Terapia skojarzona w leczeniu zaburzeń lipidowych

Transkrypt

1 Terapia skojarzona w leczeniu zaburzeń lipidowych Dzięki wielu dużym randomizowanymi badaniom bezsprzeczna pozostaje skuteczność statyn w redukcji stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dzięki wielu dużym randomizowanymi badaniom bezsprzeczna pozostaje skuteczność statyn w redukcji stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych. Mniej liczne, ale również silne dowody dotyczą zmniejszenia ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń za pomocą fibratów obniżających poziom trójglicerydów i cholesterolu HDL (HDL-C) przy niewielkim wpływie na LDL-C. Inne mechanizmy działania obu grup leków, a także ich zróżnicowany i uzupełniający się wzajemnie wpływ na parametry gospodarki lipidowej tworzy teoretyczne podstawy do ich zastosowania w terapii skojarzonej. Skuteczność terapii skojarzonej z użyciem statyn i fibratów Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność połączenia statyn i fibratów. W opublikowanych w 2003 metanalizach badań wykazano, że zastosowanie terapii skojarzonej pozwala średnio na obniżenie stężenie LDL-C o ok %, TG o ok % i zwiększyć stężenie HDL-C o 17-25% [1,2]. Wpływ terapii skojarzonej na parametry lipidogramu przedstawiono w Tabeli Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5

2 W Tabeli 1. przedstawiono jedynie wpływ terapii skojarzonej nie przedstawiając różnic pomiędzy efektami jej stosowania a monoterapią każdym z leków. Skuteczność farmakoterapii opartej na stosowaniu leków z widów grup widać wyraźniej, gdy takiego porównania dokonamy. W opublikowanym na początku bieżącego roku badaniu SAFARI [4] analizą objęto 600 pacjentów z mieszaną hiperlipidemią (TG >=150 i <=500 mg/dl oraz LDL-C >130 mg/dl). 201 pacjentów poddano w monoterapii simwastatyną 20mg/d, a terapii skojarzonej z zastosowaniem dodatkowo 160 mg fenofibratu. Ponad 70% osób uczestniczących w badaniu miało zespół metaboliczny, rozpoznany na podstawie ówczesnych kryteriów [5]. Po 12 tygodniach terapii skojarzonej uzyskano istotnie statystycznie lepszy wpływ na lipidogram niż po takim samym okresie monoterapii. Mediana stężenia TG zmniejszyła się o 43%, gdy stosowany był fibrat i statyna łącznie i o 20.1%, gdy stosowano samą statynę. Tym samym dodanie fenofibratu spowodowało spadek stężenia o dalsze 23% (95% CI -27.6% do -19.8%, p W najnowszym opublikowanym badaniu znajdujemy nie tylko porównanie z monoterapią statyną, ale również fibratem [6]. 56 pacjentów z hiperlipidemią mieszaną (całkowity cholesterol >=200 mg/dl i TG mg/dl) przydzielonych zostało do trzech grup z zastosowaniem atorwastatyny 10 mg/ d, fenofibratu 200 mg/d, bądź obu leków w wymienionych dawkach łącznie. Badanie przeprowadzono metodą grup skrzyżowanych, gdzie dwumiesięczne okresy farmakoterapii przedzielane były 2 miesiącami,,wypłukania". W grupie terapii skojarzonej redukcja stężenia TG była istotnie statystycznie większa w porównaniu Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5

3 do atorwastatyny, ale nie w porównaniu do fenofibratu. Podobne zależności obserwowano w przypadku HDL-C. Z kolei terapia skojarzona istotnie statystycznie bardziej obniżała stężenie LDL-C niż sam fibrat, ale nie bardziej niż sama statyna. Podsumowując: terapia skojarzona bardzo dobrze łączyła korzystny wpływ na profil lipidowy obu grup leków. Bezpieczeństwo terapii skojarzonej z użyciem statyn i fibratów Najpoważniejsze działania niepożądane statyn i fibratów są bardzo podobne. Oznacza to, że w terapii skojarzonej ryzyko ich wystąpienia może być jeszcze wyższe. Główne obawy dotyczą miotoksyczności i hepatotoksyczności obu grup leków. We wspomnianym już badaniu SAFARI [4] nie zanotowano żadnych przypadków rabdomiolizy, ani klinicznie jawnej miopatii ze wzrostem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych (zanotowano jeden przypadek wzrostu CK do takiego poziomu w grupie terapii skojarzonej, ale był on bezobjawowy i przejściowy a pacjent ukończył badanie nie przerywając terapii). Częstość działań niepożądanych ze strony mięśni nie różniła się po między grupami i wynosiła ok.. 3%. U pacjentów stosujących terapię skojarzoną częściej obserwowano natomiast toksyczny wpływ na wątrobę, wyrażony jako wzrost aktywności aminotransferaz asparaginianowej i alaninowej (AspAT i AlAT) trzykrotnie przekraczający wartości prawidłowe. 4 pacjentów leczonych fenofibratem i simwastatyną musiało przerwać terapię z powodu wzrostu aminotransferaz. Nie było takiej konieczności przy monoterapii statyną. W badaniu Koh'a i wsp. [6] żaden z pacjentów nie został wycofany z udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych, a, a obserwowany wzrost enzymów wątrobowych i mięśniowych oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe były przejściowe i ustępowały samoistnie po zakończeniu badania. Ważną kwestią pozostaje dobór zarówno statyny, jak i fibratu, tak by zminimalizować ryzyko działań niepożądanych. Wśród fibratów mniejszym ryzykiem uszkodzenia mięśni charakteryzuje się fenofibrat, większym natomiast - gemfibrozil. Wśród statyn, teoretycznie bezpieczniejsze wydają się statyny o potencjalnie mniejszym ryzyku miotoksyczności ze względu na właściwości hydrofilne i inne cechy farmakokinetyczne (fluwastatyna, prawastatyna) [7]. Rozsądne wydaje się również stosowanie krótko działającej statyny (simwastatyny) wieczorem, a fenofibratu - rano. Jak pokazuje jednak badanie Koh'a skuteczne i bezpieczne jest stosowanie fenofibratu z atorwastatyną. Należy pamiętać, że ryzyko działań niepożądanych wzrasta u osób z niewydolnością nerek, niedoczynnością tarczycy, hipoalbuminemią [5]. Wspólne stanowisko amerykańskich towarzystw naukowych podkreśla znaczenie innych stanów zwiększających ryzyko miopatii u osób stosujących statyny [8]. Drobna budowa ciała, choroba wielkoukłasowa, terapia wielolejkowa, okres okołooperacyjnym, leki (m.in. fibraty, ale też kwas nikotynowy, cyklosporyna, inhibitory protezy, antybiotyki makrolidowe, azolowe leki przeciwgrzybicze, werapamil, amiodaron), zaawansowany wiek (zwłaszcza >80 roku zycia), sok grejpfrutowy i alkohol - wszystkie te czynniki mogą powodować wzrost ryzyka miotoksyczności. Plejotropowe działanie statyn i fibratów Terapia skojarzona statyną i fibratem wykazuje uzupełniające się działania nie tylko na profil lipidowy, ale także na inne parametry. Statyny mają udowodnione działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, przeciwzakrzepowe, poprawiające funkcję śródbłonka [9]. W przypadku fibratów na uwagę zasługuje przede wszystkim poprawa insulinowrażliwości, a także działanie przeciwzapalne i korzystny wpływ na układ krzepnięcia i fibrynolizy [10] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5

4 Inne warianty terapii skojarzonej Inne warianty terapii skojarzonej są mniej popularne. Możliwe jest łączenie statyn i kwasu nikotynowego (w USA dostępne są preparaty złożone zawierające lowastatynę i kwas nikotynowy o przedłużonym uwalnianiu), statyn i żywic przerywających krążenie kwasów tłuszczowych. Podobne możliwości połączeń daje również terapia z zastostosowaniem fibratów. Rozwijane są również połączenia z wykorzystaniem nowych grup leków, jak np. terapia fenofibratem i ezetimibem [11]. Wskazania do zastosowania terapii skojarzonej Obecne amerykańskie i europejskie wytyczne, jako najważniejszy cel terapii hipolipemizujacej stawiają osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C, które uzależnione jest od ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych [12,13]. Jeżeli jest ono duże (obecność choroby wieńcowej lub jej ekwiwalentu - 10-letnie ryzyko według skali Framingham >20%) lub bardzo duże tzn. dotyczy pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową oraz (A) kilkoma głównymi czynnikami ryzyka, a zwłaszcza cukrzycą, (B) źle kontrolowanymi czynnikami ryzyka (zwłaszcza osoby palące nadal papierosy), (C) zespołem metabolicznym (zwłaszcza, gdy TG 200 mg/dl plus non-hdl-c 130 mg/dl i HDL-C Podsumowanie Terapia skojarzona z zastosowaniem statyny i fibratu jest skuteczna i bezpieczna. Wskazaniem do jej stosowania mają pacjenci z grup wysokiego ryzyka, u których monoterapia nie przyniosła osiągnięcia pożądanych stężeń cholesterolu LDL, HDL i trójglicerydów. Konieczne są jednak dalsze duże badania kliniczne oceniające wpływ łącznego stosowania obu grup leków nie tylko na profil lipidowy, ale również na twarde punkty końcowe. Wiele nowych danych przynieść może rozpoczęte w 1999 roku badanie ACCORD, którego publikacja planowana jest jednak dopiero na 2010 rok [15,16]. Piśmiennictwo 1. Farnier M. Combination Therapy with an HMG-CoA Reductase Inhibitor and a Fibric Acid Derivative : A Critical Review of Potential Benefits and Drawbacks. Am J Cardiovasc Drugs. 2003; 3: Wierzbicki AS, Mikhailidis DP, Wray R et al. Statin-fibrate combination: therapy for hyperlipidemia: a review. Curr Med Res Opin. 2003;19: Kłosiewicz-Latoszek L. Terapia skojarzona w dyslipidemii. Statyny + Fibraty. Kardioprofil 4. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial).am J Cardiol. 2005;95: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III).JAMA 2001;285: Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Additive Beneficial Effects of Fenofibrate Combined With Atorvastatin in the Treatment of Combined Hyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2005;45: Filipiak KJ, Grabowski M: Działania niepo!adane statyn i fibratów - implikacje i uwagi praktyczne dla terapii skojarzonej tymi grupami leków. Kardioprofil 2004;4: Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation. 2002;106: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5

5 9. Robinson JG, Smith B, Maheshwari N, et al. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol.;46: Chinetti-Gbaguidi G, Fruchart JC, Staels B. Pleiotropic effects of fibrates. Curr Atheroscler Rep. 2005;7: Farnier M, Freeman MW, Macdonell Farnie, et al. Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidaemia. Eur Heart J. 2005; 26: De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice.Eur Heart J. 2003;24: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. A summary of implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Arterioscler Thromb Vasc Biol Aug;24(8): Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5