Mutacje w genach a raki narządów płciowych

Transkrypt

1 1 Mutacje w genach a raki narządów płciowych Mutations in genes and cancers of genital organs Janina Markowska Kliniczne badania nad rodowodami wykazały, że ok. 30% raków piersi i jajnika rozwija się na tle predyspozycji genetycznych. Wykryto kilka genów, w których mutacje odpowiedzialne są między innymi za rozwój raków piersi, jajnika i endometrium. Należą do nich: geny supresorowe BRCA1/2, geny naprawcze (mismatch repair) MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, PMS1 oraz NBS1 i RB. Rzadziej z rozwojem wymienionych raków związane są mutacje genów: CHEK2, ATM, NOD2, CYP1B1 i PALB2. Zmutowane geny odpowiedzialne są za kliniczne zespoły dziedziczne: dziedziczny rak piersi HBC-ss, dziedziczny rak piersi i jajnika HBOC, zespół Lyncha HNPCC. Inne zespoły dziedziczne, w których występują raki ginekologiczne, to AT (ataxia telangiectasia), zespół Cowden, zespół Li-Fraumeni, Peutza-Jeghersa i zespół Ruvalkaby- Myhre-Smitha. Występowanie raka piersi i jajnika związane jest głównie z genami BRCA, mającymi wysoką penetrację. Cechy kliniczno-patologiczne raka jajnika u nosicielek mutacji BRCA to: wcześniejszy wiek zachorowania niż w rakach sporadycznych, zaawansowane stadium kliniczne, histologicznie rak surowiczy o niskiej dojrzałości G3, dobra odpowiedź na cisplatynę i dłuższe przeżycie niż w rakach sporadycznych. Raki BRCA-zależne reagują również dobrze na antracykliny. Cennymi przesłankami w poszukiwaniu genetycznie uwarunkowanych raków jest analiza rodowodów, w tym kryteria rodowodowe (np. kryteria amsterdamskie dla zespołu Lyncha i wskazówki Bethesda). Nadzieja na wcześniejsze rozpoznanie raków wrodzonych wiąże się z molekularnym obrazowaniem ultradźwiękowym nacelowanym na mikronaczynia wykazujące ekspresję integryny αvβ3 w powiązaniu z przeciwciałami anty-nmp (nuclear matrix protein). Również podjęta próba terapii genowej z wprowadzeniem niezmutowanego genu na wektorze retrowirusowym wydaje się obiecująca. * * * Clinical studies on pedigrees demonstrated that around 30% of mammary and ovarian cancers develop at the background of genetic predisposition. A few genes were discovered, the mutations of which are responsible for development of, i.a., breast cancers, ovarian cancers and endometrial cancers. The genes include: suppressor genes BRCA1/2, mismatch repair genes of MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, PMS1, NBS1 and RB. Less frequently mutations of CHEK2, ATM, NOD2, CYP1B1 and PALB2 are linked to development of the mentioned cancers. The mutated genes condition clinical inherited syndromes of: inherited breast cancer, HBC-ss, inherited cancer of breast and ovary, HBOC, syndrome of Lynch HNPCC. Other inherited syndromes with manifestation of gynaecological cancers include AT (ataxia telangiectasia), Cowden syndrome, Li Fraumeni syndrome, Peutz-Jeghers syndrome and syndrome of Ruvalkaba-Myhre-Smith. Manifestation of breast and ovarian cancers is linked first of all with BRCA genes, the genes of high penetrance. Clinical and pathological traits of ovarian cancer in carriers of BRCA gene mutations include age of origin earlier than in sporadic cancers, advanced clinical stage, histologically serous cancer of lower maturity, G3, good response to cisplatin and longer survival than in sporadic cancers. BRCAdependent cancers react well to anthracycline treatment. Valuable premises for identification of genetically conditioned cancers are provided by pedigree analysis, including Amsterdam criteria for Lynch syndrome and Bethesda recommendations. The hope for early diagnosis of inherited cancers is based on molecular ultrasound imaging targeted at microvessels with expression of αvβ3 integrin with assistance of NMP (nuclear matrix protein) specific antibodies. The undertaken attempt of genetic therapy with introduction of nonmutated gene in a retroviral vector seems promising.

2 2 Perspektywy wykorzystania komórek dendrytycznych w immunoterapii raka jajnika Jan Kotarski, Iwona Wertel I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie Rak jajnika jest obecnie klasyfikowany na piątym miejscu najczęściej występujących nowotworów u kobiet w Polsce. Nieustannie doskonalone techniki operacyjne oraz zmieniające się sposoby leczenia chemicznego nie wpływają istotnie na statystyki umieralności z powodu tego nowotworu. Komórki nowotworowe rozwijają liczne mechanizmy, które utrudniają ich wykrycie i zniszczenie przez układ odpornościowy. Głównymi mechanizmami ucieczki nowotworu spod nadzoru immunologicznego są niewątpliwie zmiany w ekspresji antygenów czy cząsteczek kostymulujących, bezpośrednia supresja funkcji komórek dendrytycznych (DCs) oraz limfocytów T przez sekrecję cytokin o działaniu immunosupresyjnym, tj. transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β), interleukina 10 (IL-10) czy wytwarzanie przez komórki nowotworowe ligandów indukujących apoptotyczną śmierć limfocytów T. Ponadto istotnym mechanizmem osłabiającym przeciwnowotworową reaktywność immunologiczną u chorych na raka jajnika jest obecność supresorowych populacji komórkowych. Należą do nich: mieloidalne komórki supresorowe (myeloid suppressor cells MSCs), limfocyty T regulatorowe (tumor associated Tregs), makrofagi wykazujące ekspresję B7-H4 oraz plazmocytoidalne DCs. Alternatywą leczenia chorych na raka jajnika wydaje się immunoterapia z wykorzystaniem DCs, której głównym celem jest pobudzenie własnych mechanizmów obronnych pacjenta do niszczenia komórek nowotworowych. Proces generacji DCs in vitro obejmuje kilka etapów: izolację komórek prekursorowych, stymulację ich różnicowania w niedojrzałe DCs, stymulację antygenami nowotworowymi, a następnie indukcję dojrzewania DCs. Wygenerowane w ten sposób DCs podaje się chorym w postaci szczepionki, której celem jest indukcja swoistej i skutecznej odpowiedzi immunologicznej przeciwko antygenom nowotworowym. W prezentowanym wykładzie zostaną przedstawione wyniki dotychczasowych badań, a także perspektywy immunoterapii raka jajnika z wykorzystaniem DCs.

3 3 Metody zachowania płodności u pacjentów poddanych wycięciu gonad lub leczeniu gonadotoksycznemu Fertility preservation in patients treated with gonadotoxic agents and gonadectomy Jacek Szamatowicz Obecnie coraz większe znaczenie ma problem zachowania możliwości posiadania potomstwa u pacjentów z rozpoznaną chorobą nowotworową. Do przyczyn tej sytuacji należy zaliczyć pojawianie się choroby nowotworowej u coraz młodszych osób, a także postępy w samym leczeniu chorób nowotworowych. Ocenia się, że rocznie 4% wszystkich zachorowań na nowotwory dotyczy osób poniżej 40. roku życia. Zachowanie płodności stanowi kluczowe zagadnienie dla wielu chorych poddanych leczeniu uszkadzającemu gonady. Udowodniono, że samo złożenie nasienia do banku przez mężczyznę chorego na nowotwór pomaga w emocjonalnym zmaganiu się z chorobą. Pozbawienie płodności spowodowane leczeniem nowotworu wiąże się z silnym stresem emocjonalnym. Wykazano także, że w wielu wypadkach pacjenci niemający potomstwa są skłonni wybrać postępowanie mniej radykalne w celu zachowania płodności. Także rodzice dzieci chorych na nowotwory są zainteresowani zachowaniem płodności u swojego potomstwa. Do uznanych metod zachowania płodności u mężczyzn należy kriokonserwacja nasienia. Alternatywą, jeżeli zachodzi taka konieczność, jest zamrożenie tkanki jądra. Natomiast u kobiet najbardziej efektywną metodą zachowania płodności jest mrożenie zarodków. Alternatywnymi, mniej skutecznymi metodami są: mrożenie oocytów dojrzałych i niedojrzłych, zamrożenie tkanki jajnikowej z następczą jej transplantacją, zmiana pozycji jajników przed radioterapią, osłanianie jajników przed promieniowaniem, wysokie odcięcie szyjki i zatrzymanie funkcji jajnika za pomocą analogów GnRH. Przeprowadzone badania wykazały, że onkolodzy w ponad 50% przypadków nie informują pacjentów o możliwości posiadania potomstwa po zakończeniu leczenia. Także ich wiedza o rodzajach stosowanych terapii jest niewielka. Lekarze onkolodzy powinni przedyskutować z pacjentem poszczególne korzyści i ryzyko wynikające ze stosowanych terapii, a także zagrożenia związane z ciążą samą w sobie. Jeśli istnieje możliwość zachowania płodności, pacjenci powinni być kierowani do specjalistycznych ośrodków leczenia niepłodności. * * * Fertility preservation problem in patients undergoing oncologic treatment is rising nowadays. The reason for this seems to be occurrence of cancer in younger patients and introducing more forceful methods of treatment. It is calculated that every year 4 per cent of new oncologic patients are below 40 years of age. Fertility preservation in oncologic patients seems to be key issue in patients undergoing gonadotoxic treatment. It was stated that only sperm banking is a positive factor in coping emotionally with cancer even if they never used banked sperm. Also infertility caused by oncologic treatment is associated with great emotional distress. It is interesting that patients in many situations patients choose less aggressive cancer treatment in order to save possibility to have children. Even parents of children suffering from oncologic disease are interested in saving fertility of their children. Sperm and testicular tissue banking are safe and proven fertility methods in males. In females method of best efficacy is cryopreservation of embryos. Other methods, less efective include: mature and immature oocyte cryopreservation, ovarian tissue cryopreservation and then transplantation, gonadal shielding during radiotherapy, ovarian transposition, trachelectomy for cervical cancer and ovarian suppression with GnRH analogues. It is estimated that more than 50 per cent of oncology doctors do not discuss possibility of fertility preservation with their oncology patients. It is also stated that knowledge about fertility preservation possibilities is low. Oncologist should discuss infertility as a potential risk of therapy, answer simple questions about fertility preservation options, and whether risk of perinatal and maternal complication is increased. In case of need patients should referred to fertility specialists center.

4 4 Krioprezerwacja rozwiązanie problemu płodności u osób z procesami nowotworowymi Cryopreservation the solution of fertility prevention for patients cancer survivors Marian Szamatowicz Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, Instytut Medyczny PWSIiP w Łomży Department of Gynecology and Oncological Gynecology, Medical University in Białystok, Medical Institute of PWSIiP in Łomża Od wielu lat mrożenie zarodków jest jedną z zasadniczych składowych leczenia niepłodności za pomocą technik rozrodu wspomaganego medycznie (ART). Poza poprawą skuteczności samej procedury kriokonserwacja jest rekomendowana jako metoda zachowania płodności (Pre- Fer), bankowania oocytów, do wykorzystania u pacjentów po leczeniu nowotworów, a także jako opcja hormonalnej terapii zastępczej (HRT). Są przekonujące dane, że w leczeniu niepłodności za pomocą ART embriotransfer zarodków mrożonych wiąże się z rzadszymi krwawieniami przedporodowymi (RR = 0,67), mniejszą częstotliwością porodów przedwczesnych (RR = 0,84), rzadszym nieprawidłowym wiekiem ciążowym (RR = 0,45) i niską masą urodzeniową (RR = 0,69) oraz z obniżoną śmiertelnością okołoporodową (RR = 0,68). Obecnie u wielu ludzi przeżywających po leczeniu gonadotoksycznym zachowanie płodności stało się możliwe dzięki postępowi w kriobiologii. Przykład duńskiej rodziny, gdzie u kobiety przed leczeniem raka piersi pobrano fragmenty jajnika, które zamrożono i potem ponownie wszcze piono do jajników, a później kobieta ta urodziła troje dzieci może służyć jako dowód, że krioprezerwacja jest podstawowym narzędziem w dziedzinie określanej jako oncofertility. Postępowanie jest dość złożone i zależy od typu nowotworu i sposobu jego leczenia, czasu, jaki pozostaje do dyspozycji przed wdrożeniem leczenia gonadotoksycznego, a także od wieku pacjentów. Porównanie dwu podstawowych metod kriokonserwacji wolnego mrożenia i witryfikacji wskazuje, że ten drugi sposób jest prostszy, wymaga mniej czasu, jest bezpieczniejszy, tańszy, skuteczniejszy i zmniejsza zależność wyników od zręczności operatora. * * * Cryopreservation of embryos for many years has become the basic step in the infertility treatment using assisted reproductive technology (ART). Besides the better ART outcome the cryobiology is recommended for the preservation of fertility (PreFer) for medical and social reasons, for the donor oocyte banking, for the improvement in cancer survivals and finally as the option of hormonal replacement therapy (HRT). In the infertility treatment there are the convincing data that the transfer of frozen thawed versus fresh embryos results in lower frequency of antepartum haemorrhage (RR = 0.67), preterm birth (RR = 0.84), small for gestational age (RR = 0.45),low birth weight (RR = 0.69) and perinatal mortility (RR = 0.68) in women who received frozen embryos. Now, the fertility preservation is often possible in people undergoing gonadotoxic therapies and the needs for such strategy is growing as survival rates with cancer treatment are steadily increasing. The case report of the Danish family with the freezing of the part of ovarian tissue before cancer treatment and later on with the birth of three children is enough convincing event that cryobiology should be considered as the evidently useful tool in the oncofertility strategy. The optimal approach is multifactoral and depends mostly on the type of cancer and its treatment, time available before onset of gonadotoxic therapy and patient s age. The comparison of the two methods of cryopreservation slow freezing and vitrification shows that the last one is a simple procedure that requires less time, is safer, less expensive, more effective and reduce the dependence on the operator skill.

5 5 Nowotwory jajnika w ciąży Anna Markowska Guzy jajnika są stwierdzane u ok. 2 4% ciężarnych. Zdecydowana większość z nich, 95 98%, to zmiany łagodne, z których duża część znika samoistnie do 16. tygodnia ciąży. W przypadku ich utrzymywania się rekomendowanym sposobem postępowania jest obserwacja i działanie zachowawcze. Jeżeli jednak zaistnieje koniczność operacji (skręt, pęknięcie torbieli), przed 16. tygodniem ciąży zaleca się wdrożenie terapii gestagennej. Zmiany złośliwe stanowią ok. 2 5% zmian wykrywanych u ciężarnych. Najczęściej są to rozrodczak, rak, guzy o granicz nej złośliwości lub guz pęcherzyka żółtkowego. Cechami nasuwającymi w badaniu ultrasonograficznym podejrzenie zmiany złośliwej są: guz cystyczno-lity o wielokomorowej strukturze, wyrośla brodawkowate wewnątrz guza, wolny płyn w zatoce Douglasa, gęste unaczynienie guza w badaniu dopplerowskim, spadek indeksu oporu RI i pulsacji PI oraz wzrost szczytowej szybkości przepływu PSV. Przydatność kliniczna markera CA-125 jest ograniczona, gdyż jego stężenie fizjologicznie wzrasta w czasie ciąży. Decyzja o operacji i jej zakresie w przypadku podejrzenia zmiany złośliwej powinna być podjęta wspólnie z ciężarną, po uzyskaniu jej zgody. Otwarcie powłoki brzusznej wykonuje się zawsze z cięcia prostego, co umożliwia usunięcie zmiany w całości bez naruszania ciągłości torebki guza oraz prawidłową ocenę zaawansowania procesu nowotworowego. W przypadku zaawansowania IA dopuszczalne jest usunięcie zmiany wraz z przydatkiem, natomiast powyżej IA należy wykonać radykalną operację cytoredukcyjną, co stwarza szansę skutecznej chemioterapii. Stosowanie chemioterapii w ciąży jest dopuszczalne od II trymestru jej trwania, gdyż nie zwiększa istotnie ryzyka wad, a jedynym poważnym powikłaniem jest ograniczenie wzrastania płodu. Przeżycia 5-letnie u pacjentek, u których rozpoznanie i leczenie raka jajnika nastąpiło w trakcie ciąży są zbliżone do kobiet niebędących w ciąży.

6 6 Nowotwory szyjki macicy w ciąży Jacek Suzin, Maria Szubert Rak szyjki macicy rocznie powoduje ok. 250 tys. zgonów na świecie. Co roku rozpoznaje się dwukrotnie tyle nowych zachorowań na raka szyjki macicy, co daje drugą co do częstości po raku piersi przyczynę zachorowań na nowotwory złośliwe wśród kobiet na świecie. Około 1/1200 nowych przypadków rozpoznawanych jest w trakcie ciąży i jest to najczęstszy nowotwór złośliwy rozpoznawany w grupie kobiet ciężarnych. Wynika to z rozkładu częstości zachorowań pierwszy szczyt przypada na rok życia, drugi na okres menopauzy. Narastająca tendencja do odsuwania decyzji o macierzyństwie na 3. dekadę życia wpłynie na zwiększanie się częstości rozpoznawania tego nowotworu wśród ciężarnych. Narzędzia diagnostyczne w ciąży są typowe: cytologia, kolposkopia, biopsja z ewentualną następczą konizacją szyjki macicy. Zabieg konizacji w ciąży jest obarczony większymi powikłaniami krwotocznymi i kilkunastoprocentowym ryzykiem straty ciąży. Najczęściej rozpoznawany jest rak szyjki w stopniu I, a jego główną manifestacją kliniczną są krwawienia. Część przypadków, tak jak u kobiet niebędących w ciąży, rozwija się bezobjawowo i wykrywana jest dzięki badaniom przesiewowym. Decyzje terapeutyczne podejmowane są indywidualnie, w wielospecjalistycznych zespołach złożonych z położnika, onkologa, neonatologa. Znaczenie ma czas trwania ciąży w momencie rozpoznania raka, ze szczególnym uwzględnieniem 20. tygodnia ciąży jako kluczowego momentu, od którego bezpieczniej można proponować pacjentce opóźnienie leczenia do osiągnięcia przez płód satysfakcjonującej dojrzałości płuc i zdolności do życia pozamacicznego. Pacjentkę należy uświadomić, że statystycznie wyniki przeżywalności noworodków są gorsze, jeśli u ciężarnej współistnieje rak szyjki macicy. Sama ciąża nie wpływa na przyspieszenie przebiegu choroby nowotworowej. Radykalne leczenie chirurgiczne preferowane u młodych pacjentek może się odbyć jednocześnie z porodem przez cięcie cesarskie. Pacjentkom wybierającym opóźnienie leczenia do czasu porodu można proponować chemioterapię opartą na pochodnych platyny, uważanych za najbezpieczniejszą alternatywę leczniczą w ciąży.

7 7 Przyczyny złych wyników leczenia nowotworów ginekologicznych w Polsce Janusz Emerich Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Słupsku, Oddział Ginekologiczny w Ustce Wskaźniki 5-letnich wyleczeń w onkologii są u nas niższe o 10 punktów procentowych od średniej dla Unii Europejskiej prof. dr hab. Jacek Jassem, przewodniczący Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Onkologicznego. Kwestia jakości leczenia pacjentów onkologicznych pozostawia w naszym kraju wiele do życzenia. Bardzo często zdarza się, że pacjent z konkretną jednostką onkologiczną jest leczony w zupełnie inny sposób niż zalecenia akceptowane przez międzynarodowe środowiska onkologiczne. Oczywiście potrzebna jest rozsądna indywidualizacja postępowania, ale ogólnie przyjęte zasady onkologiczne to FUNDAMENT prof. dr hab. Maciej Krzakowski, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii klinicznej. Zasady postępowania onkologicznego w raku jajnika: 1. Chore na raka jajnika powinny być operowane w jednostkach onkologicznych mających duże doświadczenie operacyjno-onkologiczne. 2. Cięcie powłok brzusznych w linii środkowej ciała, od spojenia do pępka, ewentualne przedłużenie cięcia pod wyrostek mieczykowaty. Operację należy wykonać z cięcia prostego. 3. Wykonanie doraźnego badania histopatologicznego. 4. Niedopuszczenie do rozerwania torebki guza w trakcie operacji. 5. Wykonanie maksymalnej cytoredukcji. 6. Przeprowadzenie prawidłowej inspekcji całej jamy brzusznej prawidłowo wykonany staging pozwala na ustalenie rzeczywistego stopnia zaawansowania według FIGO. 7. Wykonanie operacji cytoredukcyjnych. Wtórne operacje cytoredukcyjne. W Polsce śmiertelność z powodu raka jajnika jest najwyższa w Europie i wynosi 76,4%!!! Dlaczego mamy tak złe wyniki w leczeniu tego nowotworu? Dlaczego standardy ustalone przez NCCN, EORTC, PTG, PTGO nie są w Polsce przestrzegane? Wiadomo, że 75% chorych zgłasza się do leczenia w III i IV stopniu klinicznego zaawansowania, kiedy nie zawsze nowotwory są prawidłowo leczone operacyjnie zarówno we wczesnych stadiach, jak też w zaawansowanej postaci. Wiadomo, że optymalna cytoredukcja jest najważniejszym czynnikiem predykcyjnym czasu całkowitej remisji, czasu przeżycia chorych oraz możliwości całkowitego wyleczenia chorych. Czy zawsze standardy chirurgicznego leczenia raka są spełniane? Wyniki leczenia zaawansowanego raka jajnika w Polsce są szczególnie złe z powodu nieprzestrzegania standardów. Odsetek pięcioletnich przeżyć wynosi 30 40%. Odsetek pięcioletnich przeżyć: Europa 32,9%, Szwecja 44%, POLSKA 24,5%. Przykłady nieprzestrzegania standardów leczenia operacyjnego w Polsce opisy przypadków.

8 8 Na ile choroby ogólne mogą przeszkadzać w leczeniu schorzeń nowotworowych streszczenie Jacek Suzin, Maria Szubert Najczęstsze choroby przewlekłe w populacji chorych na nowotwory złośliwe to choroby układu sercowo-naczyniowego, otyłość, cukrzyca, choroby układu kostno-stawowego. Dokładny wywiad i badanie przedmiotowe pozwalają wstępnie ocenić ryzyko operacyjne oraz stan chorej przed planowaną radio- bądź chemioterapią. Leczenie operacyjne w ginekologii jest zazwyczaj najlżejsze dla pacjentki, dlatego też do tego typu terapii kwalifikowane są często najbardziej obciążone chore. Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego powinna być przeprowadzana przy współpracy z lekarzem internistą. Współistnienie choroby niedokrwiennej serca lub nadciśnienia tętniczego implikuje konieczność włączenia na okres okołooperacyjny leku z grupy β-adrenolityków, ponieważ udowodniono, że obniżają one ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. U chorych z nadciśnieniem tętniczym poddawanych terapii z powodu raka jajnika β-adrenolityki wydłużają przeżycie bez progresji. Cukrzyca utrudnia prowadzenie chemioterapii ze względu na wpływ leków stosowanych w premedykacji (glikokortykosteroidów) na wahania glikemii. Zazwyczaj w trakcie chemioterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2 konieczne jest okresowe włączanie insuliny krótko działającej, a u pacjentek z cukrzycą typu 1 zwiększenie całkowitej dobowej dawki insuliny 2 3-krotnie. Schyłkowy okres choroby nowotworowej również wymaga ściślejszego monitorowania glikemii. Metformina stosowana w leczeniu cukrzycy istotnie wydłuża przeżycia u chorych na raka jajnika. Pacjentki z chorobami nowotworowymi dotykającymi narządów płciowych znajdują się w grupie ryzyka zakrzepicy. Udowodniono, że wśród chorych z zaawansowanym rakiem jajnika żylna choroba zakrzepowo-zatorowa rozwija się u 3 25% kobiet, z rakiem endometrium u 2,5 14%, a z rakiem szyjki macicy u ok. 3%. Właściwa profilaktyka z zastosowaniem heparyn drobnocząsteczkowych, wczesnego uruchomienia oraz pończoch o stopniowanym ucisku ma wpływ na obniżenie ryzyka operacyjnego oraz związanego z chemioterapią u kobiet z nowotworami narządów płciowych.

9 9 The role of oncologic markers in gynecological practise Maria Kazina Biomarkers, or tumor markers are substances which are examined mainly in blood and could be elevated in cancer. Known biomarkers are of different sensitiveness and specificity and are not associated with cancerogenesis in 100%. Age, chronic inflammation, autoimmune processes and other conditions could influence on the result. Biomarkers are used in oncology to help revealed the presence of cancer. They could be produced directly by tumor cells and not by tumor cells as a response to cancerogenesis in process. Tumor markers which are in current use for gynecology are followed: carcinoembryonic antigen (CEA); breast cancer marker (CA 15-3); ovarian cancer (CA 125); β-chorionic gonadotropin (HCG-β); α-fetoprotein (AFP); human epididymis antigen (HE 4); β 2 microglobulin; inhibin B and others. Taking into account that elevated levels of tumor markers could be increased in different causes of the elevation, it is important to calculate special indexes that could exclude the influence of other conditions on the laboratory result. Such indexes are ROMA (risk of ovarian malignancy algorithm, calculated from CA 125 and HE 4) and OVA 1, which includes 5 biomarkers (β 2 microglobulin and CA 125 are both up-regulated; transferrin, prealbumin and apolipoprotein A1 are down-regulated). OVA 1 is FDA-recommended test which could revealed the probability of ovarian masses to be malignant or benign. 96% sensitivity of test makes it indispensable to take decision before planning surgery. In our investigation we used mainly index ROMA in pre-surgical examination (n = 278). 211 patients demonstrated benign probability of ovarian masses. Laparoscopic procedure with pathomorphological examination confirmed the benign character of ovarian tumor. Detailed results would be discussed.

10 10 Zapobieganie krwotokom podczas operacji w ginekologii onkologicznej Włodzimierz Baranowski, Monika Szafarowska Unaczynienie narządów miednicy mniejszej kobiety zapewnia głównie tętnica biodrowa wewnętrzna, której gałęzie swym zasięgiem obejmują narząd płciowy. Dodatkowo tętnica jajnikowa, gałąź aorty brzusznej, zaopatruje jajnik oraz jajowód. Spływ żylny z narządu rodnego tworzy liczne sploty żylne (jajnikowy, maciczny, pochwowy pozostający w łączności ze splotem pęcherzowym oraz odbytniczym). Tak bogate unaczynienie narządu rodnego niejednokrotnie jest przyczyną trudności w zachowaniu hemostazy podczas zabiegów operacyjnych. Ryzyko krwawienia śród- i pooperacyjnego zależy od wielu czynników. Profilaktyka krwawień śród- i pooperacyjnych podczas zabiegu obejmuje: atraumatyczną preparatykę tkanek, dokładną hemostazę śródoperacyjną, precyzję w zakładaniu szwów oraz zachowanie pełnej aseptyki. Krwawienia występujące w ginekologii są trudne do opanowania ze względu m.in. na dużą rozległość (dno miednicy przypochwie), sąsiedztwo ważnych narządów (moczowód, duże żyły), słabo widoczne oraz trudno dostępne miejsce krwawienia (otwór zasłoniony). Częstość powikłań krwotocznych zależy także od drogi dostępu operacyjnego. Po operacjach maksymalnej cytoredukcji z powodu raka jajnika 2,3% pacjentek wymaga reoperacji z powodu krwawienia. Powikłanie występuje najczęściej do 14 godzin po operacji, ale jedynie w 40% udaje się zlokalizować źródło krwawienia. Znaczna utrata krwi wymagająca transfuzji wiąże się ze wzrostem częstotliwości występowania infekcji oraz zwiększa ryzyko wznowy procesu nowotworowego, wydłuża czas pobytu na OIOM oraz całkowity czas hospitalizacji. Wiąże się także ze zwiększeniem wczesnej i późnej umieralności. Interwencja chirurgiczna w przypadku krwawienia obejmuje podwiązanie tętnic biodrowych wewnętrznych, packing miednicy mniejszej oraz embolizację krwawiącego naczynia. Systemowo podaje się środki hemostatyczne: preparaty płytek, osocze, rviia. W celu zapewnienia pełnej hemostazy podczas zabiegu stosuje się narzędzia wykorzystujące zarówno mono-, jak i bipolarną koagulację. W związku z postępem technologicznym coraz szersze zastosowanie znajdują hemostatyki miejscowe o bardzo różnych mechanizmach działania.

11 11 Historia rozwoju brachyterapii współczesne możliwości ograniczenia powikłań Kazimierz Karolewski Brachyterapia znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu kobiet z nowotworami narządów płciowych. Zaledwie kilka lat po odkryciu w 1898 roku przez Marię Skłodowską i Piotra Curie rad zostaje wykorzystany w ginekologii onkologicznej. Powstają szkoły brachyterapii, m.in. paryska, manchesterska i sztokholmska. Przez dziesięciolecia stosowanie brachyterapii wiązało się ze znacznym narażeniem personelu oraz niedoskonałością metod szacowania ryzyka powikłań popromiennych u leczonych pacjentek. Skutkiem tego oraz dynamicznego rozwoju teleradioterapii w latach 50. ubiegłego stulecia zainteresowanie brachyterapią ginekologiczną znacznie spadło. Odkrycie nowych izotopów promieniotwórczych, komputeryzacja, wprowadzenie techniki afterloading, postęp technologiczny dotyczący aparatury terapeutycznej zaowocowały renesansem leczenia wewnątrzjamowgo. Ostatnie dekady to praktycznie likwidacja narażenia personelu leczącego oraz dalszy wzrost skuteczności przy równoczesnej minimalizacji efektów ubocznych i powikłań po brachyterapii.

12 12 Skojarzone leczenie chorych na zaawansowanego raka sromu The combination treatment of patients affected by advanced local vulvar cancer Krzysztof Urbański Rak sromu jest rzadkim nowotworem, w 2010 r. w Polsce zachorowało 491 kobiet, a zmarły 273. Około 35% wymaga leczenia skojarzonego, radioterapii, chemioterapii lub radiochemioterapii z leczeniem chirurgicznym przed- lub pooperacyjnym albo jako leczenia samodzielnego. Dotyczy to głównie przypadków, w których naciek dochodzi do cewki moczowej, odbytu, pochwy i alternatywą jest zabieg wytrzewienia obarczony 10-procentową śmiertelnością i wysokim odsetkiem powikłań (66,6%). Należy podkreślić, że rak sromu dotyczy kobiet w starszym wieku, często otyłych i z towarzyszącymi innymi poważnymi chorobami, co znacznie zwiększa ryzyko powikłań śród- i pooperacyjnych. Przedstawiono szereg danych z literatury omawiających wyniki badań i oceniających skuteczność leczenia skojarzonego w formie pooperacyjnej radio-, chemio- lub radiochemioterapii okolic sromu i/lub węzłów chłonnych pachwinowych oraz miednicy. Dawki promieniowania mieściły się w granicach Gy w frakcji. Najczęściej stosowanymi chemioterapeutykami były: 5-fluorouracyl, cisplatyna, mitomycyna C, taksol samodzielnie lub w kombinacjach dwulekowych. Zaprezentowano prace dotyczące wyników samodzielnego leczenia napromienianiem i chemicznego bez chirurgii w zaawansowanych przypadkach raka sromu. Dawki radioterapii i schematy chemioterapii były podobne jak powyżej. Wskazania do pooperacyjnej limfadenektomii: przerzuty do węzłów 5 mm (nawet w jednym węźle), mikroprzerzuty < 5 mm średnicy w dwóch lub większej ilości węzłów, przejście nacieku poza torebkę węzła radioterapia pachwin i miednicy. Dawki: 45 Gy w 25 frakcjach. Rekomendacje leczenia w stopniu III (tzw. bulky) i IVA; alternatywą dla bardzo rozległych zabiegów, włączając wytrzewienie jest radiochemioterapia (jako leczenie samodzielne lub przedoperacyjne o mniejszej rozległości). Radioterapia: dawki 47,6 57,6 Gy w 28 frakcjach. Równoczesna chemioterapia: jak w raku szyjki macicy; oparta na cisplatynie w dawce 40 mg/m 2 co tydzień lub cisplatyna plus 5-fluorouracyl. * * * Primary vulvar cancer is rare, with an 491 new cases in 2010 year in Poland and 273 deaths. About 35% from them requires radio- or chemo- or concurrent radiochemotherapy. Currently, there are no clear recommendations regarding the standard treatment of patients affected by advanced local vulvar cancer. Although exenterative surgery can by curative, it carries with it both high morbidity (66.6%) and morality (10%) rates. Moreover, vulvar cancer affects mostly elderly and obese women, who usually suffer from systemic diseases with a high perioperative risk. After neoadjuvant radio- chemotherapy, limited surgery represents a promising therapeutic option with an improved quality of life. Very good responses have been obtained, but the therapy related morality rate still ranges from 5 to 13%. Several studiem have assessed the feasiblity of radiochemotherapy as single therapy and /or as a neoadjuvant or postoperative procedure. Radiotherapy, in combination with 5-fluorouracil (5-FU) and mitomycin C (MMC) or cisplatin as a single agent or in combination, was the most successful and feasible treatment. Complete clinical remision rates between 46.5% and 80% radiadiation in combination with cisplatin and 5 FU, and with MMC and 5 FU. Successive surgery can be performed in a less mutilating way with good outcomes. Indications for adjuvant treatment of metastatic groin lymph nodes include the following: 1 lymph node micrometastasis (< 5 mm): no adjuvant radiotherapy, any lymph node macrometastasis 5 mm: adjuvant radiotherapy, 2 or more lymph node micrometastasis (< 5 mm): adjuvant radiotherapy, including inguinal and pelvic fields. Any extracapsular spread: adjuvant radiotherapy, 45 Gy in 25 fractions. Treatment recommendations for locally advanced vulvar cancer (bulky stage III and stage IV): radical surgery (radical vulvectomy plus bilateral lymphadenectomy). If partial removal of other involved structures is needed (eg, urethra, vagina, anus, bladder, rectum) and/or pelvic exenteration is necessary, consider preoperative chemoradiation. Chemoradiation (with or without subsequent completion surgery): this approach has been shown to decrease the need for exenterative surgery; a wide range of regimens have been discussed in the literature, but there is no clear standard of care. Radiation: total of Gy divided into 28 fractions. Concurrent chemotherapy: most cancer centers have extrapolated from the cervical cancer literature and use weekly cisplatin as a chemosensitizer; a recent study documented the safety and efficacy of weekly cisplatin (40 mg/m 2 IV, not to exceed 70 mg/dose); previously studied regimens have included cisplatin plus 5 FU and 5 FU plus mitomycin C, but these are not as commonly used.

13 13 Terapia hormonalna u pacjentek po leczeniu w ginekologii onkologicznej Włodzimierz Baranowski, Monika Szafarowska W przeprowadzonych badaniach obejmujących zastosowanie hormonoterapii (HT) po leczeniu raka endometrium leczenie hormonalne rozpoczynano od 4 8 tygodni do 6 miesięcy po operacji. Stosowano terapię złożoną z estrogenów (ET) lub estrogenów w połączeniu z progestagenem (EPT). Czas terapii wynosił 3 10 lat, natomiast czas obserwacji pacjentek 2 16 lat. W żadnym badaniu nie stwierdzono wzrostu ryzyka nawrotu raka lub zgonu z powodu raka u pacjentek z nowotworem w stopniu FIGO I III. Rozpoznanie mięsaka macicy jest przeciwwskazaniem do zastosowania HT po operacji. Terapia po operacji z powodu mięsaków może obejmować zastosowanie progestagenów oraz agnrh. Związek między stosowaniem HT a ryzykiem wznowy lub przyspieszenia progresji raka jajnika pozostaje niejasny. W 5 badaniach oceniono wpływ HT na dalsze rokowanie kobiet po leczeniu nowotworu złośliwego jajnika w stadium FIGO I IV. Przez miesięcy stosowano leczenie hormonalne złożone z ET, E + P, E + T. Czas obserwacji pacjentek wynosił miesięcy. Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych sugerują, że zastosowanie HT nie ma negatywnego wpływu na czas do nawrotu choroby ani na całkowity czas przeżycia. W przypadku raka typu surowiczego zaobserwowano nawet lepsze wyniki przeżycia. Największą ostrożność należy zachować u pacjentek z typem endometrioidalnym raka jajnika w stopniu zaawansowania FIGO III i IV. Nie znaleziono korelacji pomiędzy stosowaniem HT u pacjentek będących nosicielkami BRCA a ryzykiem wystąpienia raka jajnika. Według opinii ekspertów nie ma przeciwwskazań do HT u pacjentek po leczeniu rozrodczaka, natomiast nie należy stosować HT po leczeniu ziarniszczaka. Nie ma przeciwwskazań do HT po leczeniu raka płaskonabłonkowego szyjki macicy. W przypadku raka gruczołowego szyjki HT nie powinna być stosowana (2,7-krotny wzrost ryzyka). U pacjentek po radioterapii raka szyjki z zachowaną macicą można stosować E + P oraz miejscowe leczenie E. Nie ma przeciwwskazań do stosowania HT po leczeniu raka sromu. W przypadku pacjentek po leczeniu raka pochwy należy zachować szczególną ostrożność w przypadku raka gruczołowego (DES-zależnego).

14 14 Czy ginekolog winien zajmować się gruczołem piersiowym? Should gynecologists diagnose and treat breast disorders? Stefan Sajdak Piersi kobiety są nierozerwalnie związane z płcią i rozrodem zarówno w aspekcie erotycznym, jak i macierzyńskim. Według większości definicji należą do szeroko pojętych narządów rozrodczych i płciowych, które znajdują się w kręgu zainteresowania ginekologa i położnika. Zdrowe piersi stanowią nierozerwalny element pełni dobrostanu objętych opieką kobiet. Wśród specjalistów zajmujących się chorobami sutka ważne miejsce zajmują położnicy i ginekolodzy oraz ginekolodzy onkologiczni. Diagnostyka i leczenie chorób piersi muszą być poparte gruntowną wiedzą, co znajduje odzwierciedlenie w programie specjalizacji. Ginekolog jest zobowiązany do corocznego badania piersi objętych opieką kobiet. Dotyczy to okresu dojrzewania, okresu rozrodczego, jak również okołomenopauzalnego aż do późnej starości. Istotna jest profesjonalna diagnostyka zmian w obrębie piersi u osób młodocianych i dorosłych na podstawie wywiadu, badania palpacyjnego, sonomammografii, mammografii > 35. roku życia oraz oceny materiału biopsyjnego, m.in. na drodze mammotomicznej pod kontrolą USG lub stereotaktyczną. Celem profilaktyki pierwotnej, którą ginekolog powinien promować, jest zmniejszenie zachorowalności na raka piersi wynikające ze znajomości i skutecznego eliminowania czynników zwiększających ryzyko zachorowania. Rolą ginekologa jest również dobór terapii w przypadkach: mastalgii, antykoncepcji oraz jej wpływu na piersi u młodocianych, w połogu i okresie rozrodczym, jak również wykluczenie przeciwwskazań ze strony piersi do leczenia ginekologicznego, m.in. HTZ. Oddzielnymi elementami są aspekt zmian w piersi związanych z trudnościami rozrodu, opieka nad dobrostanem piersi w czasie cyklu miesiączkowego, ciąży i połogu. Rola ginekologa w leczeniu nowotworów złośliwych piersi jest uwarunkowana: posiadaną wiedzą i umiejętnościami oraz dostępem do narzędzi terapeutycznych. Promocji wymaga leczenie oszczędzające i brachyterapia śródoperacyjna. Innym elementem jest rak sutka w okresie ciąży i połogu. W wielu tych aspektach rola ginekologa jest nie do przecenienia. * * * Breasts are inextricably linked to sex and reproduction, both in terms of eroticism and motherhood. According to most definitions, breasts are sexual and reproductive organs, which are of interest to the gynecologist and obstetrician. Healthy breasts are a fully integral part of women well-being. Obstetricians and gynecologists, as well as oncological gynecologists have a prominent place among specialists in breast disease. Diagnosis or treatment of breast diseases must be supported by a good knowledge what is reflected in the specialization program. Gynecologists are obliged to perform a breast examination on their patients each year. This applies to the adolescent and reproductive period, perimenopause as well as senility. It is important to provide a professional diagnosis of breast lesions in adolescents and adults based on an interview, palpation, sonomammography, mammography over 35 years old and biopsy, such as mammotomy under ultrasound control or stereotactic. The purpose of primary prevention, which should be promoted by gynecologists, is to reduce the incidence of breast cancer, resulting from knowledge and effective elimination of the risk factors. The role of the gynecologist is also the choice of therapy in cases of: mastalgia, contraception and its effects on the breast in adolescence, at reproductive age and during childbearing as well as the exclusion of the contraindications from the breast for gynecological treatment e.g. HRT. Another element is the aspect of changes in the breast associated with reproductive difficulties, gynecological care of the breast during the menstrual cycle, pregnancy and delivery. The role of gynecologists in the treatment of breast cancer is determined by: their knowledge and skills and the ability to access therapeutic tools. It is important to promote breast conservation therapy and intraoperative brachytherapy. In many of these aspects the role of the gynecologist cannot be overestimated.

15 15 Angio- i limfoangiogeneza w nowotworach narządu płciowego kobiety Bogdan Michalski, Mateusz Michalski Wstęp: Cechą najwcześniej świadczącą o progresji nowotworów narządów płciowych kobiety jest neoangiogeneza oraz zajęcie przez komórki nowotworowe regionalnych węzłów chłonnych. Badania prowadzone w wielu laboratoriach pozwoliły na wytypowanie głównych markerów angiogenezy: VEGF-A, VEGFR-1, svegfr-1, VEGFR-2, oraz limfangiogenezy: VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGFR-3 i VEGFR-4. Ponadto dowiedziono, że cząsteczki VEGF-C i VEGF-D mogą aktywować także receptor VEGFR-2, będący głównym transduktorem sygnału dla angiogenezy. Cel: Celem pracy było wyznaczenie profili ekspresji ge - nów VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGFR-4, VEGFR-3, VEGFR-2, VEGFR-1 i svegfr-1 w poszczególnych stopniach zaawansowania nowotworów. Materiał i metody: Analizę molekularną przeprowadzono u 200 kobiet ze zmianami śródnabłonkowymi i rakiem szyjki macicy, z rakiem endometrium i rakiem jajnika w stopniu klinicznego zaawansowania I III. Liczbę kopii mrna badanych genów w poszczególnych grupach wyznaczono metodą QRT-PCR. Wyniki: Zaobserwowano znamiennie wyższe poziomy ekspresji mrna VEGF-A, VEGF-B, VEGF-D, VEGFR-1 oraz VEGFR-3 w CIN III. Ekspresja mrna VEGFR-2 była znamiennie wyższa w CIN II i CIN III. Względny poziom ekspresji genu svegfr-1 był największy w CIN III i podobny w pozostałych grupach. Liczby kopii mrna genu dla VEGFR-3 były istotnie większe w stosunku do grupy kontrolnej niezależnie od stopnia zaawansowania raka. W grupie z III stopniem zaawansowania obserwowano istotnie większe liczby kopii mrna VEGFR-3 w porównaniu z podgrupami z I i II stopniem zaawansowania. Wnioski: Procesy angio- i limfangiogenzy są nasilone w zmianach śródnabłonkowych dużego stopnia, dominuje fenotyp limfangiogenny. Najwyższy poziom ekspresji genu VEGFR-2 stwierdzono w II stopniu zaawansowania nowotworów. Stwierdzenie występowanie korelacji pomiędzy ekspresją VEGFR-3 a VEGF-C i VEGF-D we wszystkich stopniach zaawansowania nowotworów wskazuje na istnienie dodatniego sprzężenia zwrotnego oraz na przewagę procesu limfangiogenezy nad angiogenezą w procesie progresji raka.

16 16 Presence of peroxisome proliferator-activated receptors in uterine endometrial carcinoma and its correlations with expression of estrogens receptors Paweł Knapp Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, Medical University of Bialystok Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are nuclear receptors that control many cellular and metabolic processes. They function as ligand activated transcription factors. They exist in three isoforms: PPAR-α, PPAR-β (PPAR-δ), PPAR-γ and are expressed in certain human cancers. Puropse: In this study, we evaluated the correlation between endometrial carcinoma (endometrioides type) and peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) expression, PPARs proteins, including also the status of estrogen receptor α (ER-α) and ER-β. Experimental design: All normal and cancerous endometrial tissues were received during non-oncological and radical oncological procedures. We examined the presence and cellular distribution of PPARs proteins in 10 normal endometrial tissue and 61 endometrial carcinomas by immunohistochemistry. All subtypes of PPAR s mrna expression in endometrial carcinoma tissues and normal endometrium were confirmed by real-time PCR. PPARs proteins were estimated by Western-Blot. Estrogen receptors expression were also confirmed by real-time PCR. Results: Expression of PPAR-α and PPAR-β were significantly higher (p < 0.05) in normal endometrial tissue than in cancer (normal: PPAR-α = 4.65 SD 3.77; PPAR-β = 7.85 SD 6.44 v. cancer: PPAR-α = 3.37 SD 11.13; PPAR-β = 4.33 SD 10.59). Expression of PPAR-γ was significantly lower in normal tissue: SD v. cancer: PPAR-γ = SD (p < 0.05). Level of PPARs α and β proteins were significantly lower (p < ) in normal tissues that in endometrial cancer ones (normal: PPAR-α = 1.05 SD 0.27; PPAR-β = 1.71 SD 0.36 v. cancer: PPAR-α = 2.24 SD 0.7; PPAR-β = 3.21 SD 0.59). Level of PPAR-γ protein was significantly higher in normal tissue that in cancer (normal: PPAR-γ = 2.95 SD 0.6 v. cancer: PPAR-γ = 1.61 SD 0.56; p < ). Reverse correlations between expression of PPAR-α, β proteins and estrogen receptor α and ER-β were observed. Direct proportional correlaction between expression of PPAR-γ protein and expression of estrogen receptor α and β was observed. All values were statistically significance (p < ). Conclusions: Peroxisome proliferator-activated receptors are the novel agents which definitely control cellular and metabolic processes in endometrial cancer.

17 17 Chirurgiczna profilaktyka nowotworów jajnika i jajowodu u kobiet z mutacją BRCA Andrzej Bieńkiewicz Oddział Kliniczny Ginekologii Onkologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi W prezentacji przedstawiono najczęstsze mutacje założycielskie w obrębie genów BRCA1 i BRCA2, jakie obserwuje się w populacji polskiej oraz w innych krajach, a także dane liczbowe dotyczące częstości występowania tych mutacji i ich związku z nowotworami złośliwymi jajnika i piersi. Przedstawiono podstawowe cechy charakterystyczne nowotworów złośliwych jajnika i piersi związanych z mutacjami BRCA. Omówiono główne założenia strategii postępowania z kobietami dotkniętymi takimi mutacjami. Przytoczono obowiązujące standardy postępowania z kobietami obciążonymi rodzinnie i genetycznie wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi i jajnika. Omówiono dane z literatury z ostatnich 2 lat dotyczące skuteczności badań skriningowych wśród kobiet z mutacjami BRCA. Zanalizowano przesłanki decydujące o podjęciu leczenia operacyjnego oraz zasady takiego leczenia. Przedstawiono różne opcje terapeutyczne z uwzględnieniem ich zalet i wad. Na podstawie danych z piśmiennictwa omówiono efekty operacji profilaktycznych, zarówno pod kątem wyników badań histopatologicznych, jak i ubocznych efektów niepożądanych wraz z możliwością ich eliminacji. Przedstawiono również własne doświadczenia w zakresie chirurgii profilaktycznej u kobiet z mutacjami BRCA.

18 18 Molekularne biomarkery w terapii ginekologiczno-onkologicznej teraźniejszość i przyszłość Kazimierz Pityński Klinika Ginekologii i Onkologii, Katedra Ginekologii i Położnictwa, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Niezadowalające wyniki leczenia wielu nowotworów są przyczyną ciągłego poszukiwania metod terapeutycznych bardziej efektywnych i pozbawionych istotnych efektów ubocznych. Postęp, jaki stale dokonuje się w badaniach nad mechanizmami karcynogenezy, budzi nadzieję na zastąpienie aktualnie stosowanej terapii empirycznej przez spersonalizowane leczenie celowane, oparte między innymi na stale aktualizowanej bazie biomarkerów nowotworowych. W badaniach III fazy ustalono, że bewacizumab, monoklonalne przeciwciało przeciw nabłonkowemu czynnikowi wzrostu typu A (VEGF-A), zastosowany łącznie z chemioterapią pierwszego rzutu wydłuża całkowity czas przeżycia kobiet z rakiem jajnika. Podobny efekt uzyskano u pacjentek ze wznową platynowrażliwych guzów jajnika. Lek ten został zatwierdzony do leczenia raka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej w skojarzeniu z substancją czynną: karboplatyną i paklitakselem. W trakcie badań są terapie celowane skierowane na kinazy tyrozynowe w receptorze nabłonkowego czynnika wzrostu, receptor HER-2, PARP i szlaki MAPK/BRAF/MEK. Duże nadzieje na pokonanie chemiooporności, przypisywanej nowotworowym komórkom macierzystym, wiąże się z terapią epigenetyczną. Do tej pory nie opublikowano żadnych wyników badań III fazy terapii celowanej w raku szyjki macicy. W stadium prób i badań klinicznych znajdują się bewacizumab, inhibitory COX2, inhibitory receptorów nabłonkowego czynnika wzrostu, mtor, deacetylazy histonowej i inne substancje antynowotworowe (kwas walproinowy, kurkumina). Obiecująca w leczeniu tego nowotworu wydaje się immunoterapia. W raku endometrium, podobnie jak w raku szyjki macicy, do chwili obecnej nie wprowadzono do praktyki klinicznej żadnej terapii celowanej, opracowanej na podstawie poznanych biomarkerów. W przyszłości zastosowanie mogą znaleźć leki wpływające na szlak PI3K/PTN/AKT/mTOR i receptor dla FGF2.

19 19 Rak endometrium teoria(e) jego powstawania Andrzej Semczuk, Marek Gogacz, Michał Bogusiewicz, Tomasz Rechberger II Katedra i Klinika Ginekologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie Rak błony śluzowej trzonu macicy jest obecnie jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych żeńskich narządów płciowych. W Polsce obserwujemy trend narastania wykrywania nowych przypadków, w roku 2008 stwierdzono 4820 tych raków, co stanowiło 7,3% wszystkich nowotworów. Liczba zgonów z powodu tej choroby w roku 2008 wynosiła 952. Zwiększona zachorowalność na ten nowotwór w krajach wysokorozwiniętych pozwala na zadanie pytania o możliwe teorie jego powstawania. W roku 1981 ukazała się fundamentalna praca autorstwa J.V. Bokhmana (Gynecol Oncol 1981; 15: 10-17), w której przedstawił on teorię podziału raka endometrium na dwa podtypy. Badając kliniczno-anatomopatologiczne wykładniki 366 pacjentek z nowotworami trzonu macicy, zaproponował podział na podtyp I (związany z otyłością, hiperlipidemią i hiperestrogenizmem) oraz podtyp II (niezwiązany z cechami przedstawionymi powyżej bądź niestwierdzonymi). Przedstawiona teoria została potwierdzona w licznych opracowaniach naukowych (Deligdich i Holinka, Cancer Detect Prev 1987; 10: ; Deligdisch i wsp., Pathol Res Pract 1992; 188: ; Sherman, Mod Pathol 2000; 13: ; Lax, Zentralbl Gynecol 2002; 124: 10-16). W następnych latach ukazały się w literaturze przedmiotu liczne doniