Radioimmunoterapia w leczeniu chorych na chłoniaki grudkowe

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Acta Haematologica Polonica Review Article 2006, 37, Nr 4 str WOJCIECH JURCZAK 1, TOMASZ WRÓBEL 2, GRZEGORZ MAZUR 2, WANDA KNOPIŃSKA POSŁUSZNY 3 Radioimmunoterapia w leczeniu chorych na chłoniaki grudkowe Radioimmunotherapy in the treatment of Follicular Lymphoma 1 Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Aleksander Skotnicki 2 Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski 3 Katedra Analityki Klinicznej i Klinika Hematologii AM w Gdańsku Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Andrzej Hellmann SŁOWA KLUCZOWE: Radioimmunoterapia Ibritumomab Zevalin Chłoniak grudkowy KEY WORDS: Radioimmunotherapy Ibritumomab Zevalin Follicular lymphoma STRESZCZENIE: Radioimmunoterapia jest nową metodą leczenia nowotworów układu chłonnego, w której przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko komórkom chłoniakowym są jednocześnie nośnikiem radioizotopu. Artykuł omawia teoretyczne podstawy radioimmunoterapii oraz jej kliniczne zastosowanie w leczeniu chłoniaka grudkowego. SUMMARY: Radioimmnunotherapy provides a new therapeutic approach in which monoclonal antibodies directed against tumor-specific antigens are used to target therapeutic radioisotopes to the sites of disseminated disease. The article presents basic rules and clinical application of radioimmunotherapy in the treatment of follicular lymphoma. WSTĘP Przeciwciała monoklonalne miały być przełomem w leczeniu chorób nowotworowych, działając jak magiczne pociski w sposób precyzyjny, wyłącznie na populacje komórek którą zamierzano wyeliminować. Szybko znalazły zastosowanie w diagnostyce (reakcje immunohistochemiczne, cytometria przepływowa), umożliwiając m.in. powstanie obecnie stosowanych klasyfikacji chorób układu krwiotwórczego. Pomimo dużego optymizmu i zaangażowania firm farmaceutycznych, musiało minąć blisko 30 lat

2 250 W. JURCZAK i wsp. od odkrycia przeciwciał, do ugruntowania ich roli w terapii. Do końca 2005 roku FDA zarejestrowała 17 przeciwciał monoklonalnych, z których 4 znajdują zastosowanie w leczeniu chłoniaków: rituximab (Mabthera), alemtuzumab (MabCampath), 90 Y Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) i nie posiadający jeszcze rejestracji europejskiej 131 I tositumomab (Bexxar). Większość cytostatyków działa głównie na komórki będące w fazie podziału. Przy umiejętnym ich stosowaniu pozwala to na stosunkowo wybiórcze niszczenie komórek nowotworowych, oszczędzające komórki macierzyste. Skuteczność chemioterapii jest największa w chorobach o dużej dynamice, w których odsetek komórek dzielących się jest wysoki. Efekt działania przeciwciał monoklonalnych nie zależy od fazy cyklu komórkowego, jest widoczny dopiero po pewnym czasie. W monoterapii najlepsze efekty osiąga się stosując je w rozrostach o niższej dynamice, takich jak np. chłoniak grudkowy. Leczenie skojarzone (immunochemioterapia) została uznana za postępowanie z wyboru w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) i chłoniaku grudkowym (FL). Warunkiem działania zarówno cytostatyków jak i przeciwciał monoklonalnych jest dobre unaczynienie guza, umożliwiające penetrację leków. Ich efektywność np. w zwłókniałych węzłach chłonnych może okazać się niższa od oczekiwań. Złe unaczynienie jest mniejszą przeszkodą dla radioterapii, skutecznej metodzie leczenia większości rozrostów układu chłonnego. W radioimmunoterapii (RIT), źródłem promieniowania są przeciwciała monoklonalne sprzężone z izotopem, emitującym promieniowanie jonizujące. Obydwa zarejestrowane (dostępne poza badaniami klinicznymi) przeciwciała stosowane w RIT: ibritumomab i tositumomab łączą się z antygenem CD20, obecnym na większości dojrzałych limfocytów B, ale nie na plazmocytach czy komórkach progenitorowych. Oba leki zarejestrowano (w Europie jedynie ibritumomab) do stosowania u chorych z chłoniakami grudkowymi lub grudkowymi po transformacji, we