Artur Redliński WPŁYW PŁYNNYCH SKŁADNIKÓW DIETY NA DOSTE PNOŚĆ FARMACEUTYCZNA IBUPROFENU* )

Transkrypt

1 BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. XL, 2007, 4, str Artur Redliński WPŁYW PŁYNNYCH SKŁADNIKÓW DIETY NA DOSTE PNOŚĆ FARMACEUTYCZNA IBUPROFENU* ) Zakład Farmacji Aptecznej Katedry Farmacji Stosowanej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: dr hab. n. farm. prof. nadzw. UM K.H. Bodek Oceniono ryzyko wysta pienia interakcji lek-pokarm. Zbadano wpływ napojów bezalkoholowych: wody, soku owocowego, Coca-Coli, herbaty i kawy na dostępność farmaceutyczna ibuprofenu z tabletek Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno). Zaobserwowano zależność między rodzajem i objętościa napoju, a ilościa uwolnionego leku. Średni spadek dostępności, zależnie od rodzaju i objętości napoju, wynosił od 1 do 35%. Jako napój najbardziej właściwy przy równoczesnym przyjmowaniu preparatów ibuprofenu należy wskazać wodę. Hasła kluczowe: interakcja lek-pokarm, napoje, dieta, ibuprofen, dostępność farmaceutyczna. Key words: drug-foods interactions, soft drinks, diet, ibuprofen, pharmaceutical availability. Składniki diety mogą być niekiedy przyczyną groźnych powikłań farmakoterapii. Równoczesne spożywanie pokarmów i przyjmowanie leków może prowadzić do ich wzajemnego oddziaływania i w rezultacie zmieniać działanie leków (1, 2). Pokarmy mogą powodować nasilenie lub osłabienie działania leku, mogą zmieniać czas, po którym wystąpi jego działanie bądź wpływać na intensywność działań niepożądanych. Tego typu interakcje występują głównie w fazie farmakokinetycznej, gdy podczas procesów: uwalniania, wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania dochodzi do ustalenia się stężenia leku w tkankach i płynach ustrojowych. Pokarm może zmieniać kinetykę tych procesów i prowadzić do zmniejszenia lub zwiększenia stężenia leku w organizmie. Praktycznie każdy z ok. 60 składników pokarmowych może zaburzać jeden lub kilka etapów farmakokinetyki leków w organizmie (3 6). Częstość występowania interakcji lek-pokarm w poszczególnych fazach LADME jest bardzo różna. Największy wpływ pokarmów na substancje lecznicze występuje w fazie wchłaniania (60%) i w fazie metabolizmu leków (27,14%). Najmniej interakcji (12,86%) zachodzi w fazie wydalania leku z ustroju. Najwięcej interakcji z lekami wywołują pokarmy stałe (59,32%) i napoje (29,8%). Na pozostałe 10,88% interakcji mają wpływ witaminy i mikroelementy obecne w pokarmach, napoje alkoholowe, niektóre przyprawy oraz palenie tytoniu (1, 7). * ) Praca finansowana z funduszu prac statutowych

2 412 A. Redliński Nr 4 Napoje są niezwykle ważnym składnikiem diety (8 13), jednak podobnie jak pokarmy stałe mogą niekiedy osłabiać lub wzmacniać działanie niektórych leków. W pewnych sytuacjach należy ograniczyć spożycie wybranych napojów. Łącząc leki z kawą, herbatą czy sokami można spodziewać się problemów z absorpcją i stabilnością substancji labilnych w środowisku kwaśnym. Wchłanianie może być wówczas obniżone, a lek może ulec inaktywacji (1, 2, 5, 15). Powszechnym zjawiskiem jest popijanie leków sokiem lub mlekiem, podawanie dzieciom słodkich napojów i nektarów celem złagodzenia nieprzyjemnego smaku leku, pospieszne przyjmowanie środków przeciwbólowych lub innych leków z mocną herbatą lub kawą. Przyjmując lek, pacjenci zdecydowanie najczęściej sięgają po herbatę (49,2%), wodę (33,3%) i różnego rodzaju soki owocowe (9,6%) (15). Celem pracy była jakościowa i ilościowa ocena wpływu wybranych napojów bezalkoholowych: wody źródlanej, soku jabłkowego, Coca-Coli oraz herbaty i kawy na dostępność farmaceutyczną ibuprofenu z preparatów: Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno). MATERIAŁY I METODY Materiał badawczy stanowiły tabletki ibuprofenu (dawka 200 mg) czterech wiodących producentów: Nurofen (Boots Healthcare, s.25m), Ibuprom (US Pharmacia, s ), Ibuprofen (Polfa Pabianice S.A., s ) I(Pa), Ibuprofen (Polfarmex Kutno S.A., s ) I(Px) oraz napoje bezalkoholowe: niegazowana naturalna woda źródlana Kropla Beskidu, sok jabłkowy- Jabłko sok 100% Tymbark, napój gazowany Coca-Cola, herbata czarna ekspresowa Lipton Yellow Label Tea, kawa rozpuszczalna Nescafé Classic. Napary z herbaty i kawy przygotowywano zgodnie z zaleceniami producenta umieszczonymi na opakowaniach produktów. Badanie dostępności farmaceutycznej ibuprofenu wykonano zgodnie z wymogami farmakopealnymi (aparat łopatkowy, temp. 37 C, czas 60 min., 50 obrotów mieszadła/min.). Jako medium do uwalniania zastosowano buforowy roztwór fosforanowy o ph 7,2 (16 18). Celem określenia wpływu wybranych napojów na dostępność farmaceutyczną ibuprofenu, do medium podstawowego wprowadzano odpowiednio 100 lub 250 cm 3 napoju. Próbki roztworów do analizy pobierano w określonych odstępach czasu, od 5 do 60 min. pomiaru, sączono celem usunięcia nie rozpuszczonych cząstek preparatu, rozcieńczano (1:100) i poddawano analizie spektrofotometrycznej UV w zakresie nm. Badanie przeprowadzono za pomocą spektrofotometru Nicole Evolution 300. Dostępność farmaceutyczną ibuprofenu opisano zgodnie z wymogami FP, określając tzw. współczynnik uwalniania Q (18, 19). Zakres badań analitycznych obejmował ponadto oznaczenie wartości ph poszczególnych mieszanin akceptorowych stosowanych w badaniach dostępności oraz określenie zawartości ibuprofenu w badanych tabletkach w oparciu o monografię szczegółową (19). Wszystkie użyte w pracy odczynniki chemiczne i rozpuszczalniki odpowiadały wymogom analitycznym stosowanych metod. WYNIKI I ICH OMÓWIENIE Zawartość ibuprofenu w badanych tabletkach Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Px) i Ibuprofen (Pa) zestawiono w tab. I. Stwierdzono, że badane serie tabletek spełniały wymóg zawartości substancji czynnej określony normą farmakopealną (16 18). Oceniano dostępność farmaceutyczną ibuprofenu z czterech badanych preparatów. Wykreślono zależność między wartością Q a czasem (Q = f(t)), określając profil uwalniania substancji leczniczej z tabletek (ryc. 1). Stwierdzono podobieństwo w profilu uwalniania ibuprofenu z tabletek Nurofen i Ibuprofen (Px) oraz Ibuprom i Ibuprofen (Pa). Różna dostępność ibuprofenu z badanych preparatów mogła być spowodowana inną budową tabletek, innym składem substancji pomocniczych zastosowanych w pro-

3 Nr 4 Wpływ płynnych składników diety na dostępność farmaceutyczną ibuprofenu 413 Tabela I Średnia zawartość ibuprofenu w badanych tabletkach Table I Mean contents of ibuprofen in studied tablets Ibuprom Nurofen Ibuprofen (Px) Ibuprofen (Pa) (mg)* ) (%) (mg)* ) (%) (mg)* ) (%) (mg)* ) (%) 193,04 ± 0,025 96,52 201,0 ± 0,05 100,5 190,92 ± 0,035 95,46 208,48 ± 0,02 104,24 * ) x ± SD średnia arytmetyczna ± odchylenie standardowe, dla n = 6. cesie formulacji, jak i różną zawartością substancji czynnej w preparacie. Najwyższy współczynnik uwalniania ibuprofenu stwierdzono dla tabletek Ibuprofen (Pa) i wynosił on 103,65%. Dla kolejnych preparatów przyjął on odpowiednio następujące wartości: 102,85% Nurofen, 97,5% Ibuprom, 96,25% Ibuprofen (Px). Uzyskane wartości współczynnika Q dla Ibuprofenu (Pa) i Nurofenu można wiązać z wysoką zawartością substancji leczniczej w tabletkach (odpowiednio 104,24% i 100,5%). Wszystkie badane preparaty zapewniały właściwą dostępność środka leczniczego. Współczynnik Q w60 min. przyjął ustaloną farmakopealnymi wymogami wartość nie mniejszą niż 80% (17, 18). Ryc. 1. Profile uwalniania ibuprofenu z tabletek Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Px) i Ibuprofen (Pa) w buforowym roztworze fosforanowym ph 7, 2. Fig. 1. Release profiles of ibuprofen from Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Px) and Ibuprofen (Pa) tablets in ph 7, 2 phosphate buffer. Na ryc. 2 3 zestawiono współczynniki uwalniania ze wszystkich badanych preparatów, porównując dostępność ibuprofenu w buforowym roztworze fosforanowym (ph 7,2) z dodatkiem 100 lub 250 cm 3 wybranego napoju. Stwierdzono zdecydowanie lepszą dostępność ibuprofenu z tabletek Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Px) i Ibuprofen (Pa) w roztworach zawierających dodatek jedynie 100 cm 3 wybranego napoju. Wzrost udziału badanego napoju w mieszaninie do uwalniania (do 250 cm 3 ) prawie zawsze powodował istotny spadek dostępności. W przypadku kawy i Coca-Coli dostępność farmaceutyczna ibuprofenu spadła o ok. 9 10%, soku jabłkowego 11 12%, a herbaty 18 20%. Jedynie zwiększenie objętości wody źródlanej nie miało istotnego wpływu na proces uwalniania substancji leczniczej z tabletek, bowiem różnica w dostępności wynosiła ok. 1 2%. Wykazano, że rodzaj napoju może mieć ogromne znaczenie dla dostępności farmaceutycznej ibuprofenu. Największy wpływ na uwalnianie miały: sok jabłkowy, Coca-Cola i napar z kawy,

4 414 A. Redliński Nr 4 Ryc. 2. Współczynnik uwalniania ibuprofenu (100 cm 3 napoju). Fig. 2. The diffusion coefficient of the ibuprofen (100 cm 3 beverage). a najmniejszy woda źródlana i napar z herbaty. Współczynnik uwalniania z tabletek Ibuprom przy 100 cm 3 udziału napoju w medium wynosił ok. 74, 75, 77, 90 i 95% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm 3 udziału napoju w medium przyjął wartości: 63, 65, 67, 70 i 94%. Bardzo zbliżone wartości współczynnika Q oznaczono dla pozostałych tabletek. Współczynnik uwalniania z tabletek Nurofen przy 100 cm 3 udziału napoju w medium wynosił ok. 75, 77, 80, 95 i 101% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm 3 udziału napoju w medium przyjął wartości: 67, 69, 71, 73 i 99%. Współczynnik uwalniania z tabletek Ibuprofen (Px) przy 100 cm 3 udziału napoju w medium wynosił ok. 73, 75, 78, 88 i 94% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm 3 udziału napoju w medium przyjął wartości: 62, 64, 67, 69 i 92%. Współczynnik uwalniania z tabletek Ibuprofen (Pa) przy 100 cm 3 udziału napoju w medium wynosił około 75, 77, 80, 92 i 102% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm 3 udziału napoju w medium przyjął wartości: 64, 67, 68, 71 i 100% (ryc. 2 3).

5 Nr 4 Wpływ płynnych składników diety na dostępność farmaceutyczną ibuprofenu 415 Ryc. 3. Współczynnik uwalniania ibuprofenu (250 cm 3 napoju). Fig. 3. The diffusion coefficient of the ibuprofen (250 cm 3 beverage). Wykazano, że różnica w dostępności ibuprofenu (poza czynnikami związanymi z samą postacią leku, czy objętością płynu przyjętą celem zażycia leku) może wynikać również z charakteru chemicznego określonego napoju i jego składu jakościowego. Przeanalizowano zależność pomiędzy współczynnikiem uwalniania ibuprofenu z badanych tabletek a wartością ph poszczególnych mieszanin akceptorowych. Jej graficzną interpretację przedstawiono na ryc. 4. Stwierdzono, że w miarę obniżenia wartości ph maleje współczynnik uwalniania ibuprofenu z tabletek. Analogiczne wyniki uzyskano dla wszystkich badanych preparatów Ibupromu, Nurofenu, Ibuprofenu (Px) i Ibuprofenu (Pa). W płynach akceptorowych o krańcowo różnych wartościach ph najniższa 6,85 dla soku jabłkowego i najwyższa 7,66 dla wody, współczynnik uwalniania ibuprofenu z tabletek Ibuprom wynosił 74 i 95%, z tabletek Nurofen 75 i 101%, z tabletek Ibuprofen (Px) 73 i 94%, a z tabletek Ibuprofen (Pa) 75 i 102%. Czynnikiem, mającym istotny wpływ na dostępność ibuprofenu z badanych tabletek był bez wątpienia skład jakościowy samego napoju. Wykorzystany w badaniach Sok jabłkowy 100% Tymbark to produkt nie w pełni klarowny, odznaczający się

6 416 A. Redliński Nr 4 Ryc. 4. Wpływ ph mieszaniny akceptorowej (100 cm 3 napoju) na współczynnik uwalniania Q. Fig. 4. The effect of ph of the dissolution medium (100 cm 3 beverage) on diffusion coefficient Q. obecnością naturalnych zawiesin oraz substancji o charakterze koloidowym. Zawiera on znaczne ilości związków pektynowych i białkowych. Z całą pewnością może to tłumaczyć tak słabą dostępność ibuprofenu w roztworach medium z jego dodatkiem. Przy 100 cm 3 udziału soku jabłkowego w mieszaninie akceptorowej współczynnik uwalniania ibuprofenu ze wszystkich badanych preparatów wynosił ok %, przy 250 cm 3 udziału obniżył się do ok %. Przyjmując wartości współczynnika uwalniania Q jako farmakopealną miarę dostępności farmaceutycznej substancji leczniczej, wyliczono ubytek ibuprofenu powstały w wyniku uwalniania bez udziału

7 Nr 4 Wpływ płynnych składników diety na dostępność farmaceutyczną ibuprofenu 417 Ryc. 5. Spadek wartości współczynnika uwalniania ibuprofenu w buforowym roztworze fosforanowym ph 7,2 z dodatkiem soku jabłkowego. Fig. 5. Decrease of ibuprofen diffusion coefficient values in ph 7,2 phosphate buffer with apple juice. wybranych napojów, jak i w ich obecności. W obliczeniach uwzględniono wartość współczynnika Q oznaczoną w 60 min. pomiaru dostępności. Największy ubytek w ilości uwolnionego ibuprofenu stwierdzono w obecności soku jabłkowego (ryc. 5), najmniejszy wody źródlanej (ryc. 6). Dla Ibupromu przy 100 cm 3 udziału napoju w medium akceptorowym ubytek wynosił 2% w przypadku wody i 23% soku jabłkowego, dla Nurofenu 1 i 27%, dla Ibuprofenu (Px) 2 i 22%, dla Ibuprofenu (Pa) 1 i 28%. Przy 250 cm 3 udziału napoju w medium akceptorowym ubytek w ilości uwolnionej substancji leczniczej był jeszcze większy. Dla Ibupromu wynosił ok. 3 i 34% odpowiednio w obecności wody i soku jabłkowego, dla Nurofenu ok. 3 i 35%, dla Ibuprofenu (Px) ok. 4 i 34%, dla Ibuprofenu (Pa) ok. 3 i 38%.

8 418 A. Redliński Nr 4 Ryc. 6. Spadek wartości współczynnika uwalniania ibuprofenu w buforowym roztworze fosforanowym ph 7,2 z dodatkiem wody źródlanej. Fig. 6. Decrease of ibuprofen diffusion coefficient values in ph 7,2 phosphate buffer with spring water. WNIOSKI 1. Płynne składniki diety wywierają istotny wpływ na dostępność farmaceutyczną ibuprofenu. 2. Spośród badanych napojów bezalkoholowych woda źródlana Kropla Beskidu jest napojem, który można wskazać jako preferowany do spożycia przy równoczes-

9 Nr 4 Wpływ płynnych składników diety na dostępność farmaceutyczną ibuprofenu 419 nym przyjmowaniu preparatów Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno). Stosowanie w tym celu herbaty, kawy, Coca-Coli czy soku jabłkowego jest mniej wskazane. Średni spadek dostępności farmaceutycznej ibuprofenu przy połączeniu jego rynkowych preparatów ze 100 cm 3 wymienionych napojów wynosi odpowiednio ok.: 1, 8, 20, 23 i 25%. 3. Zakwaszenie lub neutralizacja środowiska może istotnie wpływać na szybkość i profil uwalniania substancji leczniczej ze stosowanej postaci leku. Wraz z obniżeniem wartości ph napoju (woda źródlana, herbata, kawa, Coca-Cola, sok jabłkowy) maleje szybkość uwalniania, spada wartość współczynnika uwalniania ibuprofenu z tabletek Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno). Skład jakościowy napoju, w tym głównie soku, ma istotny wpływ na dostępność środka leczniczego. Zawarte w soku naturalne substancje koloidowe, w tym głównie związki pektynowe i białkowe, mogą istotnie wpływać na efektywność procesu uwalniania. Im bardziej klarowny napój tym dostępność ibuprofenu lepsza. 4. Objętość napoju przyjęta przez pacjenta celem zażycia leku nie jest bez znaczenia. Wzrost objętości tak herbaty, kawy, jak i Coca-Coli czy soku ze 100 do 250 cm 3 powoduje spadek dostępności farmaceutycznej ibuprofenu. Takiej zależności nie stwierdzono jedynie w przypadku wody źródlanej. Można więc przyjąć, że dla zapewnienia optymalnej dostępności ibuprofenu z tabletek Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno) preparaty te należy popijać zawsze szklanką wody. A. R e d l i ń ski THE EFFECT OF LIQUID DIET COMPONENTS ON THE PHARMACEUTICAL AVAILABILITY OF IBUPROFEN Summary The risk of drug-food interaction was assessed. The effect of soft drinks, such as spring water, fruit juice, Coca-Cola, tea and coffee on the bioavailability of ibuprofen from the following commercially available tablets: Ibuprom, Nurofen, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno). A relationship could be noted between drink type and volume, and the amount of the released drug. The mean reduction of the biovailability ranged, depending on drink type and volume, from 1% to 35%. Spring water Kropla Beskidu proved to be the most valuable drink for use with ibuprofen. PIŚMIENNICTWO 1. Jarosz M.A.: Interakcje żywność-lek ważny problem zdrowia publicznego. Zdr. Publ., 2005; 115(3): Piechal A., Blecharz-Klin K.: Rodzaje interakcji leków z pożywieniem. Terapia i Leki, 2002; 52(4): Witek J.: Wpływ czynników środowiskowych na farmakokinetykę leków. Farm. Pol., 2004; 60(6): Gertig H.: Interakcje leków ze składnikami żywności. Bromat. Chem. Toksykol., 1997; 30(1): Jarosz M., Dzieniszewski J.: Interakcje leków z żywnością i alkoholem. Wydawnictwo Medyczne Borgis, Warszawa, 2004: Jarosz M., Wolnicka K.: Interakcje pomiędzy suplementami diety a lekami. Cz. I. Wpływ składników odżywczych w suplementach diety na działanie leków. Żyw. Człow. Metab., 2005; 32(2): Welk B., Szeligowski M., Trochonowicz I., Orszulak-Michalak D.: Analiza interakcji leków z pokarmem. Cz. I. Farm. Pol., 2004; 60(7): Nosecka B., Szczepaniak I.: Rynek napojów bezalkoholowych w Polsce. Przem. Spoż., 2006; 60(6): Nosecka B.: Rynek soków pitnych i zagęszczonych w Polsce. Przem. Spoż., 2006; 60(6): Płocharski W.: Soki bez nich żyć się nie da. Przem. Ferment. Owoc.-Warzyw., 2006; 50(6/7):

10 420 A. Redliński Nr Dymel P.: Rynek soków, nektarów i napojów niegazowanych w 2006 r. Przem. Ferment. Owoc.-Warzyw., 2007; 51(4): Górska-Warsewicz H.: Rozwój rynku wód mineralnych w Polsce. Przem. Spoż., 2006; 60(4): Latour T.: Szczególne właściwości wyróżniające wody naturalne mineralne i źródlane. Przem. Ferment. Owoc.-Warzyw., 2006; 50(7/8): Grzybek J.: Interakcje soku grejpfrutowego ze statynami. Żyw. Człow. Metab., 2005; 32(3): Jarosz M, Wolnicka K., Dzieniszewski J., Lachowicz A.: Analiza ryzyka interakcji pomiędzy żywnością a lekami w wybranych grupach chorych badania pilotażowe. Żyw. Człow. Metab., 2002; 29(1/2): European Pharmacopoeia 5.0 Vol. I. Council of Europe, Strasburg, 2005; 1: European Pharmacopoeia 5.3. Council of Europe, Strasburg, 2006; 1: Farmakopea Polska VII Tom I. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa, 2006: Farmakopea Polska VI Tom I. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa, 2002: Adres: Łódź, ul. Muszyńskiego 1.