Przeładowanie Ŝelazem u chorych na zespoły mielodysplastyczne

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str JADWIGA DWILEWICZ-TROJACZEK Przeładowanie Ŝelazem u chorych na zespoły mielodysplastyczne Iron overload in patients with myelodysplastic syndromes Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Wiesław W. Jędrzejczak STRESZCZENIE Zespoły mielodysplastyczne są heterogenna grupą chorób, które cechuje nieefektywna hematopoeza. U większości chorych występuje niedokrwistość. Przeładowanie Ŝelazem jest skutkiem przetaczania krwi. Do monitorowania zasobów Ŝelaza słuŝy badanie stęŝenia ferrytyny w surowicy, saturacji transferyny oraz stęŝenie Ŝelaza w wątrobie metodą rezonansu magnetycznego. Leczenie chelatorami Ŝelaza naleŝy rozpoczynać gdy stęŝenie ferrytyny wzrośnie do 1000 ug/l u chorych, którzy wymagają przetoczeń 2j krwi na miesiąc przez co najmniej rok. Poleca się stosować leki chelatujące Ŝelazo u chorych na MDS zaleŝnych od przetoczeń z dobrym rokowaniem, tj zaliczonych do grupy niskiego i pośredniego ryzyka wg IPSS lub u chorych na RA, RARS i zespó5q- wg klasyfikacji WHO Dostępne są trzy leki chelatujące Ŝelazo: deferoxamine, deferiprone i deferasirox. SŁOWA KLUCZOWE: Zespoły mielodysplastyczne Przeładowanie Ŝelazem leki Leczenie chelatujące SUMMARY The myelodysplastic syndromes are a heterogenous group of disorders with ineffective hematopoiesis. Iron overload is a consequence of blood transfusion.body iron stores should be monitored by measuring serum ferritin levels, transferring saturation and liver iron concentration (LIC) with magnetic resonance imaging. Iron chelation therapy should be started when serum ferritin levels reach 1000 ug/l, when the patients has required transfusion with 2 units of blood per month for at least 1 year. The recommendation for iron chelation therapy is: for patients with MDS and good prognosis, as indicated by IPSS score low or Int-1, or WHO classification of RA, RARS and 5q- syndrome. Three iron-chelating agents are available: deferoxamine, deferiprone and deferasirox. KEY WORDS: Myelodysplastic syndromes Iron overload Chelation therapy Zespoły mielodysplastyczne stanowią heterogenną grupę chorób, których wspólną cechą jest nieefektywna hematopoeza i moŝliwość transformacji do ostrej białaczki szpikowej.

2 476 J. DWILEWICZ-TROJACZEK Nieefektywna hematopoeza jest przyczyną cytopenii obwodowych. Niedokrwistość występuje prawie u wszystkich chorych, rzadziej neutropenia i małopłytkowość. Cytopenia moŝe występować jako cytopenia jednoliniowa, duopenia lub pancytopenia. Chorzy z niedokrwistością duŝego stopnia wymagają powtarzania przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Częste powtarzane transfuzje KKCz (>=2 j/miesiąc) mogą prowadzić do przeładowania organizmu Ŝelazem [1]. W warunkach fizjologicznych dochodzi do wchłaniania 1 2 mg Ŝelaza, pochodzącego ze spoŝywanych pokarmów. Wchłanianie następuje w dwunastnicy. Codzienna utrata Ŝelaza wynosi równieŝ 1 2 mg (ze złuszczonymi nabłonkami, fizjologiczną utratą krwi). Zapotrzebowanie komórek erytropoezy na Ŝelazo wynosi 20 mg dziennie. śelazo to pochodzi z rozpadających się erytrocytów i jest przekazywane do komórek szpiku lub do magazynów Ŝelaza(komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego, hepatocyty) lub do komórek mięśni [2]. Nośnikiem Ŝelaza jest transferyna, która jest zdolna przyłączyć dwa atomy Ŝelaza. Transferyna po połączeniu się z receptorem dla transferyny (TRF/R) obecnym na powierzchni erytroblastów ulega endocytozie. śelazo