wznowie/oporności po wcześniejszym stosowaniu Rituximabu (Tabela 1). Tabela 1. Wskazania rejestracyjne dla Zevalinu w Europie : chłoniak grudkowy we wznowie/ oporności na wcześniej stosowany Rituximab Table 1. Registration criteria for Zevalin in Europe: follicular lymphoma relapsing/ refractory after previous Rituximab therapy Wskazania rejestracyjne w Europie (Polsce) FL wymagający rozpoczęcia leczenia CS III/IV Oporność/ wznowa po wcześniejszej immunochemio lub immunoterapii (Rituximab) Kryteria wyłączenia (dla RIT) Kryteria szpikowe (nacieczenie szpiku > 25%, hypoplazja szpiku, EFRT, L < 2,5G/l, Plt < 100G/l) Inne: (ciąża, niewydolność wielonarządowa.) Względne: (duża masa guza np. średnica ww. chłonnych > 7 cm)

3 Radioimmunoterapia w leczeniu chorych na chłoniaki grudkowe 251 Nasze własne, polskie doświadczenia, opierają się na ponad 60 przypadkach chorych poddanych radioimmunoterapii w ostatnich dwóch latach (Ryc. 1). Pierwsza pacjentka, poddana była radioimmunoterapii już w tydzień po rejestracji leku w Europie. Ryc. 1. Radioimmunoterapia w Polsce wrzesień 2006: chorzy z FL (n=32), chorzy z MCL uczestniczący w badaniu PLRG (n=32), Fig. 1. Radioimmunotherapy in Poland (September 2006): FL cases (n=23), MCL patients participating in PLRG trial (n=32) RADIOIMMUNOTERAPIA ZAŁOŻENIA Istnieją trzy rodzaje promieniowania jonizującego: gamma (fotony o krótszej długości fali i wyższej energii od promieniowania X), beta (będące de facto strumieniem rozpędzonych elektronów) i alfa (cząsteczki o największej masie, największej energii i najmniejszej zdolności penetracji). Promieniowanie gamma i beta ma podobny efekt biologiczny, choćby ze względu na możliwość wzajemnych przekształceń. W zależności od posiadanej energii, foton promieniowania gamma może stracić ją całkowicie wywołując emisję elektronu (zjawisko fotoelektryczne), częściowo (zjawisko Comptona, gdzie prócz wyemitowanego elektronu powstaje również rozproszony foton o niższej energii) lub wręcz doprowadzić do powstania pary elektron- pozytron. Podobnie, hamowanie rozpędzonej cząsteczki beta, w pobliżu jądra atomowego, może doprowadzić do jej ugięcia (rozproszenia) i emisji fotonu (tzw. Bremsstrahlung, czy promieniowanie hamowania).

4 252 W. JURCZAK i wsp. Promieniowanie jonizujące działa na komórki organizmu w sposób bezpośredni (niszczenie wiązań kowalencyjnych w cząsteczkach kwasów nukleinowych czy białek) lub pośredni (poprzez wolne rodniki i związki o silnych właściwościach utleniających, powstałe w wyniku radiolizy wody). Efekt biologiczny radioterapii zależy od rodzaju użytego promieniowania i tzw. dawki pochłoniętej, której wielkość mierzy się w Grayach (Gy). Tabela 2. Porównanie różnych metod radioterapii Table 2. Comparison of different radiotherapy methods IFRT/ EFRT TBI (kondycjonowanie przeszczepu) Radioimmunoterapia (Zevalin) RT pola RT całego ciała RT całego guza 39 Gy 12 Gy 0.4 mci / kg frakcji 4-6 tygodni 6 frakcji 3 dni Stała ekspozycja T1/2 64 h Dawka pochłonięta homogenna w poddanym radioterapii polu * Dawka pochłonięta homogenna w całym organizmie * Dawka pochłonięta niehomogenna, zależy od stopnia nacieczenia narządów. (*) niższa w tkance płucnej dzięki stosowanym osłonom W radioterapii ze źródeł zewnętrznych, gdzie promieniowanie gamma pochodzi z akceleratora lub bomby kobaltowej celem jest uzyskanie w miarę równomiernej dawki w całym polu poddanym naświetlaniom (Tabela 2). Można je ograniczać np. do miejsc pierwotnie zmienionych (IFRT involved fields radiotherapy) lub stosować tzw. radioterapię wielkopolową (EFRT extended fields radiotherapy). W tym drugim przypadku jej zakres limituje toksyczność hematologiczna; bez przeszczepu komórek macierzystych (SCT) można jednoczasowo poddać radioterapii jedynie pola położone po jednej stornie przepony (np. pole płaszczowe czy odwrócone Y). Radioterapia całego ciała (TBI total body irradiation) jest stosowana jako część leczenia kondycjonującego w procedurze przeszczepowej. Alternatywnym