GinPolMedProject 2 (16) Artykuł oryginalny/original article

Transkrypt

1 54 Kwas foliowy i [6S]-5-metylotetrahydrofolian w prewencji występowania wad cewy nerwowej Folic acid and [6S]-5-methyltetrahydrofolate in prevention of neural tube defects Artykuł oryginalny/original article KRZYSZTOF KAMIŃSKI, ANNA POTRYKUS, MARZENA LASKOWSKA, JACEK BARTOSIEWICZ, JAN OLESZCZUK Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Kierownik: prof. zw. dr hab. n. med. Jan Oleszczuk Adres do korespondencji/address for correspondence: Krzysztof Kamiński Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii UM w Lublinie ul. Jaczewskiego 8, Lublin tel.: , kasekam@wp.pl Statystyka/Statistic Liczba słów/word count 1608/2051 Tabele/Tables 0 Ryciny/Figures 1 Piśmiennictwo/References 15 Received: Accepted: Published: Streszczenie Wstęp. Całkowite uformowanie cewy nerwowej płodu powinno nastąpić do 28. dnia ciąży. W zależności od regionu i specyfiki populacyjnej występują różne zaburzenia tego procesu, w średnio 1 przypadku na urodzeń. Cel pracy. Porównanie skuteczności redukcji wad cewy nerwowej (WCN) u płodów za pomocą suplementacji diety kwasem foliowym (KF) lub [6S]-5-metylotetrahydrofolianem (MTHF) u kobiet w okresie prekoncepcyjnym i w ciąży. Materiał i metody. Przeanalizowano bazy danych MEDLINE (PubMed), EMBASE, Cochrane i Scirus pod kątem występowania i metod prewencji WCN u człowieka za pomocą KF i MTHF. Data ostatniego przeszukiwania baz danych to kwiecień 2009r. Wyniki. WCN występują rocznie u ok noworodków na świecie. Rola zaburzeń metabolizmu folianów, a szczególnie polimorfizmów genu kodującego reduktazę 5,10 metylenotetrahydrofolianową (MTHFR) w etiologii WCN jest nie do końca poznana. W badaniach nad wysyceniem erytrocytów folianami zarówno kwas foliowy, jak i MTHF osiągały zalecane stężenie w podobnym czasie. MTHF powodował lepsze wysycenie erytrocytów folianami niż KF, lecz obserwacja ta nie ma znaczących implikacji klinicznych. Za to KF szybciej podwyższał stężenie folianów w surowicy krwi niż MTHF, co jest bardziej korzystnym efektem w przypadku ciąż w większości nieplanowanych w Polsce. KF porównywalnie z MTHF obniża surowiczy poziom homocysteiny. W badaniach klinicznych stwierdzono, że okołokoncepcyjne podawanie KF redukuje częstość WCN o %. Wnioski.1. Suplementacja zarówno KF, jak i MTHF diety kobiet porównywalnie redukuje surowiczy poziom homocysteiny oraz podwyższa poziom folianów zarówno w osoczu, jak i erytrocytach u zdrwoych kobiet. 2. Suplementacja diety KF szybciej podwyższa poziom folianów w surowicy krwi niż suplementacja za pomocą MTHF. 3. KF jest tańszy niż MTHF, co daje korzystny farmakoekonomiczny efekt w prowadzeniu kampanii społecznej nt powszechnej prewencji WCN u dzieci. 4. Badania kliniczne dotyczące redukcji WCN u ludzi były prowadzone z zastosowaniem kwasu foliowego. Słowa kluczowe: kwas foliowy, metylotetrahydrofolian, wady cewy nerwowej, neurulacja. Summary Introduction.The fetal neural tube should develop completely by the 28 th day of gestation. However, due to the geographical region and the specificity of the population, there are various deviations from the process, 1 in 1000 births on average. The aim. The objective of this study was to comparison the efficiency of periconceptionally diet supplementation with folic acid (FA) and [6S]-5-methyltetrahydrofolate (MTHF) on the neural tube defects (NTD) reduction in newborns.

2 Przebieg ciąży i porodu u pacjentek z makrosomią płodu 55 Material and methods. We searched data base of MEDLINE (PubMed), EMBASE, Cochrane Pregnancy and Chilbirth Group trials register and Scirus from the point of view of the incidence and prevention of NTD in human. Date of last search was April Results. NTD affect approximately newborns each year worldwide. The role played by alterations in maternal folate metabolism and especially genetic polymorphism of 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in etiology of NTD is not fully understood. FA has been demonstrated in clinical trials to increase of red blood cells folate concentrations in similar period like MTHF. Although, red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with MTHF than FA in women, but clinical implications of this observation are inessential. Then plasma folate concentrations increase faster after supplementation with FA than MTHF what is more important in the case of high percentage of unplanned pregnancies in Poland. Supplementation with FA or MTHF equally reduces plasma total homocysteine concentrations. Clinical trials with a periconceptional maternal supplementation with FA showed that this treatment can prevent occurrence of NTD by %. Conclusions.1. Supplementation with FA or MTHF equally reduces plasma total homocysteine concentrations and increase folate level both in plasma and erythrocytes in healthy women. 2.Plasma folate concentrations increase faster after supplementation with FA than MTHF. 3. FA is cheaper than MTHF, what have advantageous effect for promotion campaigns and educational current programs for prevention of NTD in newborns. 4. Clinical trials on the NTD reduction in humans were conducted with use of FA. Key words: folic acid, methyltetrahydrofolate, neural tube defects, neurulation. WSTĘP Całkowite uformowanie cewy nerwowej płodu powinno nastąpić do 28. dnia ciąży. W zależności od regionu i specyfiki populacyjnej występują różne zaburzenia tego procesu, w średnio 1 przypadku na urodzeń. Wady cewy nerwowej (WCN) płodu mogą mieć różną postać, od rozszczepu kręgosłupa z przepukliną oponowo-rdzeniową otwartą lub zamkniętą, aż do bezmózgowia, które jest wadą letalną [1]. Stale prowadzone są nowe badania w celu poznania przyczyn występowania WCN, a także opracowania metod ich zapobiegania. W 1980r. na podstawie nierandomizowanych badań z zastosowaniem preparatów wielowitaminowych z kwasem foliowym zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania dysrafi u płodów. Od 1991r. rozpoczęto powszechną suplementację kwasem foliowym diety kobiet w okresie prekoncepcyjnym i pierwszym trymestrze ciąży, a w 1998r. rząd USA zalecił dodawanie kwasu foliowego do pieczywa i zbóż śniadaniowych. Celem artykułu jest omówienie i podsumowanie różnych elementów ryzyka i prewencji WCN, ze szczególnym uwzględnieniem roli folianów i ich interakcji metabolicznych. WPŁYW CZYNNKÓW ŚRODOWISKOWYCH Ryzyko WCN mogą zwiększać min. takie czynniki, jak: pestycydy, leki przeciwpadaczkowe, antagoniści kwasu foliowego (metotreksat), mykotoksyny, kotynina (palenie tytoniu), czy alkoholizm. Także niski status socjoekonomiczny nie pozostaje bez wpływu na rozwój układu nerwowego płodu [2]. Nadwaga (BMI 25-30), otyłość (BMI 30-35) i otyłość olbrzymia (BMI >35), wpływają na zwiększenie ryzyka występowanie WCN proporcjonalnie do wzrostu indeksu masy ciała [3]. INTRODUCTION The fetal neural tube should develop completely by the 28 th day of gestation. However, due to the geographical region and the specificity of the population, there are various deviations from the process, 1 in 1000 births on average. Neural tube defects (NTDs) come in numerous forms, from spina bifide with open or closed myelomeningoceles to anencephaly, which is a lethal defect [1]. There are many studies under way designed to determine the reasons behind NTDs as well as to develop methods for their prevention. In a 1980 nonrandomized study on the effect of multivitamin products with folic acid, a decrease in the incidence of fetal dysraphisms was observed. Since 1991 a comprehensive supplementation of women s diet with folic acid in the preconceptive period and in the first trimester of pregnancy has been introduced. In 1998 the US government isssued a recommendation to enrich pastry and breakfast cereals with folic acid. The aim of the paper is to give an account various aspects of the risk and prevention of NTDs, with a particular view to the role of folates and their metabolic interactions. THE IMPACT OF ENVIRONMENTAL FACTORS The risk of NTD may be increased by the influence of factors such as pesticides, antiepileptic drugs, the antagonists of folic acid (methotrexat), mycotoxins, nicotine (smoking tobacco) or alcoholism. A low socioeconomic status is not without an effect on the development of the fetal nervous system [2]. Overweight (BMI 25-30), obesity (BMI 30-35) and morbid obesity (BMI >35) are also conducive to NTD proportionately to the rise in the body mass index [3].

3 56 K. KAMIŃSKI, A. POTRYKUS, M. LASKOWSKA, J. BARTOSIEWICZ, J. OLESZCZUK WPŁYW SKŁADNIKÓW ODŻYWCZYCH Kwas foliowy (KF, kwas pteroiloglutaminowy) Niski poziom folianów we krwi może być związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia WCN. Jednakże udowodniono, że podawanie minimum 400 µg kwasu foliowego dziennie w okresie 2-3 miesięcy przed zapłodnieniem i do 14. tygodnia ciąży redukuje pierwotne powstawanie WCN nawet o 70%, dlatego w wielu krajach stosuje się wzbogacanie żywności w KF, np. zbóż śniadaniowych i chleba, w innych zalecana jest suplementacja diety wszystkim kobietom w wieku rozrodczym. Badanie Medical Research Council Vitamin Study Group wykazało, że kobiety, które urodziły już dziecko dotknięte WCN (grupa wysokiego ryzyka), powinny otrzymywać 4mg KF. Daje to 72% efekt ochronny w kolejnej ciąży [4]. Analogiczną dawkę KF powinny suplementować kobiety, które przyjmują leki przeciwpadaczkowe mogące zaburzać metabolizm folianów. Na podstawie przeglądu prac nad wpływem folianów na występowanie WCN można wnioskować, że foliano-zależny metabolizm zasad amonowych jest istotny dla syntezowanych de novo nukleotydów, biosyntezy metioniny i komórkowych reakcji metylacji. THE IMPACT OF NUTRIENTS Folic acid (FA, pteroyl (mono)glutamic acid) Low level of folates in blood may be associated with a heightened risk of NTD. It has been demonstrated, however, that administration of a minimum of 400 µg of folic acid daily throughout the 2-3 months period prior to conception and up to the 14 th week into pregnancy reduces the incidence of NTDs even by 70%. For this reason in many countries alimentary products such as bread and breakfast cereals are enriched with folic acid while in other countries all women in reproductive age are advised to supplement their diet. A study of Medical Research Council Vitamin Study Group indicates that women who gave birth to a child affected with NTD (high risk group) should receive 4 mg of FA which proves 72% effective in the protection against NTD in subsequent pregnancies [4]. An analogical dose of FA should be administered to women who take antiepileptic drugs that may disrupt folate metabolism. Inferring from the review of papers dedicated to the study of the effect of folates on the incidence of NTDs, it may be said that the folate-dependent metabolism of ammonium bases is essential for the de novo synthesis of nucleotides, the biosynthesis of methionine and cellular methylation reactions. Ryc. 1. Uproszczony schemat metabolizmu kwasu foliowego Fig. 1. A simplified scheme of folic acid metabolism

4 Kwas foliowy i [6S]-5-metylotetrahydrofolian w prewencji występowania wad cewy nerwowej 57 Mechanizm ochronnego działania kwasu foliowego i jego metabolitów na występowanie WCN nie jest do końca poznany. Jedna z proponowanych hipotez mówi o istnieniu przeciwciał przeciwko receptorom dla folianów, głównie u matek płodów dotkniętych WCN. Kwas foliowy może wypierać te przeciwciała z receptorów lepiej niż inne foliany i dzięki temu zapewniać właściwe funkcjonowanie szlaków przemian metabolicznych [5]. Inne składniki odżywcze Powstawanie WCN zależy nie tylko od folianów, ale również od innych składników odżywczych, takich jak witaminy B 12 [4] i B 6 [6]. Także niski poziom cynku u matki jest związany ze zwiększeniem ryzyka WCN płodu, niezależnie od czynników socjodemograficznych, czy spożycia folianów [2]. WPŁYW CZYNNIKÓW GENETYCZNYCH Na występowanie WCN mogą mieć wpływ polimorfizmy genów kodujących enzymy związane bezpośrednio i pośrednio z cyklem metabolicznym folianów. Zmiany związane z cyklem folianów (enzym reduktaza metylenotetrahydrofolianowa MTHFR) MTHFR katalizuje syntezę 5-metylotetrahydrofolianu, biologicznie aktywnej formy folianu, która jest niezbędna w procesie degradacji homocysteiny (Hcy) w następstwie remetylacji. Upośledzenie metylacji Hcy powoduje podwyższenie jej stężenia w surowicy krwi, co może upośledzać semikonserwatywną replikację DNA i procesy transkrypcji, translacji i biosyntezy białek. MTHFR kodowana jest przez gen, który warunkuje jej aktywność. Badania genetyczne wykazały związek pomiędzy zmianą zasady nukleinowej cytozyny (C) na tyminę (T) w miejscu 677 tego genu, a występowaniem WCN. Gen MTHFR typu 677CC koduje enzym o najwyższej aktywności (100%), 677CT o umiarkowanej (70%) aktywności, a 677TT powoduje najniższą (30%) aktywność tego enzymu [7]. Szacuje się, że w populacji ludzi rasy białej kaukaskiej występują polimorfizmy CT z częstością ok. 38% i TT z częstością ok.10%. Niska aktywność enzymu, ale tylko przy współistniejącym niskim poziomie folianów, może powodować zaburzenia biosyntezy nukleotydów i obniżenie tempa metylacji (ryc. 1.). Zaburzenia metylacji, czyli metabolizmu lipidów, białek i DNA podczas wczesnej embriogenezy zwiększają ryzyko WCN. Odpowiednia podaż kwasu foliowego prawdopodobnie umożliwia zwiększenie tempa metylacji. Niestety, mechanizm wpływu genów sterujących przemianami folianów na metylację nie został w pełni wyjaśniony [8]. Dodatkowo należy nadmienić o istniejących doniesieniach o braku związku mutacji w genie MTHFR na wystąpienie WCN u płodów [1]. Inne badania wskazują, że mutacje genu kodującego MTHFR w miejscach innych niż 677 mogą, także zwiększać ryzyko wystąpienia WCN [4]. Zmiany niezwiązane z cyklem folianów Naukowcy przeprowadzili szereg analiz dotyczących oddziaływania genów i składników odżywczych na The mechanism behind the protective effect of folic acid and its metabolites on the incidence of NTDs remains unknown in its full scope. One of the rival hypotheses suggests the existence of antibodies against folate receptors, predominantly in mothers to NTD-affected fetuses. Folic acid may drive these antibodies out of receptors better than other known folates and thus ensure an appropriate functioning of metabolic transformations paths [5]. Other nutrients The development of NTDs depends not only on folates but also on other nutrients such as vitamins B 12 [4] and B 6 [6]. An increased risk of fetal NTD is also associated with a low sugar level in the mother, regardless of sociodemographic factors or the consumption of folates [2]. THE IMPACT OF GENETIC FACTORS The incidence of NTDs may be also sensitive to the effect of polymorphisms of genes encoding enzymes that are directly or indirectly related with the metabolic cycle of folates. Changes related to the folate cycle (methylenetetrahydrofolate reductase enzyme MTHFR) MTHFR serves a a catalyst for the synthesis of 5- methyletetrahydrofolate, a bioactive folate form, which is indispensable in the process of homocysteine (Hcy) degradation following remethylation. The interference of Hcy methylation results in its increased concentration in blood serum which may further impair the semiconservative replication of DNA and the processes of transcription, translation and biosynthesis of proteins. MTHFR is encoded by a gene that determines its activity. Genetic studies testify to the interdependence between the incidence of NTDs and the replacement of the nuclein base cytosine (C) for thymine (T) at location 677 of this gene. The gene MTHFR of the type 677CC encodes the enzyme with the highest activity level (100%), 677CT with a moderate level (70%) of activity, with 677TT producing the lowest activity level of this enzyme (30%) [7]. It is estimated that there are polymorphisms of CT in the Caucasian population occurring with an approximate prevalence of 38% and that of TT with an approximate prevalence of 10%. The low enzyme activity, if coupled with a coexistent low level of folates, may disrupt the biosynthesis of nucleotides and bring about lower methylation rates (Fig.1). Methylation disruptions, i.e. Lipids, proteins and DNA metabolsim during early embryogenesis increase the risk of NTDs. An adequate supply of folic acid probably acts to increase methylation rate. Unfortunately, the mechanism of the effect of the folate tranformations steering genes on methylation remains unknown in full [8]. In addition, it may be brought to attention that there are findings of a lack of interrelation between mutations in the MTHFR gene and the incidence of fetal NTD. Other studies point out that mutations in the gene encoding MTHFR at locations other than 677 may also be conducive to the increased threat of NTD development [4].

5 58 K. KAMIŃSKI, A. POTRYKUS, M. LASKOWSKA, J. BARTOSIEWICZ, J. OLESZCZUK ryzyko powstawania WCN. Spośród różnych zależności pomniejszą rolę odgrywa zmiana aktywności syntazy tlenku azotu, a duże znaczenie wydaje się mieć zmiana w genie kodującym metylotransferazę betainahomocysteina (BHMT) szczególnie, gdy obydwoje rodzice przekazują gen typu MTHFR 677T, oraz gdy matki otrzymywały kwas foliowy [1]. BHMT metabolizuje homocysteinę niezależnie od kwasu foliowego i witaminy B 12 (ryc. 1.). [6S]-5-metylotetrahydrofolian ([6S]-5-MTHF) jako alternatywa dla suplementacji kwasem foliowym Oddziaływanie gen składnik odżywczy Metylotetrahydrofolian został wielokrotnie przebadany w różnych dawkach na młodych, zdrowych kobietach nie będących w ciąży, ani nie planujących ciąży. Celem tych badań było określenie jego przydatności do suplementacji diety. [6S]-5-MTHF nie został jak do tej pory wykorzystany w tym celu, mimo że miał potencjalnie zastąpić kwas foliowy, który potencjalnie może maskować niedobory witaminy B 12 ze względu na podtrzymywanie hematopoezy po przekształceniu do tetrahydrofolianu (ryc. 1.). Doniesienia te są głównie oparte na badaniach z lat , kiedy to niedokrwistość megaloblastyczną (wynikającą z niedoborów witaminy B 12 ) leczono samym kwasem foliowym w dawkach powyżej 5mg/dzień. W późniejszych badaniach brak jest jednak przekonywujących dowodów na poparcie tych obaw [9], niemniej jednak działania niepożądane spowodowane przez duże spożycie kwasu foliowego są stale monitorowane [4]. Osoby narażone na niedobory B 12 to ludzie starsi i wegetarianie. Należy nadmienić, że w Polsce nie wzbogaca się powszechnie żywności w kwas foliowy, co częściowo eliminuje obawy nadmiernej podaży w całej populacji. Badania porównawcze: [6S]-5-MTHF KF W szeregu badań klinicznych, porównujących wpływ biorównoważnych ilości [6S]-5-MTHF i kwasu foliowego na parametry krwi, młode, zdrowe kobiety, nie będące w ciąży ani nie planujące ciąży, otrzymywały codziennie, w zależności od badania, 100µg lub 400µg folianow. Suplementacja 100µg folianow dziennie W dwóch pracach Venn i wsp. wykazali, że kwas foliowy po 24 tygodniach stosowania bardziej podnosi poziom folianów w czerwonych krwinkach oraz w osoczu niż [6S]-5-MTHF [10, 11]. W badaniu z 2003 roku dodatkowo zaobserwowano większą redukcję poziomu homocysteiny w przypadku zastosowania [6S]- 5-MTHF niż kwasu foliowego [11]. Suplementacja 400µg folianow dziennie Fohr i wsp. badali wpływ podawania [6RS]-5-MTHF (racemat) lub kwasu foliowego, w zależności od typu genu MTHFR, na profil folianów i homocysteiny we krwi [12]. U osób z genem typu 677TT kwas foliowy Changes unrelated to folate cycle Researchers have conducted a number of analyses concerning the effect of genes and nutrients on the risk of NTDs. Among various interrelations tested the change in nitric oxide synthase activity plays a lesser role while the change in the gene encoding betainehomocysteine methyltransferase seemed to be of pronounced importance, especially when both parents passed the gene type MTHFR 677T and when the mother received folic acid [1]. BHMT metabolizes homocysteine irrespective of the effect of folic acid and vitamin B 12 (Fig.1). [6S]-5-methyletetrahydrofolate ([6S]-5-MTHF) as an alternative to folic acid supplementation. The interaction gene-nutrient Methyletetrahydrofolate has been tested on multiple occasions in various dosages in young healthy women who were neither pregnant on planning on being. The aim of these studies has been to determine whether it is suitable as a dietary supplement. [6S]-5-MTHF has not been deployed to this end so far despite being meant to potentially replace folic acid which may potentially mask B 12 vitamin deficiency as it sustains hematopoiesis after transformation into tetrahydrofolate (Fig. 1). These findings mainly derive from studies performed in when megaloblastic anemia (resulting from vitamin B 12 deficiency) was treated solely with folic acid in doses less than 5 mg/daily. Subsequent studies fail to confirm these worries [9]. However, the adverse effects of excessive consumption of folic acid is under constant control [4]. Persons susceptible of B 12 deficiency feature the elderly and vegetarians. It should be remarked that alimentary products in Poland are not comprehensively enriched with folic acid which helps to eliminate the threat of excessive supply in the population. Comparative research: [6S]-5-MTHF KF In a sequence of clinical trials designed to compare the effect of bio-equivalent amounts of folic acid and [6S]- 5-MTHF on the blood parameters, young healthy women who were neither pregnant nor planning on being received a daily dose of, depending on the study, either 100 µg or 400 µg of folates. Daily folate supplementation of 100 µg In two studies Venn et al. have shown that a 24 week long folic acid application raises the level of folates in erythrocytes and serum to a greater extent than [6S]- 5-MTHF [10, 11]. Furthermore, in a study performed in 2003 a greater reduction o homocysteine level was found to be due to the application of [6S]-5-MTHF than folic acid [11]. Daily folate supplementation of 400 µg Fohr et al. had as the subject of their study the effect of the application of either [6RS]-5-MTHF (racemic

6 Kwas foliowy i [6S]-5-metylotetrahydrofolian w prewencji występowania wad cewy nerwowej 59 najlepiej zwiększał poziom folianów w krwinkach czerwonych(o 84%). Ta przewaga była widoczna zarówno w stosunku do osób z innym genotypem, jak i w porównaniu do [6RS]-5-MTHF. U kobiet z genotypem 677TT kwas foliowy był także bardziej efektywny w obniżaniu poziomu homocysteiny (20%) niż [6RS]-5-MTHF (15%) po 4 tygodniach [12]. Homocysteina jest czynnikiem ryzyka rozwoju WCN i chorób serca, a jej poziom w surowicy krwi jest czułym wskaźnikiem odżywienia folianami. Fohr i wsp. wykazują, że suplementacja dawką 400µg kwasu foliowego jest szczegolnie korzystna dla osób z enzymem o najniższej aktywności [12]. Lamers i wsp. wykazali, że poziom homocysteiny obniża się porównywalnie w obydwu grupach badanych przyjmujących zarówno KF, jak i [6S]-5-MTHF oraz osiąga maksimum spadku po 4 tygodniach suplementacji [13]. Obydwa związki w równym stopniu podwyższały poziom folianów w osoczu, z tym że, jak wykazali autorzy, KF osiągał stabilizację stężenia folianów w osoczu szybciej (8 tygodni) niż [6S]-5-MTHF (20 tygodni). Obserwacja ta jest ważna o tyle, że to właśnie osocze dostarcza foliany z krwiobiegu matki do płodu. Niski poziom folianów w osoczu kobiet ciężarnych jest związany w ryzykiem występowania WCN u płodów oraz wczesnym spontanicznym poronieniem. Ponieważ, jak wykazano stężenie folianów w osoczu determinuje poziom homocysteiny. Krwinki czerwone są za to dobrym wskaźnikiem długoterminowego odżywienia folianami [14]. Pełnią funkcję magazynu i mają zdolność uzupełniania poziomu folianów w osoczu w razie niedoborów dietetycznych. Poziom folianów w krwinkach uważany za bezpieczny dla wykształcania cewy nerwowej, określony przez Daly ego i wsp. w 15. tygodniu ciąży, wynosi 906 nmol/ L [14]. Lamers i wsp. określili, że zarówno kwas foliowy, jaki i [6S]-5-MTHF w porównywalnym czasie (ok. 8 tygodni) prowadzą do osiągnięcia bezpiecznego poziomu folianów w erytrocytach [14]. Jednak ze względu na to, że stały poziom folianów w osoczu został w tym badaniu osiągnięty dopiero po 12 tygodniach w przypadku obydwu związków, Lamers i wsp. zalecają podawanie folianów przez minimum taki okres przed planowanym zapłodnieniem [14]. W badaniu tym wykazano również, że po 24 tygodniach podawania [6S]-5-MTHF osiąga statystycznie wyższe niż kwas foliowy stężenie folianów w krwinkach [14], co może jednak nie mieć większych efektów fizjologicznych. Należy zwrócić uwagę na fakt, że brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania [6S]-5-MTHF, inaczej niż jest to w przypadku kwasu foliowego, czy innych witamin i składników mineralnych. PODSUMOWANIE Należy podkreślić, że na ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej składa się wiele czynników, zarówno foliano-zależnych, jak i niezależnych (genetycznych, środowiskowych). Mimo że zmiany w genach mają wpływ na powstawanie WCN, nie zaleca się wykonywania mixture) or folic acid applied relative to the MTHFR gene type on the folates and homocysteine profile in blood [12]. In persons with the 677TT gene type it was folic acid that optimally increased the level of folates in erythrocytes(o 84%). The said prevalence showed both with respect to persons with another genotype and in comparison with [6RS]-5-MTHF. In women with the 677TT genotype folic acid was more effective at lowering the level of homocysteine (20%) than [6RS]-5- MTHF (15%) after 4 weeks of administration [12]. Homocysteine is a risk factor in the development of NTDs as well as heart diseases and its level in blood serum is a sensitive indicator of foliate nutrition level. Fohr et al. point out that supplementation dose of 400 µg of folic acid is especially beneficial for persons with the lowest activity enzymexii. Lamers et al. have manifested that the level of homocysteine drops to a comparable extent in both groups under study who received either FA or [6S]-5-MTHF and that it reaches its maximum reductive effect within 4 weeks of the launch of supplementation [13]. Both compounds have equally well increased the level of folates in blood serum, although the authors have made a case of the fact that FA led to a stable concentration in blood serum at a greater pace (8 weeks) than [6S]-5-MTHF (20 weeks). The finding is significant insofar as it is via the serum that folates enter the fetal circulatory system from the maternal circulatory system. Low levels of folates in the serum of pregnant women is responsible for the risk of NTD in fetuses and for an early spontaneous miscarriage. The reason behind this is, as has been pointed out, the concentration of folates in blood serum determines the level of homocysteine. Now erythrocytes are a good indicator of long-term folates nutrition [14]. This is so because they serve as a warehouse and have the capacity to supply folates in the serum in case of dietary deficiency. The level of folates in erythrocytes considered «safe» for the formation of the neural tube is, as defined by Daly et al. at 15 weeks of pregnancy, amounts to 906 nmol/l [14]. Lamers et al. have established that both folic acid and [6S]-5-MTHF grant the achievement of a «safe» level of folates in erythrocytes in a comparable time period (approx. 8 weeks) [14]. However, Lamers et al. recommend to administer folates for a minimum of 12 weeks prior to conception on account of the fact that a stable level of folates in both studies of both investigated compounds had not been reached until the said 12 weeks period [14]. The study has also demonstrated that within 24 weeks of the administration of [6S]-5-MTHF a statistically higher level of folates in erythrocytes is reached than with folic acid [14], which may fail to affect physiological mechanisms in any considerable way. These results notwithstanding, it must be taken into consideration that there are no data concerning the safety of application of [6S]- 5-MTHF in contrast to folic acid as well as other vitamins and minerals.

7 60 K. KAMIŃSKI, A. POTRYKUS, M. LASKOWSKA, J. BARTOSIEWICZ, J. OLESZCZUK badań przesiewowych w tym kierunku [15]. Zaleca się natomiast każdej kobiecie w wieku rozrodczym stosowanie minimum 400µg dziennie kwasu foliowego. Mechanizm ochronnego działania kwasu foliowego nie jest ostatecznie poznany, jednak badania klinicznie potwierdzają jego skuteczność w redukowaniu częstości występowania WCN. Badanie te były prowadzone wyłącznie z użyciem kwasu foliowego. Z tego względu nie wydaje się zasadne stosowanie u pacjentek w okresie okołokoncepcyjnym suplementacji innym folianem niż kwas foliowy. Mając na uwadze fakt, że większość ciąż jest w Polsce nieplanowana oraz niski procent kobiet suplementujących kwas foliowy przed zajściem w ciążę, konieczne jest dalsze prowadzenie kampanii społecznych i programów edukacyjnych mających na celu wprowadzenie powszechnej suplementacji kwasu foliowego celem zapobieganie wadom cewy nerwowej u potomstwa. Korzystny efekt farmakoekonomiczny w przypadku suplementacji diety kwasem foliowym jest tu szczególnie ważnym argumentem dla prowadzenia powszechnej kampanii uświadamiającej wśród wszystkich kobiet w wieku reprodukcyjnym. CONCLUSIONS It must be highlighted that the many factors contribute to the threat of neural tube defects, including both folaterelated as well as folate-non-related (genetic, environmental). Although genetic abnormalities affect the incidence of NTDs, no screening tests for their influence are prescribed [15]. What is the recommended to each woman in reproductive age is to include a minimum of 400 µg of folic acid daily in their diet. The mechanism behind the protective effect of folic acid remains unknown in its full scope but clinical trials testify to its efficacy in the reduction of the incidence of NTDs. The clinical trials mentioned have focused exclusively on folic acid which is a rationale not to use in periconceptive patients folate supplementation other than with folic acid. Bearing in mind that the majority of pregnancies are unplanned in Poland and a low percentage of women exercise folic acid supplementation prior to conception, it is vital to continue social campaigns and educational programs in order to promote comprehensive folic acid supplementation in order to prevent neural tube defects in offspring. The beneficial pharma-economic effect of dietary folic acid supplementation presents itself as an exceptionally crucial argument for a widespread awareness boosting campaign among all women in reproductive age. Piśmiennictwo / References: 1. Boyles AL, Billups AV, Siegel DG, Mehltretter L, Slifer SH et al. Neural tube defects and folate pathway genes: family-based association tests of gene-gene and gene-environment interactions. Environ Health Perspect 2006;114: Chih-Ping C. Syndromes, disorders and maternal risk factors associated with neural tube defects (VI). Taiwan J Obstet Gynecol 2008;47(3): Rasmussen SA, Chu SY, Kim SY, Schmid CH, Lau J. Maternal obesity and risk of neural tube defects: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008;198(6): Chih-Ping C. Syndromes, disorders and maternal risk factors associated with neural tube defects (IV). Taiwan J Obstet Gynecol 2008;47(2): Rothenberg SP, da Costa MP, Sequeira JM, Cracco J, Robert JL, Weedon J, Quadros LV. Autoantibodies against folate receptors in women with a pregnancy complicated by a neural-tube defect. N Engl J Med 2004;350: Chih-Ping C. Syndromes, disorders and maternal risk factors associated with neural tube defects (VII). Taiwan J Obstet Gynecol 2008;47(3): Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000;151: Maloney CA, Hay SM, Rees WD. Folate deficiency during pregnancy impacts on methyl metabolism without affecting global DNA methylation in the rat fetus. Br J Nutr 2007;97: European Food Safety Authority- Scientific Committee on Food, Scientific Panel on Dietetic Products: Nutrition and Allergies Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals. February Venn BJ, Green TJ, Moser R, Mckenzie JE, C Skeaff CM, Mann J. Increases in blood folate indices are similar in women of childbearing age supplemented with [6S]-5-methyltetrahydrofolate and folic acid. J Nutr 2002;132: Venn BJ, Green TJ, Moser R, Mann JI. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77: Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Brönstrup A, Nau H, Pietrzik K. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase genotype determines the plasma homocysteine-lowering effect of supplementation with 5-methyltetrahydrofolate or folic acid in healthy young women. Am J Clin Nutr 2002;75: Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Moser R, Pietrzik K. Supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate or folic acid equally reduces plasma total homocysteine concentrations in healthy women. Am J Clin Nutr 2004;79: Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Pietrzik K. Red blood cell foliate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr 2006;84: Beaudin AE, Stover PJ. Folate-mediated one-carbon metabolizm and neural tube defects: balancing genome synthesis and gene expression. Birth Defects Res C Embryo Today 2007;81: