Autoreferat. dr n. med. Jacek Lewandowski adiunkt Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawki Uniwersytet Medyczny

Transkrypt

1 Autoreferat dr n. med. Jacek Lewandowski adiunkt Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawki Uniwersytet Medyczny 1

2 1. Imię i nazwisko: Jacek Krzysztof Lewandowski 2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe z podaniem nazwy, miejsca i roku ich uzyskania: 1990 lekarz - ukończenie studiów w Akademii Medycznej w Warszawie, II Wydział Lekarski 1991 asystent - Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 1994 lekarz chorób wewnętrznych - I stopień specjalizacji z chorób wewnętrznych 1997 doktor nauk medycznych dyplom uzyskania stopnia naukowego po rozprawie doktorskiej pt Wpływ płci na reakcję układu sercowo - naczyniowego i aktywację osi współczulno - nadnerczowej w odpowiedzi na dynamiczny test wysiłkowy. Promotor: dr hab. Jolanta Chodakowska 1999 specjalista chorób wewnętrznych - II stopień specjalizacji z chorób wewnętrznych 2000 adiunkt - Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2003 kardiolog 2005 hipertensjolog 2006 clinical hypertension specialist European Society of Hypertension 3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych zatrudnienie Centralny Szpital Kliniczny, ul. Banacha 1, Warszawa, asystent 1993.(04-08) staż naukowy - Department of Physiology and Biophysics, School of Medicine, Georgetown University, Washington DC, 20007, USA 1991-obecnie Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny i SP Centralny Szpital Kliniczny, ul. Banacha 1, Warszawa 2

3 4. Wskazane osiągnięcia wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.): Cykl 6 publikacji zrealizowany w obszarze badawczym: Wybrane metody farmakologicznego zahamowania aktywności układu współczulnego u chorych na nadciśnienie tętnicze. a) autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa Lewandowski J, Abramczyk P, Dobosiewicz A, Bidiuk J, Siński M, Gaciong Z. The effect of enalapril and telmisartan on clinical and biochemical indices of sympathetic activity in hypertensive patients. Clin Exp Hypertens. 2008; 30(5): Informa Healthcare. IF (2008) 1,079 Lewandowski J, Siński M, Symonides B, Korecki J, Rogowski K, Judycki J, Sieczych A, Możeńska O, Gaciong Z. Beneficial influence of carvedilol on urologic indices in patients with hypertension and benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, crossover study. Urology. 2013; 82(3): Elsevier. IF (2013) 2,132 Siński M, Lewandowski J, Ciarka A, Bidiuk J, Abramczyk P, Dobosiewicz A, Gaciong Z. Atorvastatin reduces sympathetic activity and increases baroreceptor reflex sensitivity in patients with hypercholesterolaemia and systemic arterial hypertension. Kardiol Pol. 2009;67(6): Termedia. IF (2009) 0,568 Lewandowski J, Siński M, Bidiuk J, Abramczyk P, Dobosiewicz A, Ciarka A, Gaciong Z. Simvastatin reduces sympathetic activity in men with hypertension and hypercholesterolemia. Hypertens Res. 2010;33(10): Nature Publishing Group. IF (2010) 2,353 Lewandowski J, Siński M, Puchalska L, Symonides B, Gaciong Z. Simvastatin but not ezetimibe reduces sympathetic activity despite similar reductions in cholesterol levels. J Am Soc Hypertens ;8(10) : Elsevier. IF (2014) 2,680 Lewandowski J, Symonides B, Gaciong Z, Siński M. The effect of statins on sympathetic activity: a meta-analysis. Clin Auton Res DOI: /s Springer. IF (2014) 1,864 Łączna wartość bibliometryczna cyklu sześciu publikacji wynosi: 10,676 b) omówienie celu naukowego wyżej wymienionych prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania. Przedstawiony cykl badań dotyczy farmakologicznych metod zahamowania aktywności współczulnej u chorych na nadciśnienie tętnicze i choroby towarzyszące. Badania 3

4 te są kontynuacją moich wcześniejszych zainteresowań patogenezą nadciśnienia tętniczego i rolą układu współczulnego w rozwoju nadciśnienia tętniczego. Układ współczulny będąc częścią autonomicznego układu nerwowego odgrywa istotną rolę w regulacji funkcji wielu narządów i układów. Jego szczególna rola dotyczy koordynowania czynności i utrzymania homeostazy układu krążenia. Nadmierna aktywacja układu współczulnego ma szczególne znaczenie w zapoczątkowaniu, rozwoju oraz niekorzystnym przebiegu chorób układu sercowo naczyniowego. Zwiększona aktywność układu współczulnego uważana jest za ważny czynnik etiologiczny pierwotnego nadciśnienia tętniczego i jego powikłań, w tym zwłaszcza uszkodzenia naczyń, nerek i serca. Rolę zwiększonej aktywności współczulnej podkreśla się również w zapoczątkowaniu rozwoju miażdżycy, w patogenezie zaburzeń metabolicznych, w tym cukrzycy oraz w zespole bezdechu sennego i niewydolności nerek. Ocena wykładników aktywności współczulnej jest istotna z klinicznego punktu widzenia. Zwiększenie aktywności współczulnej pozostaje ważnym wskaźnikiem oceny ryzyka, pozwalającym identyfikować chorych z niekorzystnym rokowaniem, np. w przypadku niewydolności serca lub nerek. Jeszcze ważniejsze w przypadku nadmiernej aktywacji adrenergicznej jest zastosowanie skutecznych metod farmakologicznych w celu jej zahamowania. Temu zagadnieniu poświęcone są przedstawione badania. Pierwsze badanie (publikacja 1) dotyczy zahamowania aktywności układu współczulnego przez leki hipotensyjne blokujące układ renina angiotensyna, drugie (publikacja 2) jest poświęcone zahamowaniu receptorów adrenergicznych przy zastosowaniu beta adrenolityka w leczeniu nadciśnienia i objawów rozrostu stercza. Pozostałe 4 badania (publikacje 3-6) obejmują wykorzystanie statyn w hamowaniu aktywności współczulnej u chorych na nadciśnienie tętnicze z hipercholesterolemią. Ostatnie z włączonych publikacji należą do nielicznych, które dokumentują pozalipidowe ( pleotropowe ) działanie statyn, niezwiązane z obniżaniem stężenia cholesterolu. Publikacja 1. W pierwszym z badań The effect of enalapril and telmisartan on clinical and biochemical indices of sympathetic activity in hypertensive patients. Clin Exp Hypertens. 2008; 30(5):423-32, oceniono wpływ klasycznych leków hipotensyjnych: inhibitora 4

5 konwertazy angiotensyny - enalaprilu i antagonisty receptora dla angiotensyny II - telmisartanu na parametry aktywności współczulnej. Obie wymienione grupy leków są stosowane w codziennej praktyce a ich skuteczność w redukcji powikłań sercowonaczyniowych potwierdzono w licznych próbach klinicznych. Przed obecnym badaniem, doniesienia na temat wpływu inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora dla angiotensyny na czynność układu adrenergicznego były niejednoznaczne. Dodatkowo nie opublikowano wcześniej bezpośredniego porównania wpływu obu grup leków na aktywność współczulną. Stwierdzenie różnic we właściwościach sympatykolitycznych ocenianych leków mogłoby wpłynąć na ich wybór w sytuacjach przebiegających ze wzmożoną aktywacją współczulną. Wcześniej nie oceniono również wpływu omawianych grup leków na neuropeptyd Y (NPY). NPY jest neurotransmiterem o działaniu presyjnym i wzrostowym dla tkanek, wydzielanym ze współczulnych zakończeń nerwowych z katecholaminami. Sugerowano udział NPY w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. U chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym efekt obu leków był badany w spoczynku oraz w sytuacji pobudzenia adrenergicznego podczas testu pionizacji. Do oceny wpływu leków na układ autonomiczny wykorzystano oznaczenia stężenia katecholamin i neuropeptydu Y we krwi oraz analizę częstotliwościową (szybka transformacja Fouriera) zmienności rytmu zatokowego serca. Najistotniejszym wynikiem badania pozostaje obserwacja, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podczas próby pionizacji telmisartan skuteczniej od enalaprilu koryguje równowagę współczulno-przywspółczulną mierzoną wskaźnikiem LF/LH, co wiąże się z z wpływem leku na składową o niskiej częstotliwości (LF). W spoczynku jej wartość zależy od wypadkowej wpływu układu współczulnego i przywspółczulnego a w czasie stymulacji odzwierciedla aktywność współczulną. Uzyskane wyniki nie wskazywały na różnice pomiędzy badanymi lekami w ich wpływie na wskaźnik LF/HF w spoczynku. Należy również zaznaczyć, że podczas leczenia telmisartanem i enalaprilem ciśnienie tętnicze i częstość serca były podobne. Wynik badania, choć bezpośrednio nie wskazuje odległego efektu klinicznego, jest głosem w dyskusji nad wyborem leków u chorych z nadmiernym pobudzeniem adrenergicznym, tam gdzie odgrywa ono istotną rolę patogenetyczną np. u chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącym zespołem metabolicznym. 5

6 Rycina 1. Wpływ badanych leków na wskaźnik LF/HF Oryginalną obserwacją pozostaje jednakowy wpływ obu leków na obniżenie stężenia neuropeptydu Y u chorych na nadciśnienie tętnicze. Efekt ten jest widoczny zarówno w warunkach spoczynku jak i podczas stymulacji. NPY pozostając wskaźnikiem napięcia układu współczulnego jest uznawany za czynnik patogenetyczny miażdżycy, nadciśnienia, choroby wieńcowej a zwłaszcza zaburzeń metabolicznych. Sugerowano farmakologiczną możliwość blokowania receptorów Y dla NPY w leczeniu powyższych chorób. Publikacja 2. W publikacji Beneficial influence of carvedilol on urologic indices in patients with hypertension and benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, crossover study. Urology. 2013; 82:660-5, opisano badania dotyczące skuteczności karwedilolu w leczeniu nadciśnienia tętniczego i objawów rozrostu stercza. Karwedilol należy do grupy beta adrenolityków o właściwościach antagonistycznych wobec receptora alfa 1. Powodem podjęcia badań było częste, oceniane na 40%, współwystępowanie obu wymienionych chorób w populacji starszych mężczyzn oraz ich wspólna patogeneza. Zarówno nadciśnienie tętnicze jak i objawy rozrostu stercza są wynikiem nadmiernego pobudzenia przez katecholaminy obwodowych receptorów alfa. Wspólny mechanizm patogenetyczny chorób umożliwia w obu przypadkach wybór podobnego leczenia. Dotychczas u chorych na 6

7 nadciśnienie tętnicze ze współistniejącym rozrostem stercza powszechnie stosowano alfa1 - adrenolityki. Jednak w niektórych badaniach pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kwestionowano korzystny wpływ alfa adrenolityków, zwłaszcza doksazosyny na powikłania sercowo-naczyniowe, w porównaniu do innych leków hipotensyjnych. Wyniki badania (ALLHAT,Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) dowiodły, że doksazosyna stosowana jako podstawowy lek hipotensyjny zwiększa ryzyko powstania niewydolności serca, przez co leki z grupy alfa1-adrenlityków nie są zalecane w monoterapii. Wielu chorych w wieku podeszłym wymaga terapii wielolekowej, stąd byłoby zasadne ograniczenie liczby leków poprzez wybór preparatów o wspólnym celu terapeutycznym. Przedstawiane badanie przeprowadzono u chorych z rozpoznanym i nieleczonym rozrostem stercza oraz nadciśnieniem tętniczym. W modelu zamiennego podawania (cross-over) z randomizacją i kontrolą placebo oceniono wpływ karwedilolu i enalaprilu na kontrolę ciśnienia tętniczego, wskaźniki urodynamiczne (maksymalny i średni przepływ cewkowy, objętość moczu zalegającego po mikcji) oraz objawy kliniczne wg skali IPSS (International Prostate Symptom Score). Wybór karwedilolu był podyktowany jego właściwościami alfa 1 adrenolitycznymi. Powinowactwo do rekombinowanego receptora alfa 1 karwedilolu oceniano w piśmiennictwie na podobne do doksazosyny i silniejsze od innego alfa1 adrenolityka terazosyny. Wyniki badania pokazały, że u chorych z nadciśnieniem i rozrostem stercza, przy podobnej skuteczności hipotensyjnej obu leków, tylko karwedilol poprawiał istotnie wymienione wskaźniki urologiczne oraz wyniki kwestionariusza IPSS. Poprawa obiektywnych, jak i subiektywnych wskaźników urologicznych podczas leczenia była podobna do tych jakie uzyskiwano podczas terapii innymi stosowanymi w urologii alfa adrenolitykami. Stosowanie karwedilolu u chorych z rozrostem stercza było dobrze tolerowane i nie wiązało się z pogorszeniem funkcji nerek lub zmianami stężenia PSA (ang. Prostate Specific Antygen). Przedstawione badanie jest pierwszym, poza opisem przypadku, które podejmuje ocenę wykorzystania beta adrenolityków w nowym wskazaniu, jakim jest leczenie nadciśnienia z towarzyszącym rozrostem stercza. Wyniki badania mają istotne znaczenie kliniczne. Ze względu na współistnienie obu chorób u znacznego odsetka chorych, zastosowanie karwedilolu mogłoby ograniczyć terapię wielolekową, koszty leczenia i sprzyjać zmniejszeniu liczby działań niepożądanych. Alternatywne wobec alfa adrenolityków stosowanie karwedilolu mogłoby być rozważone w grupach chorych po zawale serca, z 7

8 zaburzeniami rytmu a zwłaszcza z niewydolnością serca. Skuteczność karwedilolu w ostatniej grupie chorych potwierdzono wcześniej a stosowanie alfa adrenolityków u chorych z niewydolnością serca może się wiązać niekorzystnym przebiegiem niewydolności serca i wzrostem częstości hospitalizacji z tej przyczyny. Publikacja 3. Przedmiotem kolejnych badań była ocena wpływu inhibitorów reduktazy HMG-CoA - statyn na układ współczulny. Statyny stanowią jedną z najszerzej stosowanych grup leków w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo naczyniowego. Główny efekt terapeutyczny statyn jest przypisywany ich działaniu hipolipemizującemu. Wiadomo jednak, że korzystne efekty leczenia statynami są również widoczne u chorych z prawidłowym i niskim stężeniem cholesterolu. W niektórych badaniach wykazano dodatkowo, że statyny mogą wywierać efekt hipotensyjny. Nie wszystkie mechanizmy pozahipolipemizującego działania statyn są znane. Wcześniej opisywano interakcje statyn z układami hormonalnymi w tym z układem renina angiotensyna i układem autonomicznym. Badania te prowadzono z zastosowaniem różnych technik oceny aktywności współczulnej i różnych grupach chorych. W publikacji Atorvastatin reduces sympathetic activity and increases baroreceptor reflex sensitivity in patients with hypercholesterolaemia and systemic arterial hypertension. Kardiol Pol. 2009;67(6): opisano po raz pierwszy w literaturze wpływ statyn na zahamowanie aktywności układu współczulnego u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Do analizy aktywności współczulnej wykorzystano badanie mikroneurograficzne. Mikroneurografia pozwala na bezpośrednią ocenę aktywności współczulnych włókien nerwowych (MSNA, ang. muscle sympathetic nerve activity) zaopatrujących mięśniowe łożysko naczyniowe, pozwala na ocenę ilościową w powtarzalny sposób. Oryginalnym wynikiem badania było stwierdzenie zahamowania aktywności współczulnej ocenianej przy użyciu mikroneurografii w grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym i z hipercholesterolemią po 8 tygodniach leczenia atorwastatyną (Rycina 2). 8

9 Rycina 2. Aktywność współczulna u chorych i w grupie kontrolnej przed (kolor szary) oraz po 8 tygodniach leczenia(kolor czarny). Dodatkowo wykazano, że leczenie statyną zwiększyło u chorych czułość odruchu z baroreceptorów (BRS, ang. baroreflex sensitivity). Po leczeniu stwierdzono ujemną korelację pomiędzy wskaźnikami czułości odruchu z baroreceptorów a liczbą wyładowań z nerwów współczulnych w mikroneurografii. Hg). Rycina 3. Analiza regresji liniowej między MSNA (pobudzenia/min) a BRS (ms/mm 9

10 Przedstawiony związek może wskazywać, że mechanizm w jakim statyny wpływają na zmniejszenie aktywności współczulnej może wynikać między innymi z ich korzystnego wpływu na czułość odruch u z być zależny od ich korzystnego wpływu na wpływu na czułość odruchu z baroreceptorów. Podsumowując, w badaniach wykazano po raz pierwszy, że leczenie atorwastatyną w populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym i hipercholesterolemią wywiera działanie sympatykolityczne. Zahamowanie pobudzenia adrenergicznego przez statyny może wynikać z wywieranej przez leki poprawy czułości odruchu z baroreceptorów. Publikacja 4. Celem kolejnego badania Simvastatin reduces sympathetic activity in men with hypertension and hypercholesterolemia. Hypertens Res. 2010;33: było potwierdzenie zahamowania układu współczulnego przez statyny oraz zbadanie innych mechanizmów sympatykolitycznych statyn. W celu obiektywizacji uzyskanych danych pacjenci podlegali losowemu przydziałowi do grupy leczonej simwastatyną lub placebo. Badanie przeprowadzono u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz hipercholesterolemią. Oprócz oceny czułości odruchu z baroreceptorów obecnie zbadano również inne mechanizmy wpływu statyny na zahamowanie układu współczulnego. W badaniu wykazano, że simwastatyna podobnie do atorwastatyny zmniejsza u chorych aktywność współczulną zmierzoną podczas mikroneurografii (Rycina 4). Potwierdzono, że mechanizm w jakim simwastatyna zmniejsza pobudzenie adrenergiczne może być zależny od wpływu leku na czułość odruchu z baroreceptorów. Badanie nie wykazało, że mechanizm sympatykolityczny statyn może być zależny od wpływu leków na inne układy hormonalne modyfikujące aktywność współczulną, w tym aktywność reninową osocza, aldosteron, endotelinę lub neuropeptyd Y. Wyniki przeprowadzonych badań, potwierdzone później przez innych autorów, wskazują, że statyny mogą hamować aktywność układu współczulnego w populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym i hipercholesterolemią. W badaniach przeprowadzonych u ludzi mechanizm sympatykolitycznego działania statyn pozostaje niejasny. Możliwy wydaje się modulujący wpływ statyn na czułość odruchu 10