rozwiązaniem może być radioimmunoterapia, w której pojedyncze źródło promieniowania zewnątrzustrojowego zastąpiono przez tysiące mniejszych przeciwciała z przyłączonymi atomami radioizotopu, najczęściej 131 I czy 90 Y. Pozwala to na niehomogenny, zróżnicowany rozkład zaabsorbowanych dawek, większy w guzie, mniejszy w szpiku kostnym i innych narządach. Przy pomocy tej metody, można przeprowadzić ogólnoustrojową, skuteczną radioterapię, bez konieczności procedury przeszczepowej. Dawka Gy podana w 20 frakcjach jeden raz dziennie jako IFRT czy radioterapia na pola płaszczowe wywołuje w większości przypadków całkowitą regresję chłoniaka w obrębie naświetlanego pola. Podobny efekt biologiczny można uzyskać poddając chorych TBI, w dawce 12 Gy podanych w 6 frakcjach w ciągu 3 dni (większa dawka na frakcję, mniej czasu na naprawę powstałych uszkodzeń). W radioimmunoterapii mamy stałą ekspozycję komórek chłoniaka na promieniowanie β lub β i γ o małej intensywności, przez okres czasu zależny od okresu połowiczego rozpadu zastosowanego izotopu. Dawka pochłonięta przez narządy zależy od stopnia ich nacieczenia stąd stosunkowo małe znaczenie ma całkowita dawka pochłonięta ( total body dose )

5 Radioimmunoterapia w leczeniu chorych na chłoniaki grudkowe 253 (Tabela 3). Stosuje się natomiast pojęcia dawki pochłoniętej przez guz (w przypadku chłoniaków powiększone węzły chłonne), i dawki pochłoniętej przez tzw. narządy krytyczne (np. szpik kostny, od których uszkodzenia zależą efekty uboczne RIT). Tabela 3. Niehomogenny rozkład dawek pochłoniętych po RIT (Zevalin w dawce 0.4 mci/kg), współczynnik dawki pochłoniętej przez guz do dawki pochłoniętej przez inne narządy. W modyfikacji wg. Wiseman, G.A., et al., Crit Rev Oncol Hematol, (1-2): p Table 3. Nonhomogenous pattern of absorberd doses after RIT (Zevalin 0.4 mci/kg). In modification according to. Wiseman, G.A., et al., Crit Rev Oncol Hematol, (1-2): p Narząd Wątroba Płuca Nerki Czerwony szpik kostny Całe ciało Współczynnik 3.3 : 1 7 : 1 64 : 1 24 : 1 26 : 1 U chorych poddanych RIT znana jest ilość izotopu, którym znakuje się przeciwciała bezpośrednio przed ich dożylnym podaniem, co charakteryzuje aktywność źródła, podana w milicurie (mci) czy Bekerelach (w układzie SI). Izotop 131 I, emituje zarówno promieniowanie β jak i γ, co pozwala na zastosowanie gamma kamery do obrazowania miejsc w których przyłączyły się przeciwciała. Właściwą radioimmunoterapię może poprzedzać indywidualna dozymetria, po podaniu przeciwciał znakowanych niewielką dawką izotopu. Dawkę terapeutyczną oblicza się tak, by dawka pochłonięta w tzw. narządach krytycznych, od których zależy toksyczność radioimmunoterapii, nie wywoływała nadmiernych efektów niepożądanych. Izotop 90 Y stosowany do znakowania Zevalinu emituje jedynie promieniowanie beta, którego zasięg w tkankach mierzy się w milimetrach, stąd nie może służyć do obrazowania dystrybucji przeciwciał. Dla celów indywidualnej dozymetrii stosowano przeciwciało znakowane indem, niemniej ze względu na powtarzalność wyników ostatecznie uznano ją za zbędną przy dawce 0.4 mci/kg (17). Mechanizm działania rituximabu (i innych przeciwciał monoklonalnych, które nie są sprzężone z izotopem) zależy głównie od CDC (complement dependent cytotoxicity cytotoksyczność zależna od dopełniacza) i ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał). Dla osiągnięcia zamierzonego efektu do każdej komórki musi się przyłączyć wiele cząsteczek przeciwciał. Dawka ibritumomabu jest wielokrotnie mniejsza (<1 mg/m 2 w porównaniu z 375 mg/m 2 ), stąd mechanizmy immunologiczne mają odpowiednio mniejsze znaczenie. Każda z cząsteczek przeciwciała jest natomiast źródłem radioterapii, która oddziaływuje na inne komórki w promieniu kilku milimetrów (Ryc. 2). RADIOIMMUNOTERAPIA OPIS PROCEDURY

