Zasady postępowania w przewlekłej białaczce szpikowej

Transkrypt

1 Andrzej Hellmann Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Gdański Uniwersytet Medyczny Zasady postępowania w przewlekłej białaczce szpikowej Praktyka Hematologiczna 2014 Warszawa kwiecień 2014

2 Zalecenia guidelines (tworzone w oparciu o EBM badania kliniczne i badania obserwacyjne) Wytyczne recommendations zbiór zaleceń, które mają pomagać lekarzowi w podejmowaniu optymalnych decyzji Standardy standards (prawne egzekwowanie konieczności przestrzegania zaleceń)

3 Evolving Concepts in the Management of Chronic Myeloid Leukaemia Recommendations From an Expert Panel on Behalf of the European LeukemiaNet (ELN) Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F, Apperley J, Cervantes F, Cortes J, Deininger M, Gratwohl A, Guilhot F, Horowitz M, Hughes T, Kantarjian H, Larson R, Niederwieser D, Silver R, and Hehlmann R. Blood, 2006, 18,

4

5 J. Clin. Oncol. 2009, 27, Chronic Myeloid Leukemia: An Update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane et al..

6 Kryteria odpowiedzi na leczenie I linii m-ce optymalna suboptymalna niepowodzenie 3 CHR + mcgr CHR ale brak CHR brak mcgr 6 min PCgR < PCgR brak CgR 12 CCgR < CCgR < PCgR 18 MMol R < MMol R < CCgR dalsze obs. przynajmniej stabilna utrata MMol R utrata CHR MMol R lub CCgR

7 Powody aktualizacji zaleceń coraz dłuższe i większe doświadczenia terapii celowanej (badanie IRIS i inne) rejestracja TKIs drugiej generacji - dazatynib (Sprycel-BMS) 2006 / nilotynib (Tasigna-Novartis) 2007 / 2010 rozwój badań molekularnych RQ PCR C.Mol.R (standaryzacja) -

8

9 Overall Survival 93,3% 56,9% High risk BCR-ABL >9,84% n=68 Marin i wsp. JCO 2011

10 Rekomendacje (wytyczne) leczenia PBSz ESMO NCCN ELN PALG Program lekowy PBSz NFZ 2014

11

12 Zaproponowane przez European LeukemiaNet w 2013 roku kryteria oceny odpowiedzi na leczenie za pomocą TKI (imatynib, dazatynib lub nilotynib) u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową Czas Odpowiedź optymalna Ostrzeżenie Wyjściowo Nd Wysokie ryzyko lub CCA/Ph+ (major route) 3. miesiąc BCR-ABL 10% i/lub Ph+ 35% 6. miesiąc BCR-ABL < 1% i/lub Ph+ 0% BCR-ABL > 10% i/lub Ph % BCR-ABL 1-10% i/lub Ph+ 1-35% 12. miesiąc BCR-ABL 0,1% BCR-ABL pomiędzy 0,1-1% Niepowodzenie Nd bez CHR i/lub Ph+ >95% BCR-ABL >10% i/lub Ph+ > 35% BCR-ABL > 1% i/lub Ph+ > 0% I następnie BCR-ABL 0,1% CCA/Ph- (-7, lub 7q-) Utrata CHR Utrata CCyR Potwierdzona utrata MMR Mutacje CCA/Ph+ Nd nie dotyczy, CCA/Ph+ - klonalne zaburzenia cytogenetyczne w klonie komórek Ph+, CCA/Ph- - klonalne zaburzenia cytogenetyczne w klonie komórek Ph-, CHR - całkowita odpowiedź hematologiczna, CCyR całkowita odpowiedź cytogenetyczna, MMR- większa odpowiedź molekularna, major route aberracje cytogenetyczne o typie (wg częstości występowania): +8, +der(22)t(9;22)(q34;q11), +8,i(17)(q10), ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11), +8, i(17)(q10), +der(22)t(9;22)(q34;q11), +8,+8, i(17)(q10),+19,+der(22)t(9;22)(q34;q11), i dic der(22)(q11)t(9;22)(q34;q11), -14, i(17)(q10),-18, inne rzadko występujące zaburzenia +3,+8,+13,+14, +18, +19, +21, der(22)t(9;22)(q34;q11) Baccarani M i wsp. Blood 2013;122:

13 Wytyczne PALG Lipiec 2013

14 Ocena odpowiedzi na leczenie TKI Wytyczne PALG Badania laboratoryjne Badanie Opis, terminy wykonania Morfologia krwi obwodowej DGN przynajmniej co 2 tyg. do potwierdzenia CHR, potem przynajmniej raz na 3 m-ce lub wg potrzeby Badanie cytogenetyczne szpiku DGN po 3 m-cach w przypadku BCR/ABL>10% po 6 m-cach w przypadku BCR/ABL>1% po 12 m-cach następnie co 12 m-cy, jeśli regularna kontrola molekularna nie jest możliwa niepowodzenie leczenia niewyjaśniona niedokrwistość, leukopenia lub małopłytkowość Badanie molekularne DGN Co 3 m-ce Analiza mutacji Niepowodzenie leczenia Progresja Utrata MMR Zawsze przed zmianą na inny TKI z powodu oporności 14

15 Wytyczne PALG Ocena odpowiedzi na leczenie TKI Badania molekularne w referencyjnych laboratoriach: Bydgoszcz Gdańsk Katowice Kielce Kraków Poznań Warszawa Wrocław (Kl. Hematologii) Wrocław (Dolnośląskie Centrum) Lublin

16 Wytyczne PALG Ocena odpowiedzi na leczenie TKI Wynik badania molekularnego - przykład

17 Acta Haematoi. Pol. 2013, i

18 Wytyczne PALG Rekomendacje dotyczące leczenia I linii Imatynib 1x400 mg/dobę Dazatynib 1x100 mg/dobę Nilotynib 2x300 mg/dobę (...)Biorąc pod uwagę dane o większej skuteczności TKI II generacji w leczeniu I linii zawsze należy rozważyć możliwość zastosowania najbardziej skutecznej formy leczenia (...)

19

20 załącznik nr 4b do Zarządzenia Nr 26/2012/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 10 maja 2012 r FORMULARZ ŚWIADOMEJ ZGODY NA ZASTOSOWANIE TERAPII LEKIEM POZA WSKAZANIAMI REJESTRACYJNYMI Ja, niżej podpisany/a Oświadczam, że przeczytałem/am i zrozumiałem/am informacje dotyczące zastosowania leku: nazwa międzynarodowa substancji czynnej/nazwa handlowa leku/ poza wskazaniami rejestracyjnymi oraz otrzymałem/am wyczerpujące i satysfakcjonujące mnie odpowiedzi na zadane pytania. Wyrażam dobrowolnie zgodę na terapię lekiem poza wskazaniami rejestracyjnymi i jestem świadomy/a, że w każdej chwili mogę zaprzestać dalszej części terapii. Przez podpisanie zgody na terapię lekiem poza wskazaniami rejestracyjnymi, nie zrzekam się żadnych, należnych mi praw. Otrzymałem/łam kopię niniejszego formularza opatrzoną podpisem i datą. Oświadczam, że nie uczestniczę w sponsorowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem w/w leku. Imię i nazwisko (drukowanymi literami). Podpis świadczeniobiorcy (lub opiekuna prawnego). Data złożenia podpisu (świadczeniobiorcy lub opiekuna prawnego)

21 Data złożenia podpisu załącznik nr 4b do Zarządzenia Nr 26/2012/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 10 maja 2012 r. OŚWIADCZENIE LEKARZA ODPOWIEDZIALNEGO ZA ZASTOSOWANIE LEKU POZA WSKAZANIAMI REJESTRACYJNYMI Oświadczam, że omówiłem/am przedstawione badania z świadczeniobiorcą używając zrozumiałych, możliwie prostych sformułowań oraz udzieliłem/am informacji dotyczących natury i znaczenia terapii lekiem poza wskazaniami rejestracyjnymi oraz możliwych działań niepożądanych. nazwa międzynarodowa substancji czynnej / nazwa handlowa leku/ Oświadczam, że Pan/Pani (imię i nazwisko - drukowanymi literami). nie został/a zakwalifikowany/ana do badania klinicznego sponsorowanego w miejscu udzielania świadczeń w okresie trwania terapii z zastosowaniem w/w produktu leczniczego oraz nie jest mi znany fakt uczestniczenia w/w świadczeniobiorcy w badaniu klinicznym sponsorowanym z zastosowaniem w/w produktu leczniczego. Imię i nazwisko (drukowanymi literami). Podpis.

22 Wytyczne PALG Ocena odpowiedzi na leczenie TKI w I linii Czas oceny (miesiąc) optymalna 3. BCR/ABL <10% lub co najmniej Ph+ 35% ODPOWIEDŹ niepowodzenie * BCR/ABL 10% i Ph+ >35% ostrzeżenie BCR/ABL 1 6. BCR/ABL <1% lub Ph+ 0% BCR/ABL 1% i Ph+ >0% 12. BCR/ABL 0,1% BCR/ABL >0,1% Kiedykolwiek w trakcie leczenia Stały spadek BCR/ABL Utrata CHR, CCyR, MMR, nowa mutacja ABL, dodatkowe aberracje chromosomalne Brak spadku BCR/ABL * Wymaga potwierdzenia (badanie molekularne w ciągu 4 tyg., albo cytogenetyczne)

23 Wytyczne PALG Rekomendacje dotyczące leczenia II linii Niepowodzenie lub nietolerancja u pacjentów w fazie przewlekłej Rekomedacja Imatynibu Dazatynib 1x100 mg Nilotynib 2x400 mg Bozutynib 1x500 mg Dazatynibu Nilotynib 2x400 mg Bozutynib 1x500 mg Nilotynibu Dazatynib 1x100 mg Bozutynib 1x500 mg Niepowodzenie u pacjentów z progresją do fazy AP lub BC lub z mutacją T315I Allo-HCT

24 Wytyczne PALG Strategia wybory TKI II generacji Dazatynib nie jest zalecany w sytuacji: Wysięku opłucnowego i osierdziowego obecnie i w wywiadzie Nadciśnienia płucnego Zastoinowa niewydolność serca Nilotynib nie jest zalecany w sytuacji: Ostrego zapalenia trzustki w wywiadzie Niekontrolowanej cukrzycy Aktywnej choroby wątroby Miażdżycy tętnic obwodowych (tzw. PAOD)

25 Wytyczne PALG Ocena odpowiedzi na leczenie TKI w II linii Czas oceny (miesiąc terapii) Odpowiedź optymalna Niepowodzenie 3. mincyr (Ph %) Brak mincyr 6. CCyR Brak CCyR 12. MMR Brak MMR

26 Wytyczne PALG Rekomendacje dotyczące leczenia III linii Niepowodzenie leczenia Wszyscy pacjenci Rekomendacja Allo-HCT Niepowodzenie lub nietolerancja Rekomendacja Dazatynibu Nilotynib 2x400 mg Bozutynib 1x500 mg Nilotynibu Dazatynib 1x100 mg Bozutynib 1x500 mg Bozutynibu Dazatynib 1x100 mg Nilotynib 2x400 mg

27 Leczenie PBSz w fazie akceleracji Wytyczne PALG 5-10% chorych z nowo rozpoznana PBSz jest w fazie AP lub BC w ciągu pierwszych 3 lat terapii imatynibem u ok. 2,6-1.5% chorych dochodzi do progresji do AP lub BC Rekomendowane leczenie I linii: Imatynib 600 mg/dobę Cel leczenia: osiągnięcie HR i powrót do fazy przewlekłej w ciągu pierwszych 3 m-cy leczenia, a następnie allo-hct Rekomendowane leczenie II linii: nilotynib 2x400 mg lub dazatynib 140 mg, a po uzyskaniu fazy przewlekłej allo- HCT

28 Wytyczne PALG Leczenie PBSz w kryzie blastycznej Rekomendowane leczenie I linii: Imatynib 800 mg/dobę Cel leczenia: osiągnięcie HR i powrót do fazy przewlekłej w ciągu pierwszych 3 m- cy leczenia, a następnie allo-hct Rekomendowane leczenie II linii: dazatynib 140 mg/dobę Rekomendowane leczenie III linii: polichemioterapia

29 PBSz a ciąża Wytyczne PALG Częstość występowania 1: ciąż na rok Rekomendowane leczenie: I trymestr leukaferezy II i III trymestr interferon α Planowanie ciąży u chorej leczonej imatynibem: Chora w długotrwałej (co najmniej 2 lata) CMR Imatynib należy odstawić około 7 dni przed rozpoczęciem starań o dziecko Okres odstawienia leku do zajścia w ciążę nie dłużej niż 6 m-cy. U mężczyzn leczonych imatynibem nie ma potrzeby odstawienia leku w okresie starań o dziecko.

30 Wytyczne PALG Znaczenie wczesnej głębokiej odpowiedzi molekularnej Szybka redukcja liczby komórek białaczkowych korzystne odległe wyniki leczenia Znaczenie odpowiedzi po 3. i 6. m-cu leczenia (tzw. Landmark analysis ENESTnd oraz 36-miesięczna analiza badania DASISION) BCR/ABL 1% w 3. m-cu większa szansa na osiągnięcie MMR, MR 4.0 i MR 4.5 w toku dalszego leczenia BCR/ABL 10% w 3. m-cu większa szansa na przeżycie bez progresji i przeżycie całkowite w toku dalszego leczenia

31 Odpowiedź na leczenie I rzutu mierzona RQ - PCR 3 m-ce 10% 6 m-ce 1% (CCyR 12 m-cy 0,1% (MMol R) 24 m-ce 0,01 ( CR 4 ) 48 m-cy nadal 0,01 lub 0,0032% ( CR 4,5 )

32 Long-Term Follow-up After Imatinib Cessation for Patients in Deep Molecular Response: Update Results of the STIM1 Study* Francois-Xavier Mahon, Delphine Réa, Joëlle Guilhot, Francois Guilhot, Françoise Huguet, Franck Nicolini, Laurence Legros, Aude Charbonnier, Agnès Guerci, Bruno Varet, Gabriel Etienne, Josy Reiffers, Philippe Rousselot, on behalf of the Intergroupe Français des Leucemies Myeloides Chroniques (FILMC) on behalf of the STIM Investigators *This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT

33 Start Imatinib CMR STIM study design Sustained CMR for 2 years N = 100 STOP Q-RT-PCR from peripheral blood every month in the first year and every 2 months thereafter Five BCR-ABL analyses by Q-RT-PCR during these 2 years Molecular recurrence: positivity of BCR-ABL transcript in Q-RT-PCR confirmed by a second analysis point indicating the increase of one log in relation to the first analysis point, at two successive assessments, or loss of MMR at one point. Mahon FX et al. The Lancet oncology, 2010;11(11): Sixth datapoint checked in centralized laboratory

34 Survival Without CML Treatment Treatment-free survival At 60 months 40% (95% CI: 30-49) Months Since Discontinuation of Imatinib

35 Percent CMR CI of CMR after restarting imatinib (all patients regained MMR) Months Pts at risk Rousselot P, et al. J Clin Oncol, accepted

36 Euro SKI Europe Stop tyrosine Kinase Inhibitors Niesponsorowane badanie kliniczne ELN Warunki włączenia co najmniej 3 lata leczenia TKIs (jeżeli TKI 2 generacji, to z powodu nietolerancji imatinibu, a nie odpowiedzi suboptymalnej czy jej braku) CMol R trwające co najmniej 12 m-cy (4 log red.) monitorowanie BCR/ABL co miesiąc Konieczność wyłączenia wznowa > 0,1 (MMol R)

37

38 CML: perspektywa kliniczna przed rokiem 2010 i obecnie Przed wprowadzeniem imatynibu (do r. 2000) od r Po roku 2010 Przebieg choroby Choroba nieuchronnie śmiertelna Choroba przewlekła Choroba przewlekła (potencjalnie wyleczalna?) Rokowanie Złe Dobre Dobre mediana przeżycia w latach * Odpowiadająca średniej dla populacji (?) leczenie I rzutu Busulfan, hydroksykarbamid, Allo-SCT, interferon alfa Imatynib Imatynib, inhibitory II generacji Cel leczenia Remisja hematologiczna, poprawa jakości życia Remisja cytogenetyczna, wydłużenie życia Remisja molekularna, możliwość życia bez objawów choroby i odstawienia leczenia Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;131: Druker BJ, et al. N Engl J Med. 2001;344: *ekstrapolowane z krzywej Kaplana-Meyera dla imatynibu.