11 z baroreceptorów. Obserwacje te zdają się potwierdzać późniejsze badania na zwierzętach. W bieżącym badaniu nie wykazano interakcji statyn z układami hormonalnymi mogącymi modyfikować odpowiedź współczulną. Rycina 4. Zmiany aktywności współczulnej mierzonej mikroneurograficznie (pobudzenia/min) u chorych leczonych simwastatyną ( ) i placebo ( ) przed i po 8 tygodniach leczenia. Obserwowany w poprzednim i obecnym badaniu efekt sympatykolityczny statyn może mieć istotne znaczenie w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Zarówno nadciśnienie tętnicze jak i hipercholesterolemia należą do najczęściej współwystępujących czynników ryzyka, przyczyniając się do rozwoju miażdżycy i wzrostu zagrożenia powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Jest wysoce zasadne aby w leczeniu obu chorób stosować leki o wspólnym celu terapeutycznym. Obecnie brak dowodów na to czy sympatykolityczne działanie statyn przekłada się na efekty kliniczne. Opisany mechanizm zahamowania układu współczulnego przez statyny może w części tłumaczyć korzystne wyniki stosowania tych leków u chorych z nadciśnieniem bez dyslipidemii np. w badaniu ASCOT - LLA (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering). Sympatykolityczny mechanizm działania statyn, oprócz ich wpływu hipolipemizującego, może również uzasadniać zastosowanie tych leków w leczeniu cukrzycy, zespole metabolicznym, a być może wpływać ich w wybór u chorych z zaburzeniami rytmu. 11

12 Publikacja 5. W poprzednich publikacjach dowiedziono wpływu statyn na zahamowanie aktywności współczulnej oraz przedstawiono jeden z potencjalnych mechanizmów tego działania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i hipercholesterolemią. Wcześniej zwracano uwagę na obecność zależności pomiędzy zmianami stężenia cholesterolu a aktywnością współczulną. Jednak w badaniach ze statynami wykazano, że leki te mogą wywierać efekt sympatykolityczny również u chorych bez zaburzeń lipidowych. Stąd postawiono tezę, że zahamowanie układu współczulnego jest niezależne od działania hipolipemizującego statyn. Dlatego celem kolejnego badania Simvastatin but not ezetimibe reduces sympathetic activity despite similar reductions in cholesterol levels. J Am Soc Hypertens. 2014; 8: , była ocena czy efekt zahamowania układu współczulnego przez statyny jest zależny od ich działania hipolipemizującego. W badaniu zostało przeprowadzone porównanie dwóch leków hipolipemizujących o odmiennym mechanizmie działania - simwastatyny i ezetimibu na stężenie cholesterolu oraz aktywność współczulną oraz czułość odruchu z baroreceptorów. W związku z dyskusją o hipotensyjnym działaniu statyn przeprowadzono dodatkowo badania reograficzne, których celem było określenie wpływu obu leków na rzut serca, pojemność minutową oraz opór obwodowy w różnych łożyskach naczyniowych. Do badania zostali włączeni pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i hipercholesterolemią. Stwierdzono, że pomimo jednakowej redukcji stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji pod wpływem obu leków, tylko simwastatyna obniżała aktywność współczulną w badanej grupie chorych (Rycina 5). W przypadku obu leków nie zaobserwowano korelacji pomiędzy zmianami stężenia cholesterolu a zmianami aktywności współczulnej. Dodatkowo wykazano, że czułość odruchu z baroreceptorów tętniczych zwiększyła się tylko pod wpływem simwastatyny, ale nie ezetimibu. Nie obserwowano między lekami różnic we wpływie na rzut serca, pojemność minutową i całkowity opór obwodowy. Co ciekawe, podczas leczenia simwastatyną opór naczyniowy w wybranych łożyskach naczyniowych uległ obniżeniu, a wzrósł w łożysku trzewnym, równoważąc tym samym wpływ na całkowity opór obwodowy. Zjawiska tego nie obserwowano w grupie chorych leczonych ezetimibem. W badaniu pokazano po raz pierwszy, że sympatykolityczny wpływ statyn na aktywność współczulną nie jest zależny od ich bezpośredniego działania hipolipemizującego. 12

13 Nie udało się wykazać wpływu statyny na wskaźniki hemodynamiczne, choć zaznaczył się spadek oporu obwodowego w wybranych łożyskach naczyniowych. Efekt ten może zależeć bezpośrednio od rozkurczu mięśniówki gładkiej wywołanej spadkiem aktywacji współczulnej lub od mechanizmów zależnych od śródbłonka. Obserwacja powyższa może wskazywać, że statyny wywierają efekt hipotensyjny, chociaż w badaniu nie stwierdzano spadku ciśnienia po leczeniu simwastatyną. Rycina 5. Przykłady zapisu mikroneurograficznego (pobudzenia /min) oraz ciśnienia tętniczego (mm Hg) i czynności serca (uderzeń/min) u dwóch chorych przed i po leczeniu simwastatyną i ezetimibem. Brak związku między efektem hipolipemizującym i sympatykolitycznym statyn, zdaje się w części potwierdzać również obserwacje z badań na zwierzętach, że statyny hamują ośrodki adrenergiczne w mózgu. Przedstawione wyniki mogą uzasadniać kliniczne zastosowanie statyn u wybranych pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, ale z prawidłowymi lub nawet 13