6 254 W. JURCZAK i wsp. Radioimmunoterapia z zastosowaniem ibritumomabu jest procedurą ambulatoryjną. Samo przygotowanie (znakowanie) przeciwciał i ich podanie musi się odbyć w Zakładzie Medycyny Nuklearnej, z zachowaniem niezbędnych środków ochrony Ryc. 2. Porównanie Zevalinu z Rituximabem dawki i mechanizmy działania. (ADCC cytotoksyczność zależna od przeciwciał, CDC cytotoksynczość zależna od dopełniacza) Fig. 2. Comparison of Zevalin and Rituximab - doses and modes of action (ADCC antibody dependant cellular toxicity, CDC complement mediated toxicity). radiologicznej. Dla promieniowania Beta właściwe są osłony plastikowe (zastosowanie cienkich osłon z ołowiu może paradoksalnie zwiększyć ekspozycje z powodu powstania fotonów gamma jako promieniowania hamowania). Po podaniu leku, praktycznie nie ma żadnego ryzyka dla otoczenia chorego (personelu, członków rodziny). Gotowy do podania lek o objętości 10 ml, znajduje się w strzykawce umieszczonej w plastikowej osłonie o grubości 2 cm. Ibritumomab podawany jest dożylnie w czasie 10 minutowej infuzji, przez wkłucie obwodowe (rozcieńczany przez przepływający strumień krwi) lub wkłucie centralne (rozcieńczając go w trakcie podawania przez szybki wlew soli). Podanie ibritumomabu poprzedza infuzja dwóch dawek rituximabu: 250 mg/m 2, 7 dni i 4 godziny przed samą procedurą RIT. Dawka rituximabu podana tydzień wcześniej, zgodnie z zalecanym schematem podania ibritumomabu (Ryc. 3), pierwotnie poprzedzała dozymetrię (podanie przeciwciała znakowanego indem). Nadal spełnia ona jednak ważną rolę, zwłaszcza u chorych, którym RIT podaje się bez wcześniejszej redukcji masy guza: przyczynia się do zmniejszenia ilości komórek chłoniakowych

7 Radioimmunoterapia w leczeniu chorych na chłoniaki grudkowe 255 (CD20+) we krwi i szpiku. Obniża to toksyczność, poprawia dystrybucję znakowanych izotopem przeciwciał i zwiększa skuteczność radioimmunoterapii. Ryc. 3. Schemat dawkowania Zevalinu Fig. 3. Zevalin procedure protocol Warunkiem podania Zevalinu jest prawidłowa czynność układu hemopoetycznego, wyrażająca się liczbą neutrofili ponad 1,5G/l i płytek ponad 150G/l oraz brak hipoplazji czy nacieczenia szpiku procesem zasadniczym w stopniu większym od 25%. Dawka (dozymetria) leku zależy od wagi pacjenta zwykle podaje się 0.4 mci/ kg, nie przekraczając dawki 32 mci. U chorych z niewielkiego stopnia małopłytkowością ( G/l) dawkę należy obniżyć do 0.3 mci/ kg (Ryc. 3). RADIOIMMUNOTERAPIA DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Za wyjątkiem toksyczności hematologicznej, ibritumomab nie ma praktycznie efektów niepożądanych, istotnych z klinicznego punktu widzenia. Przy zachowaniu standardowego sposobu dawkowania ( mci/kg; maksymalna dawka nie przekraczająca 32 mci), małopłytkowość i leukopenia następujące po radioimmunoterapii są przewidywalne, choć w znaczący sposób różnią się od cytopenii następujących po chemioterapii (21). Spadek wartości morfologii krwi obwodowej następuje dopiero w 2 3 tygodniu (Ryc. 4), nadir przypada na 7-9 tydzień po podaniu leku. Okres agranulocytozy i małopłytkowosci wymagający ściślejszego monitorowania nie przekracza 1 4 tygodni (odpowiednio u 14 i 35% chorych, w 4 stopniu wg WHO) (17). Toksyczność hematologiczna zależy od stopnia nacieczenia szpiku (nie można poddać radioimmunoterapii chorych, z większym niż 25% zajęciem szpiku przez komórki CD20+) i rezerwy komórek macierzystych (należy się spodziewać większej toksyczności u pacjentów z ubogokomórkowym szpikiem, po niepowodzeniu wielu wcześniej stosowanych linii leczenia). Z tego względu hypoplazja szpiku i poddanie chorych wcześniej radioterapii szerokopolowej z uwzględnieniem miednicy małej, są przeciwwskazaniem dla RIT. Względnym przeciwwskazaniem jest stwierdzenie u chorego obecności prze-

