii immunosupresyjnej, zakaŝenia EBV # w I roku po HSCT (max. ok. 3 m-ca) zespoły limfoproliferacyjne jakość Ŝycia - biorcy bez i z objawami przewlekłej GvHD - dzieci i młodzieŝ / dorośli # od 3 miesiąca do 5 lat po HSCT białaczki i MDS # od 3 miesiąca po HSCT wzrastające ryzyko rozwoju guzów litych (guzy mózgu, guzy tarczycy, guzy wątroby, guzy kości, czerniak zł.)