14 niskimi stężeniami cholesterolu. Obserwowany efekt statyn wskazuje także na kolejny mechanizm korzystnych działań tych leków u osób bez zaburzeń lipidowych. W pracy przedstawiono również pierwsze w literaturze badania dotyczące wpływu ezetimibu na układ współczulny i wskaźniki hemodynamiczne. Mogą one tłumaczyć brak korzystnych efektów w wielu badaniach klinicznych tego leku (ENHANCE, ARBITER 6-HALTS, SEAS). Publikacja 6. W ostatniej z publikacji The effect of statins on sympathetic activity in microneurography: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Auton Res, 2015, DOI /s podjęto próbę podsumowania dotychczasowej wiedzy na temat wpływu statyn na aktywność współczulną u człowieka. W dotychczasowych badaniach oceniających sympatykolityczne działanie statyn wykorzystywano różne metody oceny aktywności adrenergicznej a wyniki badań były niejednoznaczne. Tylko w niewielu eksperymentach wpływ statyn na aktywację współczulną oceniono wykorzystując badanie mikroneurograficzne. Należy zauważyć, że badań tych było tylko kilka i wykonano je w nielicznych grupach chorych. Dodatkowo wśród badanych były osoby z wyjściowo wysokim, jak i z prawidłowym stężeniem cholesterolu oraz rozpoznawano u nich różne choroby układu sercowo-naczyniowego lub choroby z poza układu krążenia. Ocenie poddawano ponadto różne statyny oraz ich odmienne dawki. Celem obecnej analizy było potwierdzenie, że statyny zmniejszają aktywność układu współczulnego ocenianą za pomocą mikroneurografii oraz czy efekt ten zależy od wyjściowych wartości stężenia cholesterolu oraz od rodzaju i dawki statyny. Meta-analiza wykonanych badań potwierdziła, że statyny hamują aktywność układu współczulnego w ocenie mikroneurograficznej. Po raz pierwszy dowiedziono, że efekt sympatykolityczny nie zależy od wyjściowego stężenia cholesterolu (Rycina 6). Nową obserwacją jest również wykazanie, że zahamowanie układu współczulnego nie zależy od dawki zastosowanej statyny (Rycina 6). Meta-analiza nie wykazała wpływu statyn na wartość ciśnienia tętniczego oraz częstość serca. Należy zauważyć, że meta-analiza objęła badania oceniające efekty dwóch statyn o właściwościach lipofilnych: atorwastatyny i simwastatyny. Mogą one łatwo przenikać barierę krew - mózg i wywierać działanie ośrodkowe. Stąd 14

15 opisane efekty statyn muszą być odnoszone z ostrożnością do innych, zwłaszcza hydrofilnych przedstawicieli tej grupy leków. Praktyczne wymiar uzyskanych wyników ma znaczenie w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Statyny są powszechnie stosowane w leczeniu chorób układu krążenia z powodu ich zdolności do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL. Kolejne badania pokazują, że statyny mogą być stosowane w szerokiej populacji chorych także z powodów pozahipolipemizujących. Rycina 6. Meta-regresja: wpływ wyjściowych wartości cholesterolu (A,C) lub dawki statyny (równoważnej dla atorwastatyny) (B,D) na aktywność współczulną (MSNA - pobudzenia/min - A,C lub pobudzenia /100 uderzeń serca - B,D). Jak zauważono wcześniej, obecnie brak danych klinicznych wskazujących, czy działania pleotropowe statyn, w tym zahamowanie układu współczulnego, przekładają się na odległe zmniejszenie częstości powikłań sercowo-naczyniowych. Mimo to w kolejnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących postępowania w zaburzeniach lipidowych w celu redukcji powikłań kardiologicznych, zaleca się coraz niższe 15

16 docelowe stężenia LDL cholesterolu. Co więcej, w ostatnich zaleceniach amerykańskich (AHA/ACC) nie sprecyzowano docelowych wartości stężenia LDL cholesterolu w prewencji pierwotnej i wtórnej lecz wyszczególniono grupy chorych, u których należy prowadzić leczenie statynami w celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Podsumowanie Zwiększona aktywność współczulna pozostaje jednym z ważniejszych czynników etiologicznych nadciśnienia tętniczego i jego powikłań narządowych. Wybór leków o własnościach sympatykolitycznych może mieć istotne znaczenie w leczeniu nadciśnienia oraz chorób współistniejących. W przedstawionych publikacjach zbadano nowe, oryginalne metody farmakologicznego zahamowania układu współczulnego u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze. W kolejnych badaniach dowiedziono, że: leki hamujące układ renina angiotensyna mogą wykazywać odmienny wpływ na układ autonomiczny. Obserwacja ta może ułatwiać wybór terapeutyczny między preparatami hamującymi układ renina angiotensyna u chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącymi chorobami przebiegającymi z nasiloną aktywacją współczulną. Badane leki obniżają stężenie NPY we krwi. karwedilol w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i objawami rozrostu stercza może wywierać korzystny wpływ na obie choroby. Lek mógłby być wykorzystywany alternatywnie do alfa adrenolityków w określonych sytuacjach klinicznych atorwastatyna hamuje aktywację współczulną u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Opisane działanie pokazuje nowy, pozahipolipemizujący mechanizm ochronnego działania statyn u chorych na nadciśnienie simwastatyna wywiera efekt sympatykolityczny. Zahamowanie układu współczulnego podczas leczenia statynami może być wtórne do poprawy czułości odruchu z baroreceptorów mechanizm sympatykolitycznego działania statyn jest niezależny od ich działania hipolipemizującego, co jest pierwszym takim doniesieniem na świecie. Statyny mogą zmniejszać opór obwodowy w wybranych łożyskach naczyniowych, co tłumaczy jeden z potencjalnych mechanizmów hipotensyjnych tej grupy leków. Nie wykazano aby ezetimib wywierał wpływ hamujący na aktywność układu współczulnego. 16

17 efekt sympatykolityczny statyn występuje w różnych grupach chorych. Posługując się bezpośrednim pomiarem aktywności adrenergicznej przy pomocy mikroneurografii wykazano, że efekt ten jest niezależny od rodzaju statyny, dawki leku i wyjściowych wartości cholesterolu. 5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo-badawczych a) Analiza bibliometryczna (sporządzona przez Bibliotekę Główną Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego) Liczba publikacji, w tym jako pierwszy autor lub autor korespondujący 105(34) Liczba publikacji oryginalnych, w tym jako pierwszy autor lub autor korespondujący 30 (12) Liczba rozdziałów w podręcznikach (w tym zagranicznych) - 10 (2), monografie - 1 Liczba doniesień zjazdowych - 42 Wskaźnik IF wszystkich publikacji - 84,478, punkty KBN - 539, IC- 285,98 W tym: Artykuły oryginalne pełnotekstowe: 33,757 Opisy przypadków: 4,167 Listy do redakcji: 7,283 Prace poglądowe: 4,438 Publikacje z badań wieloośrodkowych: 34,883 Liczba cytowań z bazy Web of Science: (z wyłączeniem autocytowań): 162 Wskaźnik Hirscha: 8 Liczba cytowań z bazy SCOPUS: (z wyłączeniem autocytowań): 201 Wskaźnik Hirscha: 10 b) Tematyka pozostałych prac badawczych W trakcie pracy zawodowej moje zainteresowania naukowe koncentrowały się przede wszystkim na badaniach dotyczących nadciśnienia tętniczego. W szczególności dotyczyły one patogenezy pierwotnego nadciśnienia tętniczego, diagnostyki postaci wtórnych nadciśnienia, całodobowego automatycznego pomiaru ciśnienia, w tym badań nad dobowym profilem ciśnienia oraz patogenezy i diagnostyki obturacyjnego bezdechu podczas snu. 17

18 W początkowym okresie aktywności zawodowej uczestniczyłem w badaniach dotyczących poprawy skuteczności metod diagnostycznych u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem. W okresie prowadzenia badań w diagnostyce obrazowej chorób nadnerczy nie stosowano zaawansowanych metod wizualizacyjnych a badania hormonalne cechowały się niską czułością w różnicowaniu postaci pierwotnego hiperaldosteronizmu. W pracach wykazano, że modyfikacje dotychczasowych metod badawczych - wykorzystanie testu pionizacji oraz wskaźnika aldosteron/renina mogą zwiększyć dokładność wykrywania i różnicowania postaci hiperaldosteronizmu. W jednym z badań wykazano, że u chorych z przerostem i gruczolakiem kory nadnerczy leczenie, odpowiednio farmakologiczne lub chirurgiczne wywiera korzystny wpływ na regresje przerostu lewej komory. - Feltynowski T, Ignatowska-Switalska H, Wocial B, Lewandowski J, Chodakowska J, Januszewicz W. Postural stimulation test in patients with aldosterone producing adenomas. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;41(3): Ignatowska-Switalska H, Chodakowska J, Januszewicz W, Feltynowski T, Adamczyk M, Lewandowski J. Evaluation of plasma aldosterone to plasma renin activity ratio in patients with primary aldosteronism. J Hum Hypertens. 1997;11(6): Kuch-Wocial A, Pruszczyk P, Kostrubiec M, Ślubowska K, Lewandowski J, Pasierski T, Januszewicz W, Wocial B, Ignatowska H. Masa lewej komory u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem leczonych operacyjnie i zachowawczo. Nadciśnienie Tętnicze. 2004; 8(2): W badaniach dotyczących postaci wtórnych zajmowałem się także chorymi ze zwężeniem tętnic nerkowych. W badaniach oceniano wpływ czynników hormonalnych, w tym endoteliny oraz neuropeptydu Y uzyskanych podczas cewnikowania żył nerkowych, na rozwój nadciśnienia tętniczego u chorych z jednostronnym zwężeniem tętnic nerkowych. W badaniach tych nie potwierdzono, aby poza aktywacją układu renina angiotensyna, wymienione hormony wywierały efekt presyjny. - Januszewicz A, Symonides B, Łapiński M, Lewandowski J, Januszewicz M, Rowiński O, Szmidt J, Ignatowska-Świtalska H, Wocial B. Endothelin-1 and neuropeptide Y plasma concentrations in renal venous blood of hypertensive patients with unilateral renal artery stenosis. J Hum Hypertens. 1995;9(10):

19 W ramach zainteresowań postaciami wtórnymi nadciśnienia uczestniczyłem w badaniach dotyczących chorych z guzem chromochłonnym. Celem części badań była ocena występowania zaburzeń rytmu dobowego ciśnienia u chorych z pheochromocytoma, co w dotychczasowej literaturze było niejednoznaczne, oraz zależność zmienionego profilu od wydzielania katecholamin. W pierwszym z badań wykazano brak nocnego obniżenia ciśnienia u chorych oraz jego potencjalny związek z aktywnością współczulną. W kolejnym badaniu wykorzystano analizę częstotliwościową (Fouriera) zmian ciśnienia do oceny jego wahań dobowych i korelacji z katecholaminami wydzielanymi z moczem. U chorych potwierdzono obecność zaburzeń rytmu ciśnienia i jego zależność od aktywności współczulnej. W innym badaniu wykazano występowanie zaburzeń reologicznych krwi u chorych z guzem chromochłonnym, które mogą przyspieszać w tej grupie wystąpienie powikłań naczyniowych. Analiza wykazała również pośredni związek pomiędzy aktywnością współczulną a wystąpieniem zaburzeń reologicznych krwi. W innej pracy przedmiotem analiz było wydzielanie erytropoetyny przez guz chromochłonny. Wcześniej sugerowano wpływ hormonu na zaburzenia reologiczne krwi u chorych z tą postacią nadciśnienia. W badaniach nie potwierdzono występowania nieprawidłowych stężeń hormonu we krwi u chorych z guzem chromochłonnym w porównaniu z osobami z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym i osobami zdrowymi. - Lewandowski J, Łapiński M, Wocial B, Januszewicz A, Feltynowski T, Dąbrowska B, Januszewicz W. Dobowy rytm ciśnienia tętniczego i wydalania katecholamin u chorych z guzem chromochłonnym. Kardiologia Polska. 1994; 40: Berent H, Wocial B, Kuczyńska K, Kochmański M, Ignatowska-Świtalska H, Januszewicz A, Łapiński M, Lewandowski J, Januszewicz W. Evaluation of blood rheology indices in patients with pheochromocytoma. Pol Arch Med Wewn. 1995; 95(3): Januszewicz A, Lewandowski J, Łapiński M, Trzepla E, Kuczyńska K, Berent H, Chodakowska J, Wocial B, Januszewicz W. Plasma erythropoietin concentration in patients with pheochromocytoma. J Hum Hypertens. 1996;10(7): Dąbrowska E, Lewandowski J, Jędrusik J, Symonides B, Wocial B, Łapiński M, Gaciong Z. Catecholamine excretion and circadian blood pressure profile in patients with pheochromocytoma. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006; 1073: Zaburzenia reologiczne krwi i zmiany humoralne były przedmiotem moich badań również u chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. W badaniach tych wykazano, że u 19

20 chorych na nadciśnienie zaburzenia reologiczne występują częściej u mężczyzn niż u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Może to wpływać na większą częstość powikłań sercowonaczyniowych w tej grupie chorych. Zaburzenia lepkości krwi mogą być zależne od wpływu neuropeptydu Y, choć nie znaleziono zależności od stężenia katecholamin. - Berent H, Kuczyńska K, Kochmański M, Wocial B, Łapiński M, Lewandowski J, Januszewicz A, Ignatowska-Świtalska H, Januszewicz W. Hemorrheological indices, catecholamines, neuropeptide Y and serotonin in patients with essential hypertension. Blood Press. 1997;6(4):203-8 W ramach współpracy z innymi ośrodkami uczestniczyłem badaniach dotyczących etiologii i leczenia chorych z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS). W badaniach chorych z OBS i nadciśnieniem pierwotnym oceniano występowanie zjawiska braku nocnego obniżenia ciśnienia i badano jego zależność od katecholamin. Wykazano, że u około 70% chorych z OBS nie występuje nocny spadek ciśnienia. Co ciekawe w tej grupie chorych nocne wydalanie katecholamin było podobne jak u chorych na nadciśnienie pierwotne. Wysokie wydalanie katecholamin obserwowano natomiast w grupie OBS z nocnym obniżeniem ciśnienia. Wyniki sugerują udział innych czynników niż układ współczulny na kontrolę ciśnienia w nocy w tej grupie chorych. W badaniach oceniających wpływ leczenia chorych z OBS ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (ang. ncpap) wykazano, że ncpap obniża dobowe ciśnienie tętnicze, ale nie zwiększa odsetka chorych z nocną redukcją ciśnienia. - Przybyłowski T, Łapiński M, Byśkiniewicz K, Lewandowski J, Mańkowski M, Kowalski J, Droszcz W. Wpływ leczenia za pomocą ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych na 24 godzinny pomiar ciśnienia tętniczego u chorych z zespołem obturacyjnych bezdechów w czasie snu. Pneumon. Alergol. Pol. 1994; 62(suppl.) 4: Łapiński M, Przybyłowski T, Lewandowski J, Januszewicz A, Wocial B, Kowalski J, Droszcz W, Januszewicz W. Diurnal blood pressure rhythm and urinary catecholamine excretion in obstructive sleep apnoea and essential hypertension. J Hypertens (suppl.) 1993;11(5): W pierwszych latach pracy zawodowej uczestniczyłem w pracach międzynarodowego amerykańsko-polskiego zespołu prowadzącego badania nad odkrytym kilka lat wcześniej neuropeptydem Y (NPY). Przez kilka miesięcy miałem okazję bezpośrednio prowadzić badania eksperymentalne w Georgetown University w Waszyngtonie. Wyniki badań w modelu zwierzęcym, a potem prowadzonych u ludzi wykazały, że NPY jest czynnikiem 20

21 patogenetycznym nadciśnienia a jego szczególna rola polega na modyfikacji odpowiedzi układu sercowo-naczyniowego na stres. W kolejnych badaniach, w tym tych które były przedmiotem mojego doktoratu, wykazano, że hormony płciowe mogą regulować wydzielanie NPY i katecholamin pod wpływem stresu i na tej drodze modyfikować odpowiedź układu sercowo-naczyniowego na stres. Badania nad NPY były przeze mnie prowadzone także przy okazji innych wspomnianych prac. - Lewandowski J, Pruszczyk P, Elaffi M, Chodakowska J, Wocial B, Switalska H, Januszewicz W, Zukowska-Grojec Z. Blood pressure, plasma NPY and catecholamines during physical exercise in relation to menstrual cycle, ovariectomy, and estrogen replacement. Regul Pept. 1998;75-76: Lewandowski J, Pruszczyk P, Wocial B, Ignatowska-Świtalska H, Romejko-Wolniewicz E, Madej-Firek A, Januszewicz W, Żukowska-Grójec Z. Sex hormonal modulation of neuropeptide Y and cardiovascular response to stress in humans. W Stress: Molecular Genetic and Neurobiological Advances (red. Richard McCarty, Greti Aguilera, Esther Sabban and Richard Kvetnansky), Amsterdam, The Netherlands: Harwood Academic Publishers, ISBN Żukowska-Grójec Z, Lewandowski J, Pruszczyk P, Wocial B, Sabban E. Neuropeptide Y: A major regulator of cardiovascular response to stress. W Stress: Molecular Genetic and Neurobiological Advances (red. Richard McCarty, Greti Aguilera, Esther Sabban and Richard Kvetnansky), Amsterdam, The Netherlands: Harwood Academic Publishers, ISBN Część moich badań poświęcona była ocenie profilu dobowego ciśnienia tętniczego i wykorzystaniu całodobowego automatycznego pomiaru ciśnienia. Powyżej opisano badania profilu dobowego ciśnienia u chorych z guzem chromochłonnym. W innych badaniach poszukiwano hormonalnych przyczyn zaburzeń profilu dobowego ciśnienia u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze. Nie wykazano wpływu układu współczulnego i osi renina - angiotensyna na profil dobowy ciśnienia, ale w jego regulacji mogą brać udział endotelina, NPY oraz melatonina. Miałem również możność uczestniczenia w wieloośrodkowym, europejskim programie oceniającym znaczenie prognostyczne ciśnienia tętniczego ocenianego w pomiarze całodobowym u chorych z leczonym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. W okresie badania prowadziłem na przestrzeni kilku lat ponad stu chorych włączonych do badania i uczestniczyłem w licznych spotkaniach zespołu badawczego. 21