8 256 W. JURCZAK i wsp. ciwciał przeciw-płytkowych, które może obniżyć skuteczność przetoczeń preparatów płytek krwi, w razie takiej konieczności. Ryc. 4. Cytopenia po radioimmunoterapii (Zevalin) na podstawie 349 chorych z chłoniakiem grudkowym, w modyfikacji wg Witzig et al. J Clin Oncol 2003;21: Fig. 4. Cytopaenia after RIT (Zevalin) based on analysis of 349 FL patients, in modification, according to Witzig et al. J Clin Oncol 2003;21: Ryzyko powstania zespołów mielodysplastycznych wtórnych do radioimmunoterapii jest niewielkie analizując 770 chorych po podaniu ibritumomabu stwierdzono 10 przypadków MDS i AML, stąd wynosi ono odpowiednio 0,21 i 0,62% rocznie (5). Podobną częstość (1,45% rocznie) wykazano w analizie 773 chorych po leczeniu tositumomabem (3). Nie stwierdzono jak dotąd żadnych przypadków AML czy MDS u pacjentów poddanych radioimmunoterapii jako leczeniu I rzutu. Tolerancja ibritumomabu podanego we wskazaniach rejestracyjnych jest dobra i można go stosować również u osób starszych, z przeciwwskazaniami internistycznymi do chemioterapii. WYNIKI RADIOIMMUNOTERAPII U CHORYCH Z CHŁONIAKIEM GRUDKOWYM PODSUMOWANIE OPUBLIKOWANYCH BADAŃ KLI- NICZNYCH Podstawą dla zarejestrowania przez FDA w lutym 2002 ibritumomabu do leczenia chłoniaka grudkowego we wznowie lub opornego na leczenie były wyniki 4 badań klinicznych. W pierwszym z nich (22) ustalono optymalną dawkę izotopu, w kolejnych kohortach podając 0.2, 0.3 i 0.4 mci/kg. Jej zwiększenie korelowało z wyższym odsetkiem odpowiedzi na radioimmunoterapię (ORR w tym CR) oraz wydłużeniem czasu jej trwania (u osób z PR/CR, odpowiednio 12.5 do 13.3 i 15.4 miesiąca). W randomi-

9 Radioimmunoterapia w leczeniu chorych na chłoniaki grudkowe 257 zowanym badaniu klinicznym III fazy porównywano radioimmunoterapię (ibritumomab) z monoterapią rituximabem (20) (porównanie dwie dawki rituximabu 250 mg/m 2 + Ibritumomab z 4 dawkami rituximabu 375 mg/m 2 ). Randomizacja 143 chorych, pozwoliła na wykazanie większego odsetka odpowiedzi (ORR, w tym CR: odpowiednio 80 vs 56%, p = i 30 vs 16%, p = 0.04) na korzyść radioimmunoterapii. Liczba chorych, którą włączono do badania była jednak zbyt mała by wypowiedzieć się jednoznacznie o TTP (czasie do progresji choroby): różnica 14.2 vs 12.1 miesięcy nie osiągnęła istotności statystycznej. W trzecim z badań, powrócono do pytania o wysokość dawki RIT, stosując bezpiecznie 0.3 mci/kg u chorych z niewielkiego stopnia małopłytkowością ( G/l) (16). Ibritumomab okazał się również skuteczny u pacjentów opornych na wcześniej stosowany rituximab (co zdefiniowano jako brak odpowiedzi lub progresję w czasie krótszym od 6 miesięcy). W grupie 57 chorych o złym rokowaniu, z dużą masą guza (74%), po niepowodzeniu 1 9 (średnio 4) stosowanych wcześniej linii leczenia, uzyskano u ¾ z nich obiektywną odpowiedź po podaniu ibritumomabu (15% CR, 59% PR), trwającą średnio 6.9 miesięcy (19). Wyniki trzech pierwszych z opisywanych badań (w sumie 154 chorych poddanych radioimmunoterapii), podsumowano w tabeli 4. Czas trwania odpowiedzi na radioterapię (TTP) zależy od stopnia regresji choroby wynosi średnio miesięcy u chorych z PR i 23 miesiące u chorych z CR. Co więcej u 14 30% chorych, progresja nie nastąpiła w miesięcy od zakończenia RIT. Wyniki te potwierdzono w analizie wykonanej ponownie 2 lata później: czas do progresji był dłuższy niż 5 lat u 24% chorych z przynajmniej częściową odpowiedzią po RIT (34% z chorych z CR/CRu i 61% chorych z CR, potwierdzoną przez niezależny panel ekspertów) (6). Sugeruje to potencjalną możliwość wyleczenia części chorych z chłoniakiem grudkowym w III/IV stopniu zaawansowania klinicznego. Odsetek odpowiedzi na leczenie (w tym CR) wzrasta o ile ibritumomab zastosujemy w pierwszej wznowie (odpowiednio 90 i 54%), choć średni TTP wydłuża się jedynie do 14.9 miesiąca (4). Tabela 4. TTP (Czas trwania odpowiedzi na leczenie) u chorych poddanych radioimmunoterapii (Zevalin) w zależności od odpowiedzi na leczenie podsumowanie wyników badań przedrejstracyjnych Table 4. TTP (Time to progression) after Zevalin RIT summary of pre-registration studies results TTP w miesiącach (% chorych) ORR CR/CRu Nadal w CR Badanie 1 (eskalacja dawki), n= 51 11,7 (73%) 23 (29%) 62 (19%) Badanie 2 (pacjenci z niewielkiego stopnia małopłytkowością), 11,5 (83%) 23 (47%) 42+ (14%) n=30 Badanie 3 (porównanie z rituximabem w badaniu III fazy), n=73 13,9 (80%) 23 (34%) 42+ (32%) Badanie 4 (chorzy oporni na wcześniej stosowany Rituximab), n=57 6,4 miesiąca (w całej grupie osiągnięto odpowiedź u 74%, w tym 15% CR) Podobny odsetek odpowiedzi i odległe wyniki leczenia uzyskano u chorych ze wznową/opornością chłoniaków z limfocytów B o niższym stopniu złośliwości,

10 258 W. JURCZAK i wsp. poddanych RIT z zastosowaniem tositumomabu (7, 8, 10, 15) (57 70% ORR, % CR, miesięcy TTP). Jak można zwiększyć ilość CR i wydłużyć TTP u chorych poddawanych radioimmunoterapii? Jednym z najważniejszych czynników wydaje się być masa guza. Co prawda przy pomocy RIT można doprowadzić do regresji również u chorych z węzłami chłonnymi o średnicy większej niż 7 cm, niemniej najczęściej jest to PR a TTP nie przekracza 6 10 miesięcy. Dawka radioterapii zaabsorbowana w węzłach chłonnych zależy od ich wielkości: w jednym z badań klinicznych przy standardowej dawce ibritumomabu wyniosła ona blisko 23 Gy przy objętości pojedynczych zmian poniżej 15 cm 3 i mniej niż 9 Gy dla większych (18). Zależność ta jest również prawdziwa w przypadku tositumomabu: ponad 2-letnie TTP osiągnięto u 50% chorych z średnicą węzłów mniejszą od 7 cm i jedynie u 14% z większą masą guza (7). Rodzi to pytanie o możliwość/zasadność stosowania w celu zmniejszenia masy guza cytoredukującej chemioterapii przed RIT, co zwiększa toksyczność procedury, lecz pozwala na osiągnięcie potencjalnie lepszych wyników. Tabela 5. Wskazania do RIT u chorych z chłoniakiem grudkowym. Table 5. Indications for RIT in follicular lymphoma patients Wcześnie Intencja uzyskania długich TTP, potencjalna możliwość wyleczenia części chorych I wznowa / oporność po immuno- lub immunochemio- terapii z Rituximabem U chorych z małą masą guza Rozważenie możliwości cytoredukcji przed RIT Cele I rzędowe: liczba osiągniętych remisji (CR), czas do progresji choroby (TTP) całkowite przeżycie (OS) Późno Intencja uzyskania dobrego efektu paliatywnego chorzy z opornością/ wznową na 2-4 wcześniej stosowanych schematów chemioterapii U chorych z dużą masą guza (ale nie bardzo dużą ànajlepiej < 7 cm, ew. rozważenie możliwości cytoredukcji przed RIT) Cele I rzędowe: Jakość życia (QoL) całkowite przeżycie (OS) czas do progresji choroby (TTP) Alternatywą jest wcześniejsze poddawanie chorych radioimmunoterapii (Tab. 5). Ze względu na prawdopodobne uszkodzenie przez Ibritumomab części komórek macierzystych, jego stosowanie u chorych przy rozpoznaniu może być rekomendowane jedynie w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Chociaż opisano dobrą tolerancję chemioterapii stosowanej u chorych we wznowie po RIT (1, 2) brak jest rzetelnych danych o odległych efektach, w tym możliwości zastosowania kolejnych linii leczenia. Stosując tositumomab jako leczenie I rzutu u 76 chorych z FL (9) osiągnięto odpowiedź u ponad 90% z nich (75% CR), przy średnim TTP 6.1 lat (u 40 z 57 chorych CR, trwa ona nadal, lat po zakończeniu RIT). Innym podejściem jest poddanie chorych wcześniej nie leczonych wstępnej chemioterapii (CVP, CHOP lub fludarabiną), konsolidując ją następnie radioimmunoterapią (11 13). W każdym z wyżej wymienionych badań II fazy, wykazano paroletnie przeżycia wolne od wznowy na poziomie po-

11 Radioimmunoterapia w leczeniu chorych na chłoniaki grudkowe 259 nad 90%. Nie są to jednak badania randomizowane, a skromna liczba włączonych chorych nie pozwala na rzetelne określenie wpływu FLIPI czy innych czynników ryzyka na wynik leczenia. Wyniki leczenia chłoniaka grudkowego przy pomocy RIT są powtarzalne w niezależnych ośrodkach, a chorzy włączeni do badań klinicznych mają wystarczająco długi okres obserwacji aby traktować je z należną im uwagą. Radioimmunoterapia jest poza auto- i allogenicznym przeszczepieniem komórek hemopoetycznych jedyną metodą dającą potencjalną szansę wyleczenia części pacjentów. Dobra tolerancja standardowych dawek radioimmunoterapii pozwala na jej stosowanie u starszych osób, w tym również z przeciwwskazaniami internistycznymi do poddania ich chemioterapii. Jest odrębnym pytaniem, czy leczenie to powinno być rekomendowane u większości chorych. W Europie, standardowym leczeniem I rzutu FL jest immunochemioterapia (np. CVP-R czy CHOP-R) z następowym stosowaniem Rituximabu w leczeniu podtrzymującym. Na podstawie tych samych badań w Polsce, program lekowy NFZ dopuszcza się stosowanie Rituximabu jedynie w przypadkach wznowy/ oporności na leczenie. RADIOIMMUNOTERAPIA W CHŁONIAKU GRUDKOWYM PODSUMO- WANIE Ibritumomab jest zarejestrowany do leczenia chłoniaka grudkowego we wznowie/ oporności, u chorych wcześniej leczonych z zastosowaniem Rituximabu. Z analizy przedstawionych wyżej badań wynikają dwa główne wskazania do jego stosowania (Tab. 5). Pierwszym jest wykorzystanie radioimmunoterapii jako najlepszej z dostępnych w danej sytuacji klinicznej metody paliacji. W tym wskazaniu mieści się kwalifikacja chorych po niepowodzeniu wielu wcześniej stosowanych linii leczenia, u których dalsza progresja chłoniaka wywołuje objawy kliniczne. To czego można oczekiwać w takich przypadkach to uzyskanie okresowej regresji, której czas trwania jest zwykle dłuższy od uzyskanej po ostatniej wcześniejszej chemio (immunochemio) terapii. Nawet w tym wskazaniu warto rozważyć możliwość uzyskania przynajmniej częściowej redukcji masy guza przed rozpoczęciem radioimmunoterapii, biorąc uwagę zależność pomiędzy długością TTP i średnicą największych węzłów chłonnych. Drugim wskazaniem jest stosowanie radioimmunoterapii z intencją wyleczenia, przynajmniej części pacjentów. W takich przypadkach należy stosować ibritumomab jak najwcześniej w przebiegu FL: poza badaniami klinicznymi, jako leczenie pierwszej wznowy, po immunochemioterapii z rituximabem stosowanym jako leczenie I rzutu. W przypadku obecności węzłów o średnicy większej niż 5 cm, należy rozważyć możliwości wstępnej, skróconej chemioterapii, w celu uzyskania częściowej regresji. Radioimmunoterapia pozwala na zastąpienie długotrwałych procedur terapeutycznych (powtarzalnych cykli chemioterapii czy wielodniowej, frakcjonowanej radioterapii ze źródeł zewnetrznych) poprzez jedną infuzję przeciwciała sprzężonego z radioizotopem, podaną w warunkach ambulatoryjnych. Biorąc pod uwagę wszystkie koszty związane z leczeniem, jest to procedura zalecana również ze względów farmakoekono-

12 260 W. JURCZAK i wsp. micznych (14). W Polsce jest obecnie 5 ośrodków (planowane jest powstanie kolejnych 3), w których można poddać radioimmunoterapii pacjentów z obszaru całego kraju (Tabela 6). Choć nadal w niedoskonały sposób, NFZ finansuje procedurę jako chemioterapię niestandardową, płatną w ramach budżetu wspomnianych wyżej ośrodków. Należy rozważać ją jako potencjalną metodę leczenia, u wszystkich pacjentów z chłoniakiem grudkowym we wznowie po wcześniejszym leczeniu rituximabem. Tabela 6. Ośrodki hemato-onkologiczne, w których można kwalifikować pacjentów do radioimmunoterapii Table 6. Hemato-oncological centers offering possibility of RIT procedure Aleksander B. Skotnicki, Wojciech Jurczak Klinika Hematologii CMUJ w Krakowie ul. Kopernika 17 tel , , fax , wjj2004@wp.pl Jan Walewski Klinika Nowotworów Układu Chłonnego, Centrum Onkologii ul. Roentgena Warszawa tel fax Wiesław Wiktor Jędrzejczak Katedra i Klinika Hematologii Onkologii i Chorób Wewn. AM ul. Banacha 1a Warszawa tel fax Mieczysław Komarnicki Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego ul. Szamarzewskiego Poznań tel fax Kazimierz Kuliczkowski Katedra i Klinika Hematologii Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku ul. Pasteura Wrocław tel fax W najbliższym czasie planuje się przeszkolenie i otwarcie 3 kolejnych ośrodków: w Gdańsku, Lublinie i Gliwicach PIŚMIENNICTWO 1. Ansell, S.M., et al., Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan for non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, (18): p

13 Radioimmunoterapia w leczeniu chorych na chłoniaki grudkowe Ansell, S.M., et al., Antilymphoma treatments given subsequent to Yttrium 90 ibritumomab tiuxetan are feasible in patients with progressive non-hodgkin's lymphoma: a review of the literature. Clin Lymphoma, (3): p Bennett, J.M., et al., Assessment of treatment-related myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia in patients with non-hodgkin lymphoma treated with tositumomab and iodine I131 tositumomab. Blood, (12): p Emmanouilides, C., Analysis Shows Benefit of Earlier Administration of Zevalin. Blood, (102): p. 306b-307b. 5. Emmanouilides, C., et al., Low incidence of treatment-related myelodysplastic syndrome (tmds) and acute myelogenous leukemia (taml) in patients with non-hodgkin's lymphoma (NHL) treated with ibritumomab tiuxetan. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), (14_suppl): p Gordon, L.I., et al., Durable responses after ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for CD20+ B-cell lymphoma: long-term follow-up of a phase 1/2 study. Blood, (12): p Horning, S.J., et al., Efficacy and safety of tositumomab and iodine-131 tositumomab (Bexxar) in B-cell lymphoma, progressive after rituximab. J Clin Oncol, (4): p Kaminski, M.S., et al., Radioimmunotherapy with iodine (131)I tositumomab for relapsed or refractory B-cell non-hodgkin lymphoma: updated results and long-term follow-up of the University of Michigan experience. Blood, (4): p Kaminski, M.S., et al., 131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med, (5): p Kaminski, M.S., et al., Pivotal study of iodine I 131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol, (19): p Leonard, J.P., et al., Abbreviated chemotherapy with fludarabine followed by tositumomab and iodine I 131 tositumomab for untreated follicular lymphoma. J Clin Oncol, (24): p Press, O.W., et al., A phase 2 trial of CHOP chemotherapy followed by tositumomab/iodine I 131 tositumomab for previously untreated follicular non-hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Protocol S9911. Blood, (5): p Shipley, D.L., et al., Phase II trial of rituximab and short duration chemotherapy followed by 90Y-ibritumomab tiuxetan as first-line treatment for patients with follicular lymphoma: A Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), (14_suppl): p Thompson, S. and M. van Agthoven, Cost-Effectiveness of 90Y-Ibritumomab Tiuxetan (90Y- Zevalin) Versus Rituximab Monotherapy in Patients with Relapsed Follicular Lymphoma. ASH Annual Meeting Abstracts, (11): p Vose, J.M., et al., Multicenter phase II study of iodine-131 tositumomab for chemotherapy-relapsed/refractory low-grade and transformed low-grade B-cell non-hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol, (6): p Wiseman, G.A., et al., Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-hodgkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood, (12): p Wiseman, G.A., et al., Radiation dosimetry results and safety correlations from 90Y-ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed or refractory non-hodgkin's lymphoma: combined data from 4 clinical trials. J Nucl Med, (3): p Wiseman, G.A., et al., Biodistribution and dosimetry results from a phase III prospectively randomized controlled trial of Zevalin radioimmunotherapy for low-grade, follicular, or transformed B-cell non-hodgkin's lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol, (1-2): p Witzig, T.E., et al., Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, (15): p Witzig, T.E., et al., Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, (10): p

14 262 W. JURCZAK i wsp. 21. Witzig, T.E., et al., Safety of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed low-grade, follicular, or transformed non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, (7): p Witzig, T.E., et al., Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20(+) B-cell non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, (12): p Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji Jurczak Wojciech Klinika Hematologii CMUJ Kopernika Kraków