jest przekazane przez DMT-1 (divalent iron transporter) do cytosolu. W komórce Ŝelazo łączy się z apoferrytyną i powstaje ferrytyna (komórki magazynujące Ŝelazo, lub nadmiar Ŝelaza w komórkach erytropoezy). śelazo moŝe zostać usunięte z komórki przez ferroportynę. Hepcydyna łączy się z ferroportyną, powodując jej degradację w proteozomie [3]. Do zwiększenia wytwarzania hepcydyny dochodzi w stanach zapalnych. U chorych na zespoły mielodysplastyczne z towarzyszącym nadmiarem Ŝelaza po przetoczeniach KKCz, wchłanianie Ŝelaza w przewodzie pokarmowym zwiększa się. Spowodowane to jest nieefektywną erytropoezą, która wpływa na proces wchłaniania Ŝelaza. W konsekwencji zasoby metalu w organizmie zwiększają się. Przeładowanie Ŝelazem zaleŝy w głównej mierze od przetoczeń KKCz. Jedna jednostka KKCz zawiera mg Ŝelaza. Jeśli chory otrzymuje 2 j KKCz/miesiąc w ciągu roku 24j, to oznacza, Ŝe z przetaczaną krwią dostarczono około 5 g Ŝelaza [4]. Nadmiar Ŝelaza pojawia się w surowicy w postaci nie związanej z transferyną (NTBI-nontransferrin bound iron). śelazo obecne w tej postaci bardzo szybko dostaje się do hepatocytów i komórek innych narządów. W komórkach tworzy pulę labilną Ŝelaza komórkowego, w surowicy pulę labilną Ŝelaza (LIP). śelazo to jest toksyczne dla komórek i tkanek. Katalizuje powstawanie wysoce reaktywnych wolnych rodników. Wolne rodniki uszkadzają lipidy błony komórkowej(utlenianie) oraz organelle komórkowe z wydostawaniem się enzymów z lisosomów, dochodzi do śmierci komórki. Jednocześnie wytwarzany jest TGF beta 1, powodujący syntezę kolagenu i włóknienie narządu [5]. Kliniczne konsekwencje przeładowania Ŝelazem u chorych na MDS wymagających przewlekłego przetaczania KKCz: We wczesnym stadium przeładowania Ŝelazem Ŝelazo rozmieszczone jest w innych tkankach niŝ w nadmiernym wchłanianiu tego metalu. Depozyty Ŝelaza pochodzącego z przetaczanych erytrocytów początkowo obecne są w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego a w hemochromatozie dziedzicznej w hepaatocytach. Przy narastającej akumulacji Ŝelazo odkładane jest w wątrobie i komórkach narządów wydzielania wewnętrznego.prawdopodobnie związane to jest z obecnością Ŝelaza nie związanego z tranferyną (pula labilna Ŝelaza). Przeładowanie

3 Przeładowanie Ŝelazem 477 Ŝelazem klinicznie objawia się zwłóknieniem lub marskością wątroby. Uszkodzenie narządów wydzielania wewnętrznego prowadzi do rozwoju hypogonadyzmu, niedoczynności tarczycy i cukrzycy. Jedną z częstszych przyczyn zgonów w tej grupie chorych jest uszkodzenie funkcji serca. [6, 7]. Zaburzenia funkcji lewej komory serca i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca stwierdza się u chorych, którzy otrzymali liczne przetoczenia KKCz. U osób ze współistniejącą chorobą wieńcową rozwija się niewydolność serca i zaburzenia rytmu komorowe. Uszkodzenie mięśnia serca ma prawdopodobnie złoŝoną przyczynę, w części spowodowane jest przeładowaniem Ŝelazem, w części przewlekłą niedokrwistością. NaleŜy podkreślić, Ŝe brak jest korelacji między stęŝeniem Ŝelaza w sercu a zaburzeniami funkcji serca i zgonem sercowym. Przeładowanie Ŝelazem prowadzi takŝe do uszkodzenia stawów i zaburzeń odporności. Nadmiar Ŝelaza powoduje skrócenie całkowitego przeŝycia i czasu transformacji do ostrej białaczki. Metody diagnostyczne: Metodą, która pozwala w sposób bezpośredni ocenić stęŝenie Ŝelaza w wątrobie(liver Iron Concentration-LIC) jest biopsja wątroby. Jest to badanie ilościowe, czułe i specyficzne. Pozwala ponadto na ocenę histopatologiczną bioptatu. Stwarza natomiast ryzyko wystąpienia cięŝkich powikłań. MRI jest metodą nieinwazyjną, która określa w sposób pośredni LIC. Do jej wykonania konieczne jest posiadanie odpowiedniej aparatury i wyszkolonego personelu [8]. StęŜenie ferrytyny w surowicy pozwala na określenie w sposób pośredni zawartości Ŝelaza w organizmie. Jest to metoda szeroko dostępna i tania. Jej stęŝenie moŝe wzrastać w stanach zapalnych i zakaŝeniach (białko ostrej fazy). Kolejnym badaniem dostępnym jest ocena saturacji transferyny. Do monitorowania zawartości Ŝelaza w organizmie poleca się badanie stęŝenia ferrytyny w surowicy u osób otrzymujących przetoczenia KKCz. Badanie to powinno być wykonywane co 3 miesiące. Kogo leczyć lekami chelatującymi Ŝelazo? Leki chelatujące Ŝelazo zapobiegają rozwojowi powikłań związanych z przeładowaniem Ŝelazem u chorych na MDS oraz na inne niedokrwistości, którzy leczeni są powtarzanymi przetoczeniami KKCz. Chelatory Ŝelaza leczą równieŝ w/w powikłania oraz mogą poprawiać przeŝycie i być moŝe wydłuŝają czas do progresji do ostrej białaczki [9]. Leki te zmniejszają pulę labilną Ŝelaza i obniŝają stęŝenie Ŝelaza w tkankach. Zastosowanie deferoksaminy i deferosiroxu u części leczonych wpływa takŝe na efektywność hematopoezy. MoŜe spowodować wzrost wartości Hgb a nawet uniezaleŝnienie od przetoczeń KKCz, powoduje wzrost liczby płytek krwi i/lub neutrocytów u chorych na zespoły mielodysplastyczne [10]. Wg zaleceń MDS Fundation s Working Group on Transfusional Iron Overload (Am. J. Hematol 2008) leki chelatujące Ŝelazo naleŝy stosować u chorych z przeładowaniem Ŝelazem po przetoczeniach KKCz, którzy mogą z tego leczenia odnieść korzyść [11]. Dotyczy to chorych naleŝących do grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 wg Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (Internationale Prognostic Scoring System IPSS) lub u których rozpoznano anemię oporną na leczenie (Refraktory Anemia RA), anemię oporną na leczenie z obecnością pierścieniowatych sideroblastów (RA with ringed sideroblasts RARS) lub zespół 5q-(5q- syndrome) wg WHO.

4 478 J. DWILEWICZ-TROJACZEK Chorzy ci nie powinni mieć cięŝkich schorzeń towarzyszących, które mogłyby wywrzeć niekorzystny wpływ na przeŝycie. Korzyść z leczenia lekami chelatującymi Ŝelazo mogą odnieść takŝe chorzy na idiopatyczną mielofibrozę lub kwalifikowani do allotransplantacji komórek krwiotwórczych, u których stwierdza się zwiększone zapasy Ŝelaza. Leczenie chelatorami Ŝelaza naleŝałoby rozpocząć gdy stęŝenie ferrytyny w surowicy wynosi >1000ug/L. Dotyczy to chorych, którzy otrzymywali 2j KKCz/miesiąc przez co najmniej rok. Leki chelatujące Ŝelazo: dostępne są trzy chelatory Ŝelaza: Deferoxamine, Deferiprone i Deferasirox [12]. Deferoxamine Ŝle wchłania się w przewodzie pokarmowym, dlatego stosowana jest drogą doŝylną lub podskórną. WiąŜe się z Ŝelazem w stosunku 1:1, wydziela się z Ŝółcią i przez nerki. Czas półtrwania wynosi min. Polecana dawka mg/kg/dz., w powolnym wlewie podskórnym (12 godzin) przez 5 7 dni w tygodniu, przewlekle. Deferiprone wiąŝe się z Ŝelazem 3:1, dobrze wchłania się w przewodzie pokarmowym. wydala się przez nerki. Czas półtrwania wynosi 3 4 godziny. Stosowany jest w postaci doustnej, w dawce 75 mg/kg/dz. trzy razy dziennie. Lek ten moŝe wywołać agranulocytozę, dlatego u chorych na MDS naleŝy być ostroŝnym z jego stosowaniem. Deferasirox wiąŝe się z Ŝelazem w stosunku 2:1. Dobrze wchłania się przewodzie pokarmowym, wydala się przez przewód pokarmowy. Czas półtrwania wynosi godzin. Lek podaje się doustnie, w jednej dawce, która wynosi mg/kg/dz. Działania niepoŝądane po zastosowaniu deferasiroxu są zwykle mało nasilone. MoŜe pojawić się biegunka, zaczerwienienie skóry, wzrost aktywności aminotransferaz oraz wzrost wartości kreatyniny, zwykle nieprogresywny. Podobne objawy niepoŝądane pojawiają się przy podawaniu wszystkich leków chelatujących Ŝelazo. Szybkie podanie deferoxaminy doŝylnie moŝe spowodować hipotonię. W czasie leczenia chelatorami Ŝelaza naleŝy kontrolować morfologię krwi obwodowej, stęŝenie kreatyniny, aktywność aminotransferaz oraz wykonywać badanie ogólne moczu (białkomocz). Poleca się wykonanie badania okulistycznego i audiometrycznego. Dla oceny efektywności leczenia przeładowania Ŝelazem poleca się badać stęŝenie ferrytyny w surowicy co trzy miesiące. Leczenie stosuje się tak długo jak długo przetacza się KKCz. Jeśli chory stanie się niezaleŝny od przetoczeń chelatory Ŝelaza stosuje się aŝ do obniŝenia stęŝenia ferrytyny <1000 ug/l (wg innych <500ug/L). Przeładowanie Ŝelazem u chorych wymagających przewlekłego stosowania KKCz stanowi istotny problem kliniczny. Konieczne jest monitorowanie zawartości Ŝelaza w organizmie dostępnymi metodami (stęŝenie ferrytyny w surowicy). W przypadku potwierdzenia przeładowania Ŝelazem u chorych na MDS dobrze rokujących lub zakwalifikowanych do alotransplantacji komórek krwiotwórczych są wskazania do leczenia chelatorami Ŝelaza. PIŚMIENNICTWO 1. Gatttermann. N. Clinical consequences of iron overload In myelodysplasic syndromes and treatment with chelators. Hematol.y/Oncol. Clin. 2005; 19, suppl.1: Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N. Engl. J. Med. 1999, 341(26):

5 Przeładowanie Ŝelazem Cazzola M. Della Porta MG. Malcovati L. Clinical Relevance of Anemia and Transfusion Iron Overload in Myelodysplastic Syndromes. Hematologylibrary. org/cgi/content/full/2008/1/ Porter JB. Practical management of iron overload. Br. J. Haematol. 2001; 115: Porter JB. Pathophysiology of iron overload. Hematol/Oncol. Clin. 2005, 19(suppl. 1): Jaeger M, Aul C, Sohngen D, Germing U, Schneider W. Secondary hemochromatosis in polytransfused patients with myelodysplasic syndromes. Beitr. Infusionsther. 1992; 30: Takatoku M, Uchiyama T, Okamoto S. i wsp. Retrospective natiowide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplasic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity/mortality. Eur. J. Haematol. 2007; 78(6): Jensen PD, Jansen FT, Christensen T, Ellegaard J. Evaluation of transfusional iron overload before and during iron chelation by magnetic resonance imaging of the liver and determination of serum ferritin in adult non-thalassemic patients. Br. J. haematol. 1995, 89: Chan LSA, Buckstein R, Reis MD. i wsp. Iron Overload and Haematopoiesis in MDS: Does Blood Transfusion Promote Progression to AML? Blood, 2008 abstr hematology library. org/cgi/content/abstract/112/11/2685?maxtoshow= 10. List AF, Baer MR, Steensma D. i wsp. Iron Chelation with Deferasirox(Exjade) Improves Burden in Patients with Myelodysplasic Syndromes(MDS). Blood abstr hematology library. org/cgi/content/abstract/112/11/634?maxtoshow=& 11. Bennett JM. For the MDS Foundation,s Working Group on Transfusional Iron Overload. Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromesam. J. Hematol. 2008; 83: Wells RA, Leber B, Buckstein R. i wsp. Iron overload in myelodysplastic syndromes: A Canadian consensus guideline. Leuk. Res : Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej ul. Banacha 1a Warszawa