22 - Łapiński M, Lewandowski J, Januszewicz A, Kuch-Wocial A, Symonides B, Wocial B, Januszewicz W. Hormonal profile of dipper and non-dipper patients with essential hypertension. J Hypertens. 1993;11(5): Łapiński M, Januszewicz A, Lewandowski J, Chodakowska J, Januszewicz W. Amlodypina w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym. Ocena automatycznym pomiarem 24 - godzinnym. Kardiologia Polska. 1994; 40: Łapiński M, Januszewicz A, Lewandowski J, Symonides B, Kuch-Wocial A, Wocial B, Ignatowska-Świtalska H. Podwyższone stężenie neuropeptydu Y we krwi u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i brakiem nocnego obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze. 2002; 6(1): Łapiński M, Januszewicz A, Symonides B, Lewandowski J, Kuch-Wocial A, Ignatowska- Świtalska H. Podwyższone stężenie endoteliny 1 w osoczu u chorych z nadciśnieniem tętniczym bez spadku nocnego ciśnienia. Endokrynologia Polska. 2002; 53(1): Kaźmierczak A, Lewandowski L, Artyszuk Ł, Siński M, Łapiński M. Wpływ melatoniny na profil dobowy ciśnienia u chorych z brakiem nocnego obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze. 2014; 18 (3): Denis L. Clement, Marc L. De Buyzere, Dirk A. De Bacquer, Peter W. de Leeuw, Daniel A. Duprez, Robert H. Fagard, Peter J. Gheeraert, Luc H. Missault, Jacob J. Braun, Roland O. Six, Patricia Van Der Niepen, and Eoin O Brien, for the Office versus Ambulatory Pressure Study Investigators*. Prognostic Value of Ambulatory Blood-Pressure Recordings in Patients with Treated Hypertension. N Engl J Med 2003;348: (*Lewandowski J). Prowadziłem również badania dotyczące osób z wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczego. W badaniach wykazano, że osoby te różnią się pod względem profilu metabolicznego i hemodynamicznego od osób z ciśnieniem optymalnym. - Ostrowski F, Artyszuk Ł, Lewandowski J, Gaciong Z. Ciśnienie tętnicze wysokie prawidłowe - kliniczny fakt czy mit? Nadciśnienie Tętnicze. 2008; 12(5): Lewandowski J, Artyszuk Ł, Ostrowski F, Ciszewski J, Puchalska L, Abramczyk P. Individuals with high-normal blood pressure have different metabolic and haemodynamic characteristics to those with optimal blood pressure. Kardiol Pol. 2012;70(3): W ostatnim okresie we współpracy z jednostkami badawczymi z WUM oraz innych uczelni uczestniczyłem w badaniach dotyczących roli chemoreceptorów kłębka szyjnego w patogenezie i regulacji nadciśnienia tętniczego. Badania te są konsekwencją moich 22

23 zainteresowań rolą układu współczulnego w etiologii nadciśnienia. W badaniach tych wykazano po raz pierwszy, że zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego u chorych na nadciśnienie tętnicze prowadzi do spadku aktywności współczulnej ocenianej metoda bezpośrednią (MSNA) jak i pośrednią (zmienność ciśnienia tętniczego). Ponadto stwierdzono, że zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego wpływa na krótkotrwałe zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego i spadek naczyniowego oporu obwodowego. W populacji osób zdrowych dowiedziono, że zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka nie wywiera wpływu na wzrost ciśnienia centralnego oraz poprawia ukrwienie podwsierdziowe. - Siński M, Lewandowski J, Przybylski J, Bidiuk J, Abramczyk P, Ciarka A, Gaciong Z. Tonic activity of carotid body chemoreceptors contributes to the increased sympathetic drive in essential hypertension. Hypertens Res 2012;35: , - Siński M, Lewandowski J, Przybylski J, Zalewski P, Symonides B, Abramczyk P, Gaciong Z. Deactivation of carotid body chemoreceptors by hyperoxia decreases blood pressure in hypertensive patients. Hypertens Res 2014;37: , - Siński M, Lewandowski J, Przybylski J, Dobosiewicz A, Abramczyk P, Gaciong Z. The effect of hyperoxic deactivation of carotid body chemoreceptors on central blood pressure. Arch Med Sci. 2015; DOI: /aoms Siński M, Lewandowski J, Zalewski P, Przybylski J, Gaciong Z. Wpływ krótkotrwałej hiperoksji na zmienność rytmu serca i zmienność ciśnienia tętniczego u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i u zdrowych ochotników. Nadciśnienie Tętnicze. 2014; 18(3): Członkowstwo w Towarzystwach Naukowych /Recenzent w czasopismach naukowych a) Członkostwa Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (sekretarz: , ) Polskie Towarzystwo Kardiologiczne European Society of Hypertension European Society of Cardiology b) Recenzent Hypertension Kardiologia Polska 23

24 Archives of Medical Science 7. Udział w projektach i grantach badawczych 1/ Kierowanie grantem finansowanym przez Komitet Badań naukowych PB0713/S4/93. Tytuł: Ocena zmian hormonalnych, reologicznych i zachowania się ciśnienia tętniczego krwi u chorych z nadciśnieniem pierwotnym i wtórnym ( ). 2/ Kierowanie grantem finansowanym przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr PO5B Tytuł: Wpływ leczenia inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3 metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) na aktywność współczulną u chorych z umiarkowaną hiperocholesterolemią ( ). 3/ Wieloośrodkowe, międzynarodowe badania zajmujące się znaczeniem standardowego i automatycznego pomiaru ciśnienia tętniczego jako czynnika prognostycznego w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym (Office versus Ambulatory - OvA) ( ). Rola - wykonawca. 4/ Udział w grancie finansowanym przez FIRCA (Fogarty International Collaboration Award) /National Institute of Health, USA: grant 1RO3TW Gender and neuropeptide Y. Rola wykonawca. Kierownik prof. Z. Żukowska-Grójec. Georgetown University, Washington, USA ( ). Rola wykonawca. 5/ Udział w grancie: 24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego a nadciśnienie. Projekt ( ). Rola-wykonawca 6/ Wpływ współczulnego układu nerwowego, neuropeptydu Y i endoteliny na występowanie zaburzeń dobowego rytmu ciśnienia tętniczego u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym Projekt 4 P05B ( ). Rola wykonawca. 7/ Obecnie współpracuję z badaczami z Kliniki Nadciśnienia Tętniczego, Instytutu Kardiologii w Aninie w realizacji grantu N N Związek pomiędzy profilem hormonalnym a funkcją układu sercowo-naczyniowego u chorych z guzami wydzielającymi katecholaminyprospektywne, wieloośrodkowe badanie Kierownik projektu: Prof. Andrzej Januszewicz oraz pracy statutowej nr 2.31/VII/14 Ocena wybranych parametrów neurohormonalnych o potencjalnym związku z rozwojem nadciśnienia tętniczego u chorych na czerwienicę prawdziwą Kierownik projektu: Prof. Andrzej Januszewicz. 8/ Od roku 2014 uczestniczę w badaniach: Opracowanie technologii diagnostyki i leczenia chorób nowotworowych i układu krążenia przy wykorzystaniu terapii fotodynamicznej prowadzonych w ramach Klastra Centrum Inżynierii Biomedycznej Wojskowej Akademii Technicznej. 24

25