Sprawozdanie z VI Europejskiego Kongresu Menopauzy

Transkrypt

1 Prof. dr hab.n.med. Grzegorz Jakiel Kierownik Katedry Macierzystwa i Prokreacji I Kliniki Rozrodczoci i Andrologii AM w Lublinie Sprawozdanie z VI Europejskiego Kongresu Menopauzy W dniach maja odbył si w Bukareszcie VI Europejski Kongres Menopauzy pierwsze wielkie spotkanie dotyczce tej tematyki po opublikowaniu wyników bada WHI. Tematyka ta była poruszana na jesieni ubiegłego roku podczas warsztatów dotyczcych biologicznej i klinicznej roli gestagenów odbywanych w Sienie oraz podczas niedawnych berliskich Kontrowersji w Połonictwie i Ginekologii, ale spotkanie bukareszteskie miało status oficjalnego forum wymiany pogldów pierwszego po szoku wywołanym amerykask publikacj. Profesor Goeran Samsioe, Prezydent Eurpejskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy, zwrócił si do uczestników z przesłaniem okrelajcym miejsce Kongresu w yciu naukowym. Napisał: Spotkanie Towarzystwa w Bukareszcie w maju 2003 roku odbywa si w cieniu WHI, HERS i innych randomizowanych bada próbujcych ustali profity i zagroenia zdrowia wynikajce ze stosowania w okresie pomenopauzalnym terapii hormonalnej. Dua liczba zagadnie dotyczcych pomenopauzalnej terapii hormonalnej została okrelona na podstawie tych bada, przede wszystkim redukcja ryzyka wystpowania raka jelita grubego i złama koci, ale take wzrost zagroenia chorob zakrzepowo-zatorow. Inne zagadnienia s nadal trudne do pełnego wyjanienia zwłaszcza wpływ terapii hormonalnej na chorob wiecow i raka sutka. Czy istnieje wczesne ryzyko i póne korzyci terapii hormonalnej wzgldem choroby wiecowej? Czy ujawniony wzrost ryzyka raka sutka dotyczy tylko rozpoznania i czy miertelno z tego powodu mogłaby by obniona na drodze terapii hormonalnej? Czy wreszcie terapia hormonalna skojarzona z innymi lekami moe minimalizowa ryzyko? To s te gorce kwestie do przedyskutowania na Kongresie. Szereg niekomercyjnych zespołów i organizacji formułowało wskazówki stosowania terapii hormonalnej po publikacji WHI. W istocie te wskazania broniły powcigliwego stosowania terapii hormonalnej u kobiet bez objawów wypadowych, poniewa stosunek ryzyka do korzyci był niejasny. Mimo to redni wiek kobiet leczonych wzrastał, szczególnie w krajach rozwijajcych si. Konieczne wydaje si zdefiniowanie i promowanie prozdrowotnego trybu ycia i przyzwyczajanie do niego od młodych lat. Musimy poprawia styl ycia kobiet, ale take i mczyzn. Konieczne jest identyfikowanie grup wymagajcych szczególnie poprawy stylu ycia. Najwaniejszym pojedynczym czynnikiem wyróniajcym wydaje si by poziom wykształcenia. Wiele bada potwierdza, e niski poziom wykształcenia jest cile zwizany z zachorowalnoci i miertelnoci. Kobiety cierpiały zbyt długo i zbyt mocno z powodu złego wykształcenia. Poprawa ogólnego wykształcenia i promocja czynników stylu ycia jako determinatów zdrowia i choroby pozostaje wanym zadaniem dla nas wszystkich. Cele Kongresu sformułowane w powyszy sposób znalazły odbicie w programie, gdzie obok sesji powiconych wpływowi terapii hormonalnej na zagroenie chorob wiecow czy rakiem sutka, znalazły si zagadnienia stylu ycia, ywienia i terapii niehormonalnej.

2 Kongres zgromadził około tysic uczestników z Europy i innych kontynentów, w tym kilkudziesiciu wykładowców a wród nich dwóch Polaków profesorów: Andrzeja Milewicza i Romana Lorenca. Obrady toczyły si w ogromnym i do egzotycznym Pałacu Parlamentu (pozostałoci po Nicolae Ceausescu), który sam w sobie stanowił atrakcj dla wikszoci uczestników. Eklektyczne wntrza, ogromne przestrzenie z jednej sali wykładowej do drugiej trzeba było i kilka minut po marmurowych schodach i posadzkach, w których gubili si uczestnicy, a z drugiej strony restrykcyjna kontrola identyfikatorów i toreb przy wejciu nadawała Kongresowi trudny do powtórzenia koloryt. Pytanie, czy udało si da satysfakcjonujc odpowied na wymienione powyej przez prezydenta EMAS gorce tematy pozostaje otwarte, postaram si w koniecznym skrócie zrelacjonowa Pastwu t debat. Dyskusja naukowa na temat okresu przekwitania jest w chwili obecnej zdominowana przez wspomniane powyej amerykaskie badania Inicjatywy na Rzecz Zdrowia Kobiet (WHI), std odniesienia do tych wyników zawierały niemal wszystkie wygłoszone wykłady, ale jedynie John C. Stevenson z Wydziału Medycznego Imperial College z Londynu odniesienie to umiecił ju w tytule wystpienia. Jego zdaniem badania otwarte pokazuj, e pomenopauzalna hormonalna terapia zastpcza zmniejsza wystpowanie incydentów choroby niedokrwiennej serca o około 40-50%. Biologicznie korzystna rola estrogenów dla zmniejszania zagroenia incydentami choroby niedokrwiennej serca jest bezdyskusyjna i poparta wynikami wielu randomizowanych bada, w których oceniano powszechnie uznane markery zagroenia. Mona jednak przypuci, e w pewnych warunkach hormonalna terapia zastpcza moe szkodzi. Prospektywne badania, w których oceniano wpływ skoniugowanych estrogenów koskich w dawce 0,625 mg i octanu medroxyprogesteronu w dawce 2,5 mg dziennie nie potwierdziły korzyci w zmniejszaniu incydentów choroby niedokrwiennej serca. Poprzednio przeprowadzone badania HERS dotyczce wtórnej prewencji, take wykazały niewielkie działanie niekorzystne prawdopodobnie wynikajce ze zbyt wysokiej dawki estrogenów i przeciwstawnego działania progestagenów, jakkolwiek efekt ten ustpował w kolejnych latach stosowania. Kolejne badania PHASE i ESPRIT oparte były o zbyt mał populacj, by mogły wpływa na opini o wtórnej prewencji kardiologicznej, ale w badaniu ESPRIT po 18 pierwszych miesicach wykazano wyran protekcj. Duo wiksze badanie WHI nie wykazało korzyci w zakresie prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca, a nawet wskazywało na moliw szkodliwo kombinacji skoniugowane estrogeny/octan medroksyprogesteronu. Publikowane wstpne wyniki bada WHISP, w których wykorzystano róne protokoły niskodawkowej terapii hormonalnej wskazuj na zmniejszenie wystpowania epizodów choroby niedokrwiennej serca. Mona zatem sdzi, e wpływ terapii hormonalnej na naczynia sercowe w okresie przekwitania zaley w sposób istotny od dawki i rodzaju hormonów. Odnoszc si bezporednio do konstrukcji badania WHI J.C. Stevenson wygłosił niezwykle charakterystyczn uwag otó, jeli podajemy hormonaln terapi zastpcz kobietom, które jej nie potrzebuj to w 99% nie uzyskamy ani korzyci ani nie zanotujemy strat. Takie stwierdzenie zaatakował w trakcie dyskusji nad wykładem Jacques Rossouw z Bethesdy w Stanach Zjednoczonych, twierdzc, e nie wolno ryzykowa nawet rzadkich powikła, jeli nie mona liczy na korzyci terapeutyczne. Wniosek z do gorcej dyskusji to krytyka rozpoczynania terapii hormonalnej w zbyt pónym wieku kobiet i zbyt wysokimi dawkami hormonów, co było głównym grzechem badania WHI.

3 Amos Pines z Izraela dokonał analizy wpływu zmian hormonalnych zwizanych z przekwitaniem na cian naczy. Zmiany te wynikaj z działania estrogenów zarówno w mechanizmie receptorowym, jak pozareceptorowym. Ostatecznym wynikiem jest zmiana napicia ciany naczyniowej i jej funkcji, co moe wpływa na dynamik procesu miadycowego. Oczywicie działanie to mona podzieli na prozapalne, prokagulacyjne i czysto promiadycowe, ale ogólnie przekwitanie prowadzi do zaburze reaktywnoci naczy, a terapia estrogenowa moe przywróci j do prawidłowych wartoci. Za porednictwem wielu mechanizmów estrogeny wywołuj korzystny biologicznie efekt na przepływ naczyniowy w ttnicach obwodowych, w tym wiecowych. Badania na zwierztach wykazały, e efekt ten jest lepszy jeli kuracj rozpoczynamy we wczesnej menopauzie lub nawet w perimenopauzie, kiedy jak mona przypuszcza endothelium jest tylko nieznacznie zmienione. Jorgen Jespersen reprezentujcy grup badaczy duskich przedstawił aktualny punkt widzenia na równowag procesów wykrzepiania. Podkrelił wieloprzyczynowo zakrzepicy ylnej, zawału serca i udaru. Najogólniej s one wynikiem interakcji czynników genetycznych i rodowiskowych. Przeprowadzone badania pokazały, kiedy czynniki ryzyka sumuj si, wywołujc efekt wikszy ni kady z nich oddzielnie. Wskazały na istnienie grup, gdzie pojedynczy czynnik np. uycie hormonów płciowych wywołuje znacznie wikszy efekt ni naleałoby oczekiwa. Badania prowadzone nad hormonaln terapi zastpcz jako profilaktyk pierwotn bd wtórn wykazały wzrost ryzyka wystpienia zakrzepicy ylnej i chorób ttnic. Zarówno badania prospektywne oceniajce jako profilaktyki wtórnej (HERS), jak pierwotnej (WHI i ESPRIT) potwierdziły pocztkowy wzrost ryzyka. Nie mona odpowiedzie na pytanie czy istnieje efekt klasy. Potwierdzony, niekorzystny efekt, wystpujcy szybko po rozpoczciu terapii, powoduje konieczno szukania potwierdze nie tylko epidemiologicznych, ale ustalenia mechanizmu i markerów ryzyka. Identyfikacja czynników ryzyka pozwoli na wyłonienie grupy kobiet zagroonych. Steroidy płciowe wywieraj głboki wpływ na system hemostazy. Wyłonienie grupy ryzyka wystpienia zakrzepicy ylnej, szczególnie istotne byłoby wród uytkowniczek antykoncepcji hormonalnej. Wieloprzyczynowo chorób ttnic jest bardziej złoona i obejmuje interakcje nie tylko pomidzy tradycyjnie uznanymi czynnikami takimi jak nadcinienie ttnicze, palenie i wiek oraz elementami przesuwajcymi równowag hemostazy w kierunku wykrzepiania. W obu przypadkach kombinacja estrogenów i gestagenów wydaje si mie znaczenie. Szczególnie w ttnicach zmiany w TFPI łcznie ze zmianami w poziomie czynnika VII pomagaj zrozumie wczesny wzrost ryzyka epizodów zakrzepowych. Osteoporoza staje si zagadnieniem w coraz wikszym stopniu interdyscyplinarnym. Wraz z wprowadzaniem coraz wikszej iloci rónych leków o dowiedzionej skutecznoci, konieczne jest wznowienie debaty nad znaczeniem terapii hormonalnej w profilaktyce i ewentualnie leczeniu osteoporozy. Poniej przedstawiam omówienie tej tematyki poruszanej w Bukareszcie. Marja Komulainen, z Uniwersytetu w Kuopio w Finlandii, omówiła znaczenie stosowana estrogenów w profilaktyce osteoporozy. Stosowanie estrogenów w tym wskazaniu od wielu lat uznawane jest za kanon, a ich działanie w powszechnym mniemaniu zmniejsza utrat masy kostnej. Wskanikiem skutecznoci efektywnoci terapii jest jednak zmniejszenie ryzyka złama. Wikszo ocen skutecznoci HRT w tym zakresie oparta jest na badaniach nierandomizowanych. Ma to tym wiksze znaczenie, e w ostatnich latach wprowadzono szereg leków o dobrze udokumentowanej skutecznoci. Przełom w badaniach nad działaniem estrogenów mierzonym zmniejszeniem ryzyka złama stanowiło wielokrotnie ju przywoływane badanie WHI, które wykazało zmniejszenie czstoci incydentów złamania

4 szyjki koci udowej u kobiet przyjmujcych HRT. Co równie istotne, dotyczyło to kobiet we wczesnym okresie pomenopauzalnym, bez densytometrycznych cech osteoporozy. Potwierdza to znaczenie HRT jako pierwotnej profilaktyki złama patologicznych. Temat ten był kontynuowany przez Leif Mosekilde z Danii w aspekcie mechanizmów działania estrogenów na struktur tkanki kostnej. Receptory estrogenów zostały znalezione w chondrocytach, osteoblastach i komórkach warstwy powierzchownej. Niedobór estrogenów prowadzi do suboptymalnego rozkładu gstoci koci. U dorosłych struktura beleczkowata i korowa koci jest przekształcana zalenie od liczby ywych osteocytów, jakoci macierzy kostnej, likwidacji mikrozłama i obcienia. Procesy te s zwizane z homeostaz kostn. Czsto procesów przekształcania inicjowana w jednostce czasu determinuje intensywno całkowitego obrotu kostnego. Obnienie stenia estrogenów zwizane z przekwitaniem zwiksza czsto przekształce i obrót kostny. Prowadzi to obnienia jakoci biomechanicznej koci za porednictwem kilku mechanizmów: odwracalnych przyrostów w przebudowanej przestrzeni, nieodwracalnego obnienia równowagi pomidzy koci resorbowan a formowan w kadym inicjowanym cyklu przekształce (wynika to z chaotycznej resorpcji i zredukowanej funkcji osteoblastów), zwikszenia intensywnoci pkni beleczek kostnych i czynników stresowych. W nastpnym etapie resorpcja wewntrz kory kostnej prowadzi do jej scieczenia. Podanie estrogenów hamuje czsto cyklów przebudowy do poziomu przedmenopauzalnego i natenie resorpcji osteoklastycznej, to za ogranicza przestrze przebudowy i indukuje szybki wzrost gstoci kostnej. Zmniejsza si ryzyko mikrouszkodze beleczkowych i struktura kostna stabilizuje si. Po pewnym czasie poziom markerów resorpcji a póniej formowania koci wraca do poziomu prawidłowego. Drugie z wiodcych zagadnie dotyczyło chorób gruczołu sutkowego w okresie menopauzy. W moim przekonaniu jest to obecnie najbardziej kontrowersyjna kwestia wród problemów zwizanych z menopauz i terapi hormonaln tego okresu. Liczne wykłady wygłoszone w Bukareszcie i dyskusje, które nastpowały po nich w pełni potwierdzaj tak opini. Frank i Veremes dokonali przegldu działania estrogenów i progestagenów uywanych w HRT na linie komórkowe MCF-7, raka sutka zawierajcego receptory estrogenowe. Oceniali współczynnik apoptoza/proliferacja gdzie apoptoza była mierzona przy uyciu fragmentacji DNA, a proliferacja ekspresj cykliny D1. Progesteron i tibolon indukuj apoptoz, dihydrodidrogesteron wykazuje efekt neutralny, ale octan norethisteronu (NETA) i octan medroksyprogesteronu (MPA) stymuluj proliferacj. Kombinacje estradiol plus progesteron i estradiol plus dihydrodidrogesteron stymuluj apoptoz, ale estradiol bez gestagenu i w kombinacji z MPA lub NETA stymuluj proliferacj. Tamoxifen z estradiolem i dihydrodidrogesteronem stymuluj apoptoz. Ta ostatnia kombinacja wynika z poprzednich bada autorów, w których udowodnili, e kombinacja SERM i klasycznej HRT nie obnia efektywnoci terapeutycznej, a jest bardziej przyjazna i chtniej akceptowana przez chore. Konkluzja wykładu jest taka, e brak przeciwwskaza dla niektórych protokołów HRT u kobiet ze stwierdzonym uprzednio estrogenozalenym rakiem sutka. Jest to oczywicie przeniesienie bada in vitro do kliniki ze wszystkimi wynikajcymi z tego wtpliwociami. Duski zespół reprezentowany przez Claudi Sthalberg zaprezentował niezwykle ciekawe badania podwaajce dobre samopoczucie ginekologów europejskich oparte na przekonaniu, e skoniugowane estrogeny i MPA stosowane głównie w Ameryce s jedynym sprawc kłopotów, które od roku przeywamy. Załoenie bada zakładało okrelenie wpływu rónych protokołów HRT na wystpowanie i rozwój raka sutka. Grup badan było ponad 23 tysice duskich pielgniarek w wieku ponad 45 lat, do których zwrócono si poczt o odpowied na pytania obszernego kwestionariusza dotyczce HRT, historii połoniczej i stylu ycia. Otrzymane dane porównano z Duskim Rejestrem Chorób Nowotworowych i

5 Narodowym Rejestrem Chorych. Po odrzuceniu kobiet, które nie odesłały kwestionariusza lub odesłały niekompletnie wypełniony oraz kobiet po usuniciu jajników lub macicy pozostało do analizy odpowiedzi. Okres obserwacji zamknito po 6 latach. W tym czasie wykryto 244 przypadki raka sutka. Ryzyko wzgldne aktualnych uytkowniczek HRT w stosunku do kobiet, które nigdy nie przyjmowały takiej terapii wynosiło 2,42. Przeanalizowano take odpowiedzi zalenie od typu stosowanego protokołu i stwierdzono, e istnieje statystycznie istotna rónica pomidzy przyjmowaniem sekwencyjnym a stałodawkowym na niekorzy tego ostatniego. Ryzyko wzgldne w stosunku do kobiet bez HRT wynosiło odpowiednio 2,10 i 4,19. Wynika z tego, e take w tradycyjnie europejskich sposobach terapii estrogenowo-progestagennej opartych głównie na estradiolu i gestagenach pochodnych testosteronu ryzyko wystpienia raka sutka ronie. Praca ma oczywiste wady wynikajce z jej obserwacyjnego charakteru, ale powinna by brana pod uwag w toczcej si dyskusji. Kongres posiadał w programie sesj, która miała w załoeniu dokona pewnego podsumowania wiedzy na temat piersi, w rzeczywistoci była wydarzeniem demonstrujcym, e współczesna medycyna jest w stanie postawi wicej pyta ni znale odpowiedzi w kwestiach o zasadniczym znaczeniu. Grupa z Turynu reprezentowana przez Nicolett Biglia przedstawiła pogldy na hormonaln terapi zastpcz u kobiet, które przebyły raka. Wstpem była kwintesencja poprzednio przedstawionych pogldów. Hormonalna terapia zastpcza nie jest rekomendowana u kobiet, które przebyły raka hormonozalenego, poniewa adne potencjalne korzyci nie równowa ryzyka zgonu z powodu raka. W chwili obecnej brak definitywnych bada na temat HRT u kobiet, które przebyły raka endometrium, jakkolwiek badania retrospektywne nie wykazały adnych niekorzystnych efektów takiej terapii. Decyzja, czy leczy preparatami estrogenowymi czy estrogenno-progesteronowymi powinna by podejmowana indywidualnie, z uwzgldnieniem dolegliwoci odczuwanych przez chor i ewentualnych korzyci metabolicznych wynikajcych z takiej terapii. Nie jest równie jasne, czy HRT podwysza ryzyko wznowy raka sutka, jakkolwiek badania wykonane na małych grupach chorych nie sugeruj wystpowania takich sytuacji. Stosowana jest szeroka gama rodków nie hormonalnych. Najbardziej efektywne do zwalczania uderze gorca i zlewnych potów s selektywne inhibitory powtórnego wychwytu serotoniny. Wydaj si efektywne take małe dawki progestagenów ale długofalowe bezpieczestwo takiego leczenia nie jest potwierdzone. Efektywno witaminy E i klonidyny jest umiarkowana natomiast isoflawonoidy mog by szkodliwe ze wzgldu na ich działanie podobne do estrogenów. Stosowane dopochwowo lubrikanty wykazuj umiarkowan przydatno w zwalczaniu dyspareunii i suchoci pochwy. Preparaty estrogenowe stosowane miejscowo s znacznie skuteczniejsze, ale ich bezpieczestwo przy długookresowym stosowaniu nie jest potwierdzone. Nie ma adnych przeciwwskaza do stosowania hormonalnej terapii zastpczej w przypadkach przebytego raka szyjki macicy, jajnika czy sromu. Kolejnym wykładem tej sesji było wystpienie Gunilla Svane na temat zmian w gstoci mammograficznej sutka i HRT. Sutek składa si z tkanki tłuszczowej, która jest przezierna dla promieni Rtg i tkanki włóknistogruczołowej, która jest gsta radiologicznie. Proporcje midzy nimi zmieniaj si wraz z wiekiem. Ju w latach 1970 Wolfe podzielił stan sutka na cztery klasy zalene od proporcji tkanek gstych i przeziernych (N1, P1,P2 i DY). Wykazano, e kobiety ze stopniem P2/DY maj podwyszone ryzyko zachorowania na raka sutka. Zarówno egzogenne jak endogenne hormony maj wpływ na gsto piersi. HRT hamuje procesy inwolucyjne piersi i powoduje powstawanie obrazów mammograficznych sugerujcych wikszy stopie ryzyka ni u kobiet nie przyjmujcych HRT. Istnieje zrónicowanie pomidzy rónymi protokołami terapii substytucyjnej pod wzgldem wpływu

6 na gsto piersi, jedne ogromnie j podnosz inne nie. Cigła terapia estrogenowoprogestagenowa (estradiol i NETA) podnosi gsto piersi o około 50%, cykliczna lub sam estradiol w 10 do 25% natomiast terapia przezskórna jedynie w 2-6%. Długookresowa terapia zastpcza niektórych typów wydaje si nasila ryzyko wystpienia raka sutka. Istniej te prace pokazujce, e wzrost gstoci piersi szczególnie u kobiet w podeszłym wieku moe podnosi to ryzyko jeszcze wyej. Mammografia jest znakomitym narzdziem wykrywania raka sutka w stadium przedklinicznym. Programy bada przesiewowych pokazały, e mona za jej pomoc osign 60% redukcj miertelnoci z powodu raka piersi. Czuło tej metody spada wraz ze wzrostem gstoci piersi. Mona zatem powiedzie, e wzrost gstoci piersi jest objawem ubocznym hormonalnej terapii zastpczej. Trzecim wykładem tej sesji było wystpienie Anne Gompel z Parya pod niezwykle fundamentalnym tytułem Rak sutka jak działaj hormony. Autorka jest cenionym badaczem, znanym z szeregu publikacji dotyczcych raka piersi publikowanych w najbardziej prestiowych wydawnictwach medycznych. Oto podstawowe tezy tego wykładu: Uycie estrogenów plus progestagenów po menopauzie niewtpliwe podnosi ryzyko wzgldne wystpienia raka sutka. Ten wzrost został ostatnio po raz pierwszy pokazany w badaniach randomizowanych (WHI) po 5 latach obserwacji. Potwierdza to wczeniejsze wnioski z bada nierandomizowanych, e estrogeny przyjmowane po menopauzie hamuj wzgldny spadek zagroenia rakiem sutka wynikajcy z pozbawienia organizmu estradiolu. Rzeczywicie, a do menopauzy czsto wystpowania raka sutka wzrasta regularnie, ale po menopauzie nastpuje delikatny spadek w stosunku do poprzednio notowanego poziomu. Ze wszystkich prac obejmujcych epidemiologi wynika, e estrogeny wystpuj jako promotor karcinogenezy sutka, a antyestrogeny wykazuj efekt odwrotny. Wzrost wypadków zachorowania 5 do 10 lat po rozpoczciu terapii przemawia silnie za promocj karcinogenezy, poniewa jej inicjacja wymagałaby duo wicej czasu. Jakkolwiek, jedne z metabolitów estrogenów, katecholoestrogeny s take zdolne wykazywa efekt inicjacji karcinogenezy. Kombinacja z progestagenem nie potwierdziła w pełni istnienia efektu ochronnego przed promocj karcinogenezy dokonywan przez estrogeny, niemniej wpływ gestagenów na komórki sutka jest kompleksowy; moliwe, e molekuła, sekwencja i dawka uyte w terapii wywołuj róny skutek. Róny efekt działania estrogenów i progestagenów na komórki sutka moe równie wynika z rónego stanu komórek (normalnych lub przekształconych). Jest rzecz moliw, e kobieta jest rónie wraliwa na wystpienie raka piersi ze wzgldu na czynniki genetyczne oraz róny metabolizm i mechanizm działania estrogenów. Jest rzecz niezbdn pilne okrelenie profilu kobiety z wysokim ryzykiem wystpienia raka sutka, co pozwoli podawa hormonaln terapi zastpcz kobietom, u których korzyci bd osigane bez nadmiernego ryzyka. Po tym wystpieniu nastpiła oywiona dyskusja dotyczca ochronnego działania progestagenów na gruczoł sutkowy. Francja jest krajem, gdzie nadal podaje si gestageny czsto i w dawce rednio dwa razy wikszej ni gdzie indziej. Zadano konkretne pytanie,czy wykładowczyni, osobicie w swojej praktyce, podaje w ramach HRT gestageny kobietom pozbawionym macicy. Odpowied na to pytanie była twierdzca, a dyskusja na temat mechanizmów działania hormonów i sprzecznoci przyjtej doktryny terapeutycznej z badaniami WHI przywoływanymi w wykładzie zakoczyła si bez wspólnego stanowiska. Komentarz, jaki nasuwa si po tej sesji i innych powiconych problemom raka piersi w okresie przekwitania, to ogromny rozziew pomidzy wynikami prac teoretycznych prowadzonych głównie na liniach komórkowych a danymi epidemiologicznymi. Wynikiem tego s take nierozstrzygnite kwestie kliniczne.

7 Szczególne miejsce w programie Kongresu zajły dwa wykłady o niezwykle syntetycznym charakterze okrelajce miejsce obu podstawowych hormonów w terapii okresu przekwitania. Patrice Lopes z Uniwersytetu w Nantes podjł niezwykle trudn w chwili obecnej prób okrelenia miejsca progestagenów w terapii hormonalnej. Dodawanie progestagenów do terapii estrogenowej u kobiet z zachowan macic jest konieczne dla prewencji przerostów endometrium i wynikajcego z nich ryzyka wystpienia raka endometrium. Kilka poprzednich prac i ostatnie due randomizowane badania, w tym zatrzymane z powodu przekroczenia punktu dopuszczonego ryzyka rami WHI zmuszaj do postawienia kilku pyta na temat roli progestagenów: 1/ Jak silne jest działanie progestagenów na endometrium? Czy znamy mechanizm działania progestagenów za porednictwem ich własnego receptora? Jak s wybierane molekuły zgodnie z ich dzialaniem progestagenomimetycznym? Czy znamy ich działanie za porednictwem receptorów innych steroidów? 2/ Jaki jest kliniczny wpływ rónych progestagenów na : a/ napicie piersi b/ kontrol masy ciała c/ kontrol krwawie macicznych 3/ Jaka jest rola progestagenów w podnoszeniu ryzyka sercowo-naczyniowego i onkologicznego opisywanego w odniesieniu do łczonej terapii estrogenowoprogestagenowej? a/ od czasu wprowadzenia rónych progestagenów rónicych si w ich metabolicznych wynikach, kady progestagen powinien by rozpatrywany oddzielnie w odniesieniu do jego wpływu na profil lipidowy i parametry hemostazy b/ jakie s długoterminowe konsekwencje w stosunku do ryzyka wystpienia choroby wiecowej serca od kiedy ustalono, e szereg progestagenów działa antagonistycznie w stosunku do korzystnego efektu estrogenów na lipidy osocza i cian naczy? c/ jaka jest aktywno rónych progestagenów w nasilaniu ryzyka onkologicznego? Pimiennictwo zawiera sprzeczne doniesienia na ten temat, szczególnie w odniesieniu do wpływu terapii estrogenowo-progestagenowej na podwyszenie ryzyka wystpienia raka sutka. Czy te sprzecznoci mog by wyjanione poprzez natur i typ uytej kombinacji hormonów? 4/ Czy moemy oczekiwa poprawy działania kombinacji estrogenowo-progestagenowej zalenego od uytego progestagenu na metabolizm kostny i funkcje umysłowe? 5/ Jaka jest najlepsza forma podawania progestagenów? 6/ Czy mamy wane dowody medyczne pozwalajce stwierdzi, który typ progestagenów i jaka kombinacja estrogenowo-progestagenowa jest najlepsza, oraz czy istnieje rónica pomidzy podawaniem sekwencyjnym a stałodawkowym oraz rónymi dawkami hormonów? Odpowied na powysze pytania nie jest jednoznaczna. Wydaje si, e przewag zyskuj kombinacje estrogenowo-progestagenowe, które pozwalaj osign wysokie stenie progestagenów w endometrium przy niskim lub bardzo niskim jego steniu w kreniu. Takie kryteria spełnia albo podawanie zmikronizowanego progesteronu dopochwowo albo

8 stosowanie systemów wewntrzmacicznych uwalniajcych lewonorgestrel i w chwili obecnej te dwie metody znajduj najwiksz grup zwolenników. Decebal Hudita z Uniwersytetu Medycyny i Farmacji w Bukareszcie dokonał przegldu dróg podania i protokołów stosowania estrogenów. Przypomniał, e po raz pierwszy w menopauzie zastosowano skoniugowane estrogeny koskie, a krótko po tym wprowadzono doustne preparaty 17 beta estradiolu. Głównym problemem przy podawaniu doustnym jest niska biodostpno i efekt pierwszego przejcia wtrobowego. Powoduje to konieczno uywania wysokich dawek dla uzyskania efektu klinicznego. Podanie przezskórne w postaci plastrów lub elu wydaje si przewysza drog doustn (podnosi HDL, obnia LDL, poprawia wskanik E2/E1 przy niskiej dawce estrogenów). Implanty estrogenowe pod wzgldem efektywnoci s bliskie drodze przezskórnej, ale zyskuj lepsz akceptacj kobiet ze wzgldu na moliwo podawania jeden raz na 6 miesicy. Droga pochwowa jest zalecana przy leczeniu zaburze uroginekologicznych, a szczególnie w przypadkach atrofii. Droga donosowa, wprowadzona ostatnio, pod wzgldem efektywnoci jest bliska przezskórnej, a przy tym zyskuje akceptacj pacjentek ze wzgldu na dobr tolerancj i moliwo łatwego indywidualizowania dawki. Wszystkie drogi podania s kompatybilne zarówno z protokołem sekwencyjnym, jak stałodawkowym. Wszystkie wymagaj podawania progestagenów, jeli kobieta ma zachowan macic. Idealna terapia eliminuje zaburzenia towarzyszce przekwitaniu mał dawk hormonów przy najmniejszych moliwych objawach ubocznych. Pozajelitowa droga podania wydaje si by lepsza ze wzgldu na lepszy efekt metaboliczny, lepsza kontrol endometrium zapewnia stałodawkowy protokół terapii. EMAS organizator Kongresu posiada w nazwie nie tylko menopauz, ale take andropauz. Mskie dolegliwoci zwizane z niewydolnoci gonadaln s mniej ostro zdefiniowane i bardziej osobniczo zmienne ni w przypadku kobiet. Na mniejsz ich artykulacj wpływa take stereotyp kulturowy wymagajcy od mczyzny twardoci i nieulegania podobnym przypadłociom. Zmiana tego stereotypu i stopniowe wydłuanie si okresu przeywalnoci mczyzn powoduje wzrost zainteresowania problemami zwizanymi ze starzeniem. W Bukareszcie tym zagadnieniom powicono jedn, za to znakomicie obsadzon sesj. Pierwszy wykład wygłosił Robert Tan z Uniwersytetu w Houston, dotyczył on obniania si poziomu androgenów u starzejcych si mczyzn i problemów diagnostycznych i terapeutycznych z tym zwizanych. Wykład potwierdził, e poziom biodostpnego testosteronu obnia si wraz z wiekiem, problemem jest zmienno pomiarów wynikajca z czasu oznacze i uywanych metod pomiaru. Obnianie si poziomu testosteronu prowadzi do hypogonadyzmu wywołujcego objawy u starszych mczyzn. Podobnie jak w przypadku menopauzy, nie wszyscy mczyni wkraczajcy w okres andropauzy odczuwaj subiektywne objawy. Długookresowy efekt andropauzy jest podobny jak w menopauzie, obniajcy si poziom androgenów powoduje obnienie libido, zaburzenie funkcji układu miniowo-kostnego, sercowonaczyniowego i sprawnoci mentalnej. W przeciwiestwie do kobiet w okresie przekwitania mczyzna w okresie andropauzy moe zachowa płodno, poniewa plemniki s nadal produkowane. Suplementacja androgenna w formie podawania pochodnych testosteronu moe by efektywna u niektórych osobników z objawami wymienionymi powyej. Przy jej stosowaniu obowizuje uwany monitoring i selekcja pacjentów. Aby j podj konieczna jest ocena rzeczywistego poziomu biodostpnego testosteronu. Na frakcj te składa si testosteron wolny i zwizany z albuminami osocza. Istniej metody bezporedniego oznaczania biodostpnego testosteronu, ale wikszo laboratoriów wylicza t warto

9 oceniajc testosteron całkowity, a nastpnie odejmujc od niego warto testosteronu zwizanego z oznaczon globulin wic. Metoda ta nie jest całkowicie dokładna ze wzgldu na rónice w wizaniu hormonu, ale dla celów klinicznych wystarczajca. Ze wzgldu na bardzo du osobnicz zmienno w poziomie testosteronu decyzj o ewentualnej suplementacji naley podejmowa po analizie klinicznej dotyczcej objawów zalenych od obnionego poziomu androgenów. Monitoring konieczny podczas substytucji zakłada ocen wielkoci i konsystencji prostaty, poziomu hematokrytu i hemoglobiny, cinienia ttniczego i lipidów osocza. Andrea Genazzani, znany europejski endokrynolog, profesor Uniwersytetu w Pizie, przedstawił alternatywn propozycj terapii w zespole czciowej niewydolnoci androgennej. Zakłada ona zastosowanie DHEA. Dehydroepiandrosteron produkowny jest głównie przez kor nadnerczy. Poziom jego obnia si poczwszy od trzeciej dekady ycia, co sugeruje jego udział w regulacji procesów starzenia. Szereg bada pokazuje, e suplementacja DHEA u starzejcych si mczyzn jest odpowiedzialna za wiele głbokich zmian metabolicznych. Czynnikami wpływajcymi na efekt, obok dawki, czasu trwania kuracji s wiek oraz genetyczne predyspozycje mczyzny. Profesor Genazzani przedstawił wyniki własnych bada nad efektami suplementacji nisk dawk DHEA (25 md /dob) grupy hypogonadalnych mczyzn z obnionym poziomem wyjciowym DHEA. Wykonywane co miesic analizy wykazały głbokie zmiany w poziomie takich hormonów jak DHEA, DHEAS, androstendion, testosteron, 17-OH progesteron, estron, estradiol, GH, IGF-1 ( ich poziom wzrósł istotnie w stosunku do linii bazowej) natomiast stenie FSH, LH i SHBG znaczco zmalało. Jest charakterystyczne, e zmiany te dotycz jedynie mczyzn z zespołem PADAM. Przedstawione badania stwarzaj nadziej na now opcj terapeutyczn w terapii chorób zwizanych ze starzeniem. Problemem utrudniajcym upowszechnienie suplementacji DHEA jest brak standaryzowanego preparatu. Obecne na rynku s produktami drogeryjnymi o niestabilnym składzie, co utrudnia leczenie i całkowicie uniemoliwia badania kliniczne. Trzecim prezentowanym w tej sesji wykładem było wystpienie Gardany Prelevic na temat osteoporozy u mczyzn. Osteoporoza jest rzadsza u mczyzn ni u kobiet, ale powizanie zapadalnoci i miertelnoci jest cilejsze u mczyzn. Obliczone yciowe ryzyko złamania wynosi dla 50 letniego mczyzny 13,5%, a dla 60 letniego 25,6%. Wystpowanie złama krgów i szyjki koci udowej stanowi około jednej trzeciej tej wartoci dla kobiet. Przyczyny osteoporozy udaje si zidentyfikowa u około 40-60% mczyzn, którzy przeszli złamania. Najczciej wystpujc był hypogonadyzm i terapia glikokortykoidami i potem kolejno choroby przewodu pokarmowego, brak witaminy D, zaawansowany alkoholizm i przewlekłe stosowanie leków przeciwdrgawkowych. Około 50% mczyzn, którzy dowiadczyli złama zostali zaliczeni do kategorii osteoporozy idiopatycznej. Efekt kostny działania androgenów jest zarówno bezporedni za porednictwem receptora androgennego, jak poredni za porednictwem receptora estrogenowego po aromatyzacji do estrogenów. Wydaje si, e oba szlaki s wane dla prawidłowego metabolizmu koci. W badaniach nie znaleziono zalenoci pomidzy steniem testosteronu w osoczu i BMD w przeciwiestwie do stenia estradiolu, które dodatnio koreluje z gstoci koci niezalenie od stenia androgenów. Mona domniemywa, e postpujca z wiekiem nieefektywno konwersji testosteronu do estriolu moe by odpowiedzialna za utrat masy kostnej. Suplementacja testosteronu jest najbardziej rozpowszechnion form terapii u mczyzn hypogonadalnych. Leczenie to ma ograniczon skuteczno. Brak bada potwierdzajcych zmniejszenie ryzyka złama i suplementacja musi by zalecana indywidualnie z ocen stopnia przewidywanego ryzyka. Leczeniem z wyboru dla mczyzn wydaj si by obecnie bisfosfoniany.

10 Sesja dotyczca andropauzy zgromadziła w urzdzonej z wyjtkowym przepychem sali teatralnej bardzo wielu uczestników, co moe wskazywa na rosnce zainteresowanie t subdyscyplin kliniczn. Zgodnie z przedstawionym na pocztku credo Prezydenta Towarzystwa podczas Kongresu przeprowadzono kilka sesji powiconych aspektom społecznym menopauzy oraz odrbnociom kulturowym powodujcym inne postrzeganie przekwitania. Słuyły temu sesje przygotowane przez krajowe towarzystwa. Odbywały si one przy umiarkowanym zainteresowaniu pozostałych uczestników, a ogólna konkluzja, która nasuwa si po ich wysłuchaniu to odwrotna zaleno pomidzy intensywnoci kontaktów rodzinnych, w tym istnienia rodzin wielopokoleniowych a nasileniem problemów zwizanych z przekwitaniem. Kolejnym ogólnym i niekwestionowanym przez nikogo stwierdzeniem jest dobroczynny wpływ szklaneczki czerwonego wina, wypijanej codziennie niezalenie od wieku i płci. Niemal wszystkie inne kwestie pozostaj nadal przedmiotem dyskusji.