Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str ALEKSANDER B. SKOTNICKI, TOMASZ SACHA, KAJETANA FORYCIARZ

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str ALEKSANDER B. SKOTNICKI, TOMASZ SACHA, KAJETANA FORYCIARZ Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową opornych na imatynib w świetle doniesień literaturowych i doświadczeń własnych Second tyrosine kinase inhibitors generation in patients with chronic myeloid leukemia resistant to imatinib in the view of literature and single center experience Katedra i Klinika Hematologii UJCM w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki STRESZCZENIE Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) charakteryzuje się występowaniem genu BCR/ABL, którego produktem jest białko enzymatyczne o nadmiernej aktywności kinazy tyrozynowej, którego aktywność ma kluczową rolę w rozwoju tej choroby. Dzięki swojej skuteczności terapia polegająca na zahamowaniu kinazy BCR/ABL imatynibem stała się leczeniem pierwszego wyboru PBSz. Niepowodzenie leczenia imatynibem ma wiele przyczyn, wśród których na uwagę zasługuje m.in. przestrzeganie przez pacjentów zalecenia regularnego przyjmowania leku. Badanie mechanizmów oporności doprowadziło do opracowania inhibitorów kinaz tyrozynowych drugiej generacji, których zastosowanie umoŝliwia przełamanie znaczącej części oporności na imatynib. Terapia dazatynibem lub nilotynibem w leczeniu drugiego rzutu chorych opornych na imatynib umoŝliwia uzyskanie całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej u odpowiednio 50% chorych po 4 latach i 44% chorych po 2 latach leczenia. Większą odpowiedź molekularną osiągnięto u 44% chorych po średnio 27 miesiącach leczenia dazatynibem i u 28% chorych po 24 miesiącach leczenia nilotynibem. Porównanie krzywych przeŝycia wolnego od progresji u chorych leczonych tymi lekami jest znacznie utrudnione poprzez przyjęcie róŝnych kryteriów progresji w badaniach. Podejmując decyzję o modyfikacji leczenia naleŝy brać pod uwagę typ występującej oporności oraz jej przyczyny. Wyniki analizy skuteczności leczenia 86 pacjentów Kliniki Hematologii w Krakowie opornych na imatynib były porównywalne z danymi literaturowymi. W badanym materiale zwraca uwagę m.in. wpływ kilku typów transkryptów BCR/ABL wykrywanych w chwili rozpoznania na skuteczność leczenia 2GTKI. SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka szpikowa Oporność na imatynib Leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych drugiej generacji. SUMMARY Chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by the presence of BCR/ABL gene and its product BCR/ABL protein with abnormally high enzymatic activity of tyrosine kinase, which plays a key role in the development of CML. Inhibition of tyrosine kinase with imatinib become due to its efficacy the treatment of choice in CML. Imatinib treatment failure has multiple causes, with patients poor adherence to the therapy as one of more important. Investigations of the resistance mechanisms led to development of new overcoming drugs. Second line treatment of CML patients resistant to imatinib with dasatinib or nilotinib resulted in achievement of complete cytogenetic response in 50% of patients after 4 years, and 44% of patients after 2 years of treatment respectively. The major molecular response was achieved in 44% of patients after 27 months of dasatinib therapy and 28% of patients treated with nilotinib for 24 months. The comparison of progression-free survival between the two drugs is difficult and may be influenced by different definitions used to define progression in different studies. The type and underlying mechanism of resistance to imatinib should be considered in the treatment choice decision making process. The results of second line treatment of 86 patients from Dept of Hematology in Krakow resistant to imatinib are in line with other reports. The presence of multiple BCR/ABL transcript types at diagnosis of CML influenced second line treatment outcome in the studied group. KEY WORDS: Chronic myeloid leukemia Resistance to imatinib Therapy with second generation tyrosine kinase inhibitors.

2 142 A.B. SKOTNICKI i wsp. WSTĘP Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) jest klonalną chorobą układu krwiotwórczego wywodzącą się z nieprawidłowej komórki macierzystej, w której doszło do powstania chimerowego genu BCR/ABL1. Produktem jego transkrypcji jest specyficzny mrna, na matrycy którego dochodzi do syntezy białek (najczęściej p210 BCR-ABL, p190 BCR-ABL, p230 BCR-ABL ) będących kinazami tyrozynowymi. Nadmierna, niekontrolowana aktywność powyŝszych białek w najmniej zróŝnicowanych komórkach hemopoezy wywołuje zaburzenia ich adhezji do podścieliska szpiku, nasilenie proliferacji oraz zahamowanie procesów apoptozy [1, 2]. Udowodniono, Ŝe uformowanie genu BCR/ABL1 odpowiada za powstanie i rozwój PBSz. MoŜliwość zahamowania aktywności kinazy tyrozynowej bcr/abl specyficznym inhibitorem była przedmiotem badań od roku 1993 [3]. Imatynib był pierwszym inhibitorem kinaz tyrozynowych testowanym w badaniach klinicznych w roku 1998, które wykazały jego duŝą skuteczność w leczeniu chorych na PBSz [3]. Po niespełna dwóch latach badań imatynib został zarejestrowany i stał się lekiem pierwszego wyboru w leczeniu PBSz. Jednak juŝ w trakcie pierwszych dwóch lat leczenia pojawiła się grupa pacjentów wykazujących oporność na terapię imatynibem. W pierwszym roku leczenia chorych na PBSz w ramach badania IRIS ok. 30% z nich nie uzyskało całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCgR) [4]. Ponadto nawrót choroby odnotowano u dalszych 10% chorych w ciągu kolejnych pięciu lat obserwacji, a u większości chorych uzyskujących CCgR moŝliwe jest wykrycie choroby resztkowej metodami biologii molekularnej, co więcej u części z tych, którzy odstawili imatynib po osiągnięciu całkowitej odpowiedzi molekularnej (CMolR) dochodzi do nawrotu choroby, co wskazuje, Ŝe nie jest moŝliwe wyeliminowanie wszystkich komórek zawierających gen BCR/ABL1 w trakcie leczenia imatynibem [5, 6, 7]. Pojawienie się oporności na imatynib zrodziło potrzebę opracowania leków jeszcze skuteczniej zwalczających chorobę, mających moŝliwość ingerencji w mechanizmy powstałej oporności i poprawę rokowania u pacjentów odpowiadających nieoptymalnie na dotychczasowe leczenie. Mechanizmy oporności na imatynib Zjawisko oporności na imatynib zostało zauwaŝone i odnotowane w krótkim czasie po rozpoczęciu badań klinicznych z jego udziałem [8, 9]. Przyczyny oporności moŝna podzielić ogólnie na zaleŝne i niezaleŝne od genu BCR/ABL. Gdyby do przyczyn oporności niezaleŝnych od genu BCR/ABL zaliczyć niepowodzenie leczenia związane z nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich, co do regularności przyjmowania imatynibu okazałoby się, Ŝe stanowią one znakomitą większość powodów niezadowalających wyników terapii imatynibem. W kilku przeprowadzonych dotąd badaniach stopień stosowania się do zaleceń lekarskich w przypadku imatynibu wahał się pomiędzy 69,4% a 98% [10, 11, 12, 13] i w sposób jednoznaczny wpływał na szanse uzyskania optymalnej odpowiedzi na leczenie. Wykazano istotną statystycznie korelację pomiędzy przestrzeganiem zaleceń lekarskich co do przyjmowania leku 90% lub >90%, a prawdopodobieństwem osiągnięcia większej (MMR) oraz całkowitej odpowiedzi molekularnej (CMR) po 6 latach obserwacji. Prawdopodobieństwa te wynosiły odpowiednio 28,4% i 94,5% dla MMR oraz 0% i 43,8% dla CMR [13]. Do innych przyczyn oporności niezaleŝnych od genu BCR/ABL naleŝą zaburzenia wchłaniania leku w przewodzie pokarmowym, interakcje z innymi lekami lub substancjami, zróŝnicowane wiązanie imatynibu przez białka osocza, róŝna aktywność białek transportujących lek do i na zewnątrz komórki, enzymatyczna inaktywacja leku, obecność,,uśpionych komórek progenitorowych z chromosomem Ph, wzrost ekspresji glikoproteiny oporności wielolekowej (Pgp-1), ponadto zaburzenia w przebiegu apoptozy, procesów naprawczych komórek uszkodzonych stresem oksydacyjnym oraz ewolucja klonalna choroby z pojawianiem się nowych aberracji genetycznych i uaktywnieniem niezaleŝnych od BCR/ABL dróg przekaźnictwa sygnałów [2, 14, 15]. Przyczyny zaleŝne od genu BCR/ABL to między innymi: występowanie mutacji punktowych domeny kinazy ABL, wzmoŝona amplifikacja genu BCR/ABL, a takŝe zwiększona ilość białka bcr/abl bez

3 Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji w leczeniu PBSz 143 nasilenia amplifikacji genu BCR/ABL [2]. Liczba wykrywanych u pacjentów opornych na leczenie TKI mutacji domeny ABL wciąŝ wzrasta. Aktualnie znanych jest ich juŝ ponad 100 [16]. Skutkiem ich wystąpienia moŝe być upośledzenie funkcji kinazy BCR-ABL, upośledzenie przyłączania do niej imatynibu, co przy zachowanym wiązaniu z ATP wiedzie do wznowienia jej aktywności i selekcji klonalnej zmutowanych komórek, upośledzenie przyłączania imatynibu i ATP co zmniejsza aktywność kinazy i przyczynia się do przetrwania komórek opornych na TKI oraz zmiana konformacji pętli aktywacyjnej kinazy co znacznie zmniejsza jej wraŝliwość na hamowanie przez TKI [17]. Mimo Ŝe mutacje wykrywane są u pacjentów jeszcze przed wdroŝeniem leczenia TKI, to jednak bardzo rzadko bywają przyczyną oporności występującej na początku leczenia (oporności pierwotnej) i we wczesnych fazach choroby [18]. W fazie przewlekłej PBSz waha się ona od 27% do 36%, a ich częstość rośnie wraz z zaawansowaniem choroby i moŝe osiągnąć np. 75% w stadium kryzy blastycznej [20, 21]. hoct1 jest zaleŝnym od ATP białkiem transportującym kationy organiczne, które aktywnie dostarcza imatynib do wnętrza komórek [22]. DuŜa ekspresja genu hoct-1 zwiększa szanse na osiągnięcie całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCgR) i większej remisji molekularnej (MMR) w trakcie leczenia dawką 400 mg/d imatynibu [22]. Stosowanie dawki imatynibu mg/d niweluje powyŝsze róŝnice. Inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji W celu przełamania oporności na leczenie imatynibem opracowano inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji (2GTKI). Pierwszym z nich, zarejestrowanym do leczenia PBSz jest dazatynib. Lek ten hamuje aktywność kinaz: ABL, c-kit, PDGFR i kinaz z rodziny SRC. Przyłącza się zarówno do aktywnej jak i nieaktywnej konformacji kinazy ABL, co jest jedną z cech odróŝniających go od imatynibu i nilotynibu. Siła działania hamującego dazatynibu wobec kinazy ABL określona w badaniach in vitro jest ok. 325 krotnie większa niŝ w przypadku imatynibu [23]. W badaniach klinicznych dazatynib przełamywał oporność związaną z większością mutacji kinazy ABL poza mutacjami T315I/A, F317L i V299L [24]. Od jesieni 2008 r. w leczeniu chorych w fazie przewlekłej PBSz zaleca się stosowanie jednorazowej dawki 100 mg/d. Randomizowane badania III fazy (CA ) wykazały, Ŝe charakteryzuje się ona porównywalną skutecznością i istotnie mniejszą toksycznością zarówno hematologiczną jak i niehematologiczną niŝ zalecana uprzednio dawka 2 70 mg/d [25]. NaleŜy wziąć to pod uwagę oceniając zamieszczane w publikacjach analizy częstości i cięŝkości występowania działań niepoŝądanych tego leku i w podejmowaniu decyzji o wyborze optymalnego leczenia drugiego rzutu. Kolejnym zarejestrowanym inhibitorem kinaz tyrozynowych drugiej generacji jest nilotynib. Lek ten ma właściwość hamowania (podobnie jak imatynib) jedynie nieaktywnej konformacji kinazy ABL. Blokuje ją ok. 30 krotnie silniej od imatynibu. Jego aktywność w hamowaniu kinaz c-kit i PDGFR jest porównywalna z imatynibem [26]. Do mutacji domeny ABL niewraŝliwych na działanie nilotynibu w badaniach klinicznych zaliczane są: T315I, Y253H/F, E255V/K oraz F359V [24]. Zarówno dazatynib jak i nilotynib pozostają bez wpływu na tzw. uśpione komórki macierzyste, które nie wchodzą w cykl komórkowy [2]. Wybór optymalnego momentu wdroŝenia leczenia drugiego rzutu Ostatnie publikowane rekomendacje ELN wskazują, Ŝe modyfikacji leczenia pierwszego wyboru imatynibem naleŝy dokonać z całą pewnością u chorych z jego niepowodzeniem, natomiast pacjenci z odpowiedzią suboptymalną wciąŝ mogą odnieść długotrwałą korzyść z kontynuacji dotychczasowego leczenia, lecz wobec zmniejszonej szansy na uzyskanie odpowiedzi optymalnej mogą kwalifikować się do innego rodzaju terapii [27]. Według cytowanych rekomendacji odpowiedź suboptymalna jest stanem przejściowym, wiodącym albo do osiągnięcia odpowiedzi optymalnej albo do spełnienia kryteriów

4 144 A.B. SKOTNICKI i wsp. oporności. Stąd zalecana jest w takiej sytuacji szczególnie skrupulatna i systematyczna kontrola przebiegu dalszego leczenia. NaleŜy zwrócić uwagę, Ŝe nie dotyczy to jednak kryterium odpowiedzi suboptymalnej opartym na osiągnięciu MMR do 18 miesięcy od rozpoznania choroby. Upływający czas u chorego leczonego imatynibem w dawce 400 mg/d, u którego uzyskano CHR i CCgR, bez MMR, ze stabilnym poziomem transkryptu BCR/ABL pozostawia go nadal w kategorii odpowiedzi suboptymalnej. W tym świetle szczególnej wagi nabiera zagadnienie znaczenia uzyskania MMR dla przeŝycia wolnego od progresji. Zasadność modyfikacji leczenia u chorych, którzy osiągnęli jedynie odpowiedź suboptymalną wykazano w kilku niezaleŝnie wykonanych badaniach. Wśród badanych 224 pacjentów ci, którzy osiągnęli w 6 i 12 miesiącu jedynie odpowiedź suboptymalną mieli istotnie gorsze rokowanie niŝ uzyskujący odpowiedź optymalną. Ponadto zaobserwowano, Ŝe chorzy, którzy osiągnęli MMR w 12 lub 18 miesiącu mieli znacząco mniejsze ryzyko późniejszej utraty CCgR [28]. Podobne wyniki uzyskano w dwóch innych badaniach klinicznych [29]. Znaczenie osiągnięcia MMR dla poprawy EFS, PFS i OS jak dotąd nie jest w pełni jednoznaczne. W badaniu IRIS wykazano istotnie lepsze EFS (98% vs 88%), a poprawę w zakresie PFS i OS z róŝnicami znamiennymi statystycznie na korzyść chorych, którzy uzyskali MMR stwierdzono w 4 innych badaniach klinicznych [27]. Poprawę PFS i OS u chorych osiągających MMR odnotowano takŝe w dwóch innych badaniach, róŝnice nie były jednak istotne statystycznie [30, 31, 32, 33]. Przytoczone powyŝej dane według opinii autorów wspierają sposób leczenia polegający na jego modyfikacji u chorych osiągających tylko suboptymalną odpowiedź na leczenie 1 rzutu. W podjęciu decyzji o ewentualnej kontynuacji leczenia imatynibem w dawce 400 mg/d, zwiększeniu jego dawki lub zmianie leczenia na inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji (2GTKI) pomocne moŝe być określenie stęŝenia imatynibu w surowicy krwi podczas dawkowania 400 mg/d. DuŜe stęŝenie imatynibu sugerowałoby wówczas raczej zmianę na 2GTKI niŝ zwiększenie dawki tego leku. Robocze kryteria odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu w przewidywaniu odległych rezultatów terapii Robocze kryteria odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu zaczerpnięte z rekomendacji ELN [27] podlegają weryfikacji w toku badań klinicznych (Tabela 1). Tabela 1. Robocze kryteria odpowiedzi na leczenie 2GTKI (zmodyfikowane) Table1. Provisional response definitions to 2. line therapy with TKIs (modified) Czas odpowiedzi miesiące 3 Optymalna Suboptymalna Niepowowdzenie CCgR i PCgR (Ph+ <36%) Mniejsza CgR (Ph+ 36% 65%) 6 CCgR (Ph+ 0%) PCgR (Ph+ 1% 35%) 12 MMR Mniej niŝ MMR Bez CgR (Ph+ >95%) Minimalna CgR (Ph+ 66% 95%) Mniej niŝ PCyR (Ph+ > 35%) Warunki ostrzeŝenia Minimalna CgR (Ph+ 66% 95%) Mniejsza CgR (Ph+ 36% 65%) Jedną z analiz przeprowadzono u 1150 chorych opornych na imatynib, otrzymujących dazatynib w ramach trzech badań klinicznych [34]. Rekomendowane kryteria zmodyfikowano wprowadzając kategorię odpowiedzi optymalnej zakładającej redukcję odsetka komórek Ph (+) do < 36% po 3 miesiącach, uzyskanie CCgR po 6 miesiącach i MMR po 12 miesiącach leczenia dazatynibem. Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź optymalną mieli w kaŝdym ocenianym punkcie czasowym (po 3, 6 i 12 miesiącach) istotnie większe szanse na osiągnięcie CCgR i MMR po 2 latach leczenia oraz lepsze PFS niŝ chorzy, którzy uzyskali jedynie odpowiedź suboptymalną, mieli niepowodzenie leczenia lub zaistniały

5 Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji w leczeniu PBSz 145 u nich warunki ostrzeŝenia. Wskazuje to na moŝliwość wykorzystania powyŝszych kryteriów w prognozowaniu długotrwałych efektów terapii. JednakŜe fakt, Ŝe chorzy z odpowiedzią suboptymalną w 12 miesiącu leczenia osiągali lepsze wyniki odległe niŝ pacjenci z odpowiedzią suboptymalną w 3 i w 6 miesiącu w powiązaniu z większym odsetkiem chorych z odpowiedzią suboptymalną w 12 miesiącu niŝ w 3 i w 6 moŝe sugerować konieczność modyfikacji kryterium róŝnicującego odpowiedź optymalną i suboptymalną w 12 miesiącu terapii (MMR) w celu zwiększenia wartości prognostycznej osiągnięcia odpowiedzi suboptymalnej w róŝnych punktach czasowych [34]. Wyniki leczenia drugiego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej drugiej generacji W streszczeniu przedstawiającym wyniki kontynuacji leczenia w badaniu CA u chorych z czteroletnim letnim okresem obserwacji skuteczność leczenia oceniono u 662 chorych, z czego 335 chorych otrzymywało dawkę 100 mg/d [35]. Wśród 167 pacjentów otrzymujących jednorazową dobową dawkę 100 mg/d dazatynibu większość wykazywała oporność na imatynib. Oceniane ostatnio po dwóch latach obserwacji odsetki odpowiedzi wynosiły 92% CHR i 50% CCgR. Większą odpowiedź molekularną (MMR) oceniono po 42 miesiącach trwania badania (średnio po 27 miesiącach, a po 40 miesiącach u pacjentów pozostających w badaniu) jej odsetek wyniósł 44%. PrzeŜycie wolne od progresji (PFS) po 4 latach obserwacji wynosi 68%, a przeŝycie całkowite (OS) 82% [35]. Po ponad dwóch latach leczenia drugiego rzutu nilotynibem zastosowanego u 321 chorych na PBSz w fazie przewlekłej (w 70% opornych na imatynib) w ramach badania II fazy CHR uzyskano u 94%, CCgR u 44%, natomiast MMR u 28% chorych [36]. Po 2 latach obserwacji w przebiegu tego badania CCgR utrzymywała się u 84% chorych, przeŝycie wolne od progresji wynosiło 64%, a całkowite prze- Ŝycie 87% [36]. Wpływ kryteriów progresji na wnioski wynikające z badań klinicznych nad 2GTKI Porównanie skuteczności obu inhibitorów kinaz tyrozynowych drugiej generacji w przebiegu badań klinicznych powinno opierać się na analizie ich wpływu na przeŝycie wolne od zdarzeń (ang. event free survival; EFS), przeŝycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival) i przeŝycie całkowite (ang overall survival). Napotyka ono jednak na podstawowy problem, jakim jest przyjęcie róŝnych definicji EFS i PFS dla dwóch kluczowych badań, z których dane przytoczono powyŝej. RóŜnice w definicjach PFS przedstawia Tabela 2. Tabela 2. RóŜnice w kryteriach progresji w badaniach z dazatynibem i nilotynibem Table 2. Different progression-free survival definitions in clinical trials with dasatinib and nilotinib Badanie kliniczne Dazatynib (35) Nilotynib (36) Liczba chorych N=167 N=321 Progresja lub utrata odpowiedzi 20% 36% Definicja progresji 1. Utrata CHR 2. Utrata MCgR 3. 30% wzrost liczby metafaz Ph (+) 4. Potwierdzona progresja do AP/BC 5. Wzrost leukocytozy 6. Zgon Przerwanie leczenia z powodu progresji do AP/BC Zgon CHR całkowita odpowiedź hematologiczna, MCgR większa odpowiedź cytogenetyczna, AP faza akceleracji, BC faza kryzy blastycznej Podobne róŝnice w obu cytowanych badaniach dotyczą równieŝ definicji EFS. Wskazuje to na konieczność zachowania daleko idącej ostroŝności w porównywaniu skuteczności obu leków i w interpre-

6 146 A.B. SKOTNICKI i wsp. towaniu wyników badań, które zdawać by się mogło dotyczą podobnych grup chorych. Problem wpływu kryteriów oraz definicji PFS i EFS na uzyskiwane wyniki badań nad skutecznością 2GTKI został równieŝ dostrzeŝony w kontekście badań prowadzonych u chorych ze świeŝo rozpoznaną PBSz [37]. Zestawiono definicje EFS i PFS przyjęte dla potrzeb badań ENEST-nd, DASISION i MDACC i wykazano istotny wpływ róŝnic na uzyskiwane wyniki. Do kiedy nie ulegną ujednoliceniu wspomniane powyŝej definicje interpretacja wyników badań klinicznych powinna uwzględniać opisane róŝnice oraz opierać się na wnikliwej analizie m.in. kryteriów kwalifikujących do poszczególnych badań oraz przyjętych definicji poszczególnych faz choroby. Wyniki leczenia drugiego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej w materiale Kliniki Hematologii UJCM w Krakowie Leczeniem drugiego rzutu objęto grupę 86 chorych leczonych w Katedrze i Klinice Hematologii UJCM w Krakowie w latach , stanowiących 48% wszystkich leczonych TKI. Średnia długość leczenia drugiego rzutu wyniosła 13 miesięcy (zakres 1 60). Przyczyną wdroŝenia leczenia drugiego rzutu była w 94,4% oporność definiowana zgodnie z rekomendacjami ELN a w 5,6% nietolerancja imatynibu. Szansa na uzyskanie CCgR, MMR i CMR w toku leczenia drugiego rzutu w znacznym stopniu zaleŝała od rodzaju odpowiedzi osiągniętej podczas leczenia pierwszego rzutu. Wśród 10 pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR w przebiegu leczenia pierwszego rzutu doszło do 8 zgonów w trakcie terapii drugiego rzutu. W tej grupie chorych tylko jeden pacjent osiągnął CCgR, takŝe MMR i CMR. Wśród 25 pacjentów, którzy nie osiągnęli CCgR w przebiegu leczenia pierwszego rzutu doszło do 1 zgonu, spośród 24 ocenianych CCgR osiągnęło 12 pacjentów (50%), MMR 7 (28%), a CMR 5 chorych (20%). Wśród 7 pacjentów, którzy utracili CHR w toku leczenia pierwszego rzutu doszło do 3 zgonów z powodu progresji choroby. Wśród 14 pacjentów, którzy utracili CCgR podczas leczenia pierwszego rzutu nie odnotowano zgonu ani progresji w toku leczenia drugiego rzutu. CCgR uzyskało 8 chorych (57,1%), MMR 3 pacjentów (23%), CMR uzyskało 2 pacjentów (14,3%). Spośród 13 pacjentów, którzy utracili MMR podczas leczenia pierwszego rzutu większą odpowiedź molekularną odzyskało pod wpływem leczenia drugiego rzutu 8 chorych (61,5%). Dynamika osiąganej MMR w toku leczenia drugiego rzutu Wśród pacjentów, którzy w przebiegu leczenia drugiego rzutu uzyskali MMR blisko 60% z nich osiąga ją juŝ po 3 miesiącach, a u pozostałych dochodzi do niej w okresie do 12 miesięcy od rozpoczęcia tego leczenia. Po tym czasie przyrost odsetka chorych, którzy uzyskują MMR jest minimalny (Ryc.1). Na końcu okresu obserwacji bez odpowiedzi pozostawało 19,6% chorych, w CHR pozostawało 18,5%, w mincgr 1,2%, w mcgr 4,9%, w MCgR 4,9%, w CCgR 23,5% (odsetek wszystkich chorych, którzy pozostawali w CCgR wyniósł 50,6%), w MMR 11,1% (odsetek wszystkich chorych, którzy pozostawali w MMR wyniósł 27,2%), w CMR 4 log 9,9% (odsetek wszystkich chorych, którzy pozostawali w CMR 4 log wyniósł 16%). Wyniki leczenia drugiego rzutu TKI w zaleŝności od stosowanego leku Pacjenci leczeni imatynibem w dawce 600 mg/d znamiennie rzadziej pozostawali na końcu okresu obserwacji bez odpowiedzi w porównaniu z chorymi leczonymi dazatynibem (p=0,038). Prawdopodobieństwo przeŝycia całkowitego w tej grupie chorych było znamiennie większe niŝ w pozostałych grupach. Pacjenci leczeni nilotynibem częściej pozostawali w MMR na końcu okresu obserwacji niŝ cho-

7 Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji w leczeniu PBSz % 100% 80% 60% 40% 20% 0% czas do MMR (miesiące) Ryc. 1. Dynamika osiągnięcia większej odpowiedzi molekularnej podczas leczenia drugiego rzutu TKI Fig. 1. Dynamics of major molecular response achievement during 2. line TKI therapy rzy leczeni imatynibem lub dazatynibem, jednak mała liczebność tej grupy znacznie ogranicza wiarygodność tego wyniku. Pacjenci leczeni dazatynibem na końcu okresu obserwacji istotnie częściej pozostawali w całkowitej odpowiedzi molekularnej (CMR 4,5log) niŝ chorzy leczeni imatynibem w dawce 600 mg/d (p=0,043) Pacjenci leczeni dazatynibem istotnie szybciej uzyskiwali MMR niŝ chorzy otrzymujący imatynib lub nilotynib (Ryc. 2). [n] Imatynib 600 mg Dazatynib Nilotynib czas do MMR (miesiące) Ryc. 2. Dynamika osiągnięcia MMR w leczeniu drugiego rzutu w zaleŝności od stosowanego TKI Fig. 2. Dynamics of major molecular response achieved with different TKIs during 2. line therapy Zaobserwowano znamiennie mniejszą częstość utraty CCgR w grupie leczonej dazatynibem w porównaniu z chorymi leczonymi imatynibem (p=0,01). Podobną zaleŝność obserwowano w porównaniu z grupą leczonych nilotynibem, jednak mała liczebność tej ostatniej znacznie ogranicza miarodajność wyniku tego porównania (Tabela 3).

8 148 A.B. SKOTNICKI i wsp. Tabela 3. Częstość utraty CCgR podczas leczenia drugiego rzutu w zaleŝności od stosowanego TKI Table 3. Frequency of CCgR loss during 2. line therapy with different TKIs Lek 2 rzutu Bez utraty CCgR Utrata CCgR Razem Imatynib 600 mg/d % 74,36% 25,64% Dazatynib % 96,15% 3,85% Nilotynib % 57,14% 42,86% Ogół vs2 p=0,01 Nie stwierdzono istotnych statystycznie róŝnic w odsetkach uzyskiwanej odpowiedzi klinicznej wg kryteriów ELN ani w częstości wystąpienia progresji podczas leczenia drugiego rzutu w zaleŝności od stosowanego TKI (Tabela 4 i 5). Tabela 4. Wyniki kliniczne leczenia drugiego rzutu wg kryteriów ELN w zaleŝności o stosowanego TKI Table 4. Clinical results of 2. line therapy with different TKIs according to ELN response criteria Lek 2 rzutu Optymalna Niepowodzenie Suboptymalna Nie dotyczy Razem Imatynib 600 mg/d % 44,74% 31,58% 21,05% 2,63% Dazatynib % 50,00% 36,67% 13,33% 0,00% Nilotynib % 42,86% 57,14% 0,00% 0,00% Ogół Tabela 5. Częstość wystąpienia progresji podczas leczenia drugiego rzutu w zaleŝności od stosowanego TKI Table 5. Frequency of progression during 2. line therapy with different TKIs Lek 2 rzutu Bez progresji Progresja Razem Imatynib 600 mg/d %wiersza 83,33% 16,67% Dazatynib % 63,64% 36,36% Nilotynib % 75,00% 25,00% Ogół

9 Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji w leczeniu PBSz 149 Pewne róŝnice w odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu zaobserwowano w zaleŝności od jednego lub więcej typów transkryptu w chwili rozpoznania. Osoby ze współistniejącym transkryptem e1a2 osiągały znamiennie częściej całkowitą remisję hematologiczną (p=0,03) i większą odpowiedź cytogenetyczną (p=0,07) w trakcie leczenia imatynibem w dawce 600 mg/d. Częstość niepowodzenia leczenia drugiego rzutu dazatynibem wg kryteriów ELN była znamiennie większa o osób ze stwierdzonym w chwili diagnozy więcej niŝ jednym typem transkryptu BCR/ABL1 w porównaniu z pacjentami z typem b2a2 (p=0,02) i typem b3a2 (p=0,03) (Rycina 3). 120% 110% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% p=0,02 p=0,03 100% 61% 47% 41% 15% 15% 11% 0% 0% Optymalna Suboptymalna Niepowowdzenie b2a2 b3a2 >1 typ Ryc. 3. Odpowiedź kliniczna na leczenie drugiego rzutu dazatynibem wg kryteriów ELN w zaleŝności od typu transkryptu BCR/ABL Fig. 3. Clinical results of 2. line therapy with TKIs related to BCR/ABL transcript type according to ELN response criteria Omówienie wyników badań W ocenie wyników leczenia drugiego rzutu naleŝy uwzględnić fakt, Ŝe przyczyną wdroŝenia leczenia drugiego rzutu TKI w analizowanej grupie chorych była w 94,4% oporność, a tylko w 5,6% nietolerancja imatynibu. Odsetki uzyskiwanych odpowiedzi cytogenetycznych były zbliŝone do raportowanych wyników innych badań nad skutecznością leczenia drugiego rzutu. Na wyniki leczenia drugiego rzutu duŝy wpływ miał rodzaj oporności na imatynib. Najgorsze wyniki uzyskali chorzy, którzy w przebiegu leczenia pierwszego rzutu nie osiągnęli lub utracili CHR. Odsetek CCgR w tych grupach chorych wynosił odpowiednio 11,1% i 0%. Lepsze wyniki leczenia drugiego rzutu uzyskali pacjenci, którzy w przebiegu leczenia pierwszego rzutu nie uzyskali lub utracili CCgR. Utraconą podczas leczenia pierwszego rzutu MMR odzyskało w trakcie leczenia drugiego rzutu 61% chorych, 38,5% pacjentów uzyskało CMR 4 log. Przedstawione powyŝej wyniki sugerują, Ŝe oporność pierwotna wiąŝe się z gorszym rokowaniem niŝ oporność wtórna i Ŝe w sytuacji wystąpienia oznak oporności wtórnej konieczna jest niezwłoczna modyfikacja leczenia tak, aby zapobiec utracie CHR. Najmniejsze ryzyko progresji i największe prawdopodobieństwo przeŝycia całkowitego obserwowano u pacjentów leczonych w drugim rzucie imatynibem w dawce 600 mg/d. RóŜnice w porównaniu z chorymi leczonymi 2GTKI wynikają najprawdopodobniej z przyjętych w Klinice Hematologii w

10 150 A.B. SKOTNICKI i wsp. Krakowie kryteriów kwalifikujących pacjentów do poszczególnych typów leczenia drugiego rzutu. Do leczenia imatynibem w dawce 600 mg/d kwalifikowano w większości chorych z odpowiedzią suboptymalną lub z utratą odpowiedzi molekularnej. Do leczenia 2GTKI kwalifikowano częściej chorych z niepowodzeniem leczenia wskutek oporności pierwotnej lub wtórnej (utrata CCgR lub CHR). MoŜna przyjąć, Ŝe w grupie leczonych 2GTKI przewaŝali chorzy z mocniej wyraŝoną opornością na stosowane leczenie pierwszego rzutu, co mogło rzutować na uzyskane rezultaty leczenia drugiego rzutu. Pacjenci leczeni dazatynibem na końcu okresu obserwacji natomiast znamiennie rzadziej tracili CCgR oraz istotnie częściej pozostawali w całkowitej odpowiedzi molekularnej niŝ chorzy leczeni imatynibem w dawce 600 mg/d (p=0,043). Na powyŝszy rezultat mogła mieć wpływ większa siła dazatynibu w blokowaniu kinazy BCR/ABL. Wyniki te pozostają w zgodności z wynikami badania START-R wykazującymi większe odsetki uzyskiwanych CCgR i MMR u pacjentów otrzymujących jako terapię drugiego rzutu dazatynib niŝ u chorych leczonych imatynibem w dawce 600 mg/d. Obecność więcej niŝ jednego typu transkryptu w chwili rozpoznania miała niekorzystny wpływ na wyniki leczenia drugiego rzutu. Dotyczyło to zarówno grupy chorych leczonych imatynibem w dawce 600 mg/d, jak i leczonych dazatynibem. Wybór optymalnego leku drugiego rzutu w przypadku oporności na imatynib W przypadku wystąpienia oporności na imatynib w dawce 400 mg/d wg zaleceń ELN w dalszym leczeniu u chorych pozostających w fazie przewlekłej naleŝy zastosować dazatynib albo nilotynib, a u pacjentów z progresją choroby do fazy akceleracji lub kryzy blastycznej albo wykryto u nich mutację T315I naleŝy przeprowadzić alogeniczne przeszczepienie komórek hemopoetycznych (alo-hct). U osób nietolerujących imatynib naleŝy zastosować dazatynib lub nilotynib [27]. W celu zapewnienia optymalnego wyniku leczenia naleŝy ściśle przestrzegać zaleceń ELN dotyczących oceny poszczególnych odpowiedzi na terapię w przewidzianym rekomendacjami czasie. Zasadność takiego postępowania potwierdzają wyniki badań klinicznych [28, 29]. Dokonanie optymalnego wyboru leku drugiego rzutu powinno być oparte o szczegółową analizę typu i przyczyn pojawiającej się oporności (naleŝy wziąć pod uwagę m.in. interakcje imatynibu z metabolizmem innych leków i substancji, mechanizmy transportu do i z komórki oraz obecność mutacji domeny ABL). Analiza mutacji a wybór leczenia drugiej rzutu U chorych w fazie przewlekłej PBSz opornych na imatynib wystąpienie mutacji domeny kinazy ABL stanowi przyczynę niepowodzenia leczenia u mniej niŝ połowy pacjentów, zdarza się tak zdecydowanie częściej w bardziej zaawansowanych fazach choroby [38, 39]. Umiejscowienie mutacji w obrębie pętli P jest wg niektórych czynnikiem niekorzystnym rokowniczo, ale jest to przedmiotem kontrowersji [27]. Wystąpienie mutacji T315I jak dotąd wskazuje na niepowodzenie terapii dostępnymi TKI [27]. Wyniki badania wraŝliwości komórek PBSz obciąŝonych poszczególnymi mutacjami na TKI badane in vitro mają (z wyjątkiem mutacji T315I) ograniczoną przydatność w przewidywaniu odpowiedzi klinicznej na dany inhibitor [40]. Tabele przedstawiające wraŝliwość komórek z poszczególnymi mutacjami ABL na TKI pozwalają jedynie określić o ile słabszy jest wpływ danego inhibitora na komórki obarczone konkretną mutacją ABL w porównaniu z wpływem na komórki bez mutacji [41]. Mimo to określenie typu mutacji ma bardzo istotne znaczenie i pomaga w podjęciu decyzji o modyfikacji dalszego leczenia, moŝe teŝ stanowić wskazanie do przeprowadzenia alogenicznej transplantacji szpiku. Oporność kliniczną na dazatynib wykazują mutacje T315I/A, F317L i V299L, natomiast wystąpienie mutacji T315I, Y253H/F, E255V/K oraz F359V wiąŝe się z opornością na nilotynib [24, 42].

11 Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji w leczeniu PBSz 151 Choroby współistniejące a wybór inhibitora drugiej generacji Odsetek pacjentów z chorobami współistniejącymi wśród chorych na PBSz jest relatywnie duŝy, co wiąŝe się m.in. z faktem, iŝ szczyt zachorowań na PBSz przypada na 5 6 dekadę Ŝycia. Jak dotąd nie opublikowano jednak zaleceń opartych o ugruntowane dane kliniczne mówiących o konieczności dokonywania wyboru inhibitora drugiej generacji w zaleŝności od obecności chorób towarzyszących. Rekomendacje ekspertów ELN nie zawierają takich zaleceń, ani przeciwwskazań do ich stosowania w związku z występowaniem chorób współistniejących. PIŚMIENNICTWO 1. Carella MA, Frassoni F, Melo J et al. New insights in biology and current therapeutic options for patients with chronic myelogenous leukemia. Hematologica 1997; 82: Apperley J. Part I. Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: Druker B. Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 2008; 112(13): O Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348: Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: Hughes TP, Kaeda J, Branford S et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: Rousselot P, Huguet F, Rea D et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than drugiej years. Blood 2007; 109: le Coutre P, Tassi E, Varella-Garcia M et al. Induction of resistance to the Abelson inhibitor STI571 in human leukemic cells through gene amplification. Blood 2000; 95: Mahon FX, Deininger MW, Schultheis B et al. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanism of resistance. Blood 2000; 96: Darkow T, Henk HJ, Thomas SK et al. Treatment interruptions and non-adherence with imatinib and associated healthcare costs. Pharmacoeconomics 2007; 25: Halpern R, Barghout V, Williams D. Relationship between compliance with imatinib mesylate and medical costs for patients with CML and GIST. JCO, ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007; 25(18S): Noens L, van Lierde MA, De Bock R et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: The ADAGIO study. Blood 2009; 113: Marin D, Bazeos A, Mahon FX et al.. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J of Clin Oncol 2010; 28: Thomas J, Wang L, Clark RE, Pirmohamed M. Active transport of imatinib onto and out of cells: implications for drug resistance. Blood 2004; 104: Jordanides NE, Jorgensen HG, Holoyoake TL, Mountford JC. Functional ABCGdrugiej is over-expressed on primary CML CD34(+) cells and is inhibited by imatinib mesylate. Blood 2006; 108: Soverini S, Gnani A, Castagnetii F et al. Bcr-abl kinase domain mutations in imatinib and in second-generation tyrosine kinase inhibitor eras: seven years of mutation analysis, a report by the GIMEMA CML Working Party. ASH 2010; Abstr Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib STI 571 therapy. Leukemia 2002; 16: Shah NP, Nicoll JM, Nagar B et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002; 2: Soverini S, Martinelli G, Rosti G et al. ABL mutations in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients with upfront cytogenetic resistance to imatinib are associated with a greater likelihood of progression to blast crisis and shorter survival: a study by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: Soverini S, Colarossi S, Gnani A et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: By the GIMEMA working party on chronic myeloid leukemia. Clinical Cancer Research 2006; 12: 7374.

12 152 A.B. SKOTNICKI i wsp. 21. Jabbour E, Kantarjian H, Jones D et al. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. Leukemia 2006; 20: White DL, Saunders VA, Dang P et al. Most CML patients who have a suboptimal response to imatinib have low OCT-1 activity: higher doses of imatinib may overcome the negative impact of low OCT-1 activity. Blood 2007; 110: Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL. Overriding Imatinib Resistance with a Novel ABL Kinase Inhibitor. Science 2004; 305: Deininger M, Mauro M, Matloub Y et al. Prevalence of T315I, dasatinib-insensitive BCR-ABL mutations, and nilotinibspecific resistant mutations at the time of imatinib resistance in chronic myeloid leukemia (CP-CML). Blood 2008; 112(11): Abst Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM et al. Dasatinib Dose-Optimization in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP): Two-Year Data from CA Show Equivalent Long-Term Efficacy and Improved Safety with 100 Mg Once Daily Dose. Blood 2008; 112(11): Abst Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant bcr-abl. Cancer Cell 2005; 7(2): Baccarani M, Cortes J, Pane F et al. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet. J of Clin Oncol 2009; 27: Marin D, Milojkovic D, Olavarria E et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: Castagnetti F, Gugliotta G, Palandri F et al. Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients with "Suboptimal" Response to Imatinib (IM) According to European LeukemiaNet Criteria Have a Poorer Outcome with Respect to "Optimal" Responders: A GIMEMA CML WORKING PARTY Analysis. Blood 2009; 112(11): Abstr Branford S, Lawrence R, Grigg A et al: Long-term follow-up of patients with CML in chronic phase treated with firstline imatinib suggests that earlier achievement of a major molecular response leads to greater stability of response. Blood 2008; 112: Muller MC, Hanfstein B, Erben P et al. Molecular response to first line imatinib therapy is predictive for long-term eventfree survival in pa- tients with chronic-phase chronic myelogenous leu- kaemia: An interim analysis of the randomized German CML study IV. Blood 2008; 112: abstr Press RD, Love Z, Tronnes AA et al. BCR- ABL mrna levels at and after the time of a complete cytogenetic response (CCR) predict the duration of CCR in imatinib mesylate-treated patients with CML. Blood 2006; 107: Press RD, Galderisi C, Yang R et al. A half-log increase in BCR-ABL RNA predicts a higher risk of relapse in patients with chronic myeloid leuke- mia with an imatinib-induced complete cytogenetic response. Clin Cancer Res 2007; 13: Cortes JE, Shah NP, Schiffer CA i wsp. Significance of ELN Provisional Response Definitions In Predicting Long-Term Outcomes of Patients with CP-CML Treated with Dasatinib After Imatinib Failure. ASH 2010; Abstr Shah NP, Cortes JE, Schiffer C et al. Four-year follow-up of patients witch chronic phase chronic myeloid leukemia (CP- CML) receiving dasatinib 100 mg once daily. ASH 2010; Abstr Kantarjian H, Giles FG, Bhalla KNP et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: drugiej4-month follow-up results. Blood 2011; 117: Kantarjian H, O Brien S, Jabbour E et al. Different definitions of progression-free survival (PFS) and event-free survival (EFS) may result in perceived but not real differences in long-term outcome when comparing trials in chronic myeloid leukemia. ASH 2010; Abstr Soverini S, Colarossi S, Gnani A et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 2006; 12: Ernst T, Erben P, Muller MC et al. Dynamics of BCR-ABL mutated clones prior to hematologic or cytogenetic resistance to imatinib. Haematologica 2008; 93: Laneuville P, DiLea C, Yin OQP et al. Comparative in vitro cellular data alone are insufficient to predict clinical responses and guide the choice of BCR-ABL inhibitor for treating imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010; 28: e169-e Gambacorti-Passerini C, Piazza R, Perini P, Rostagno R, and Redaelli S. Reply to P. Laneuville et al. J Clin Oncol. 2010; 28: e Deininger M. Nilotinib. Clin Cancer Res 2008; 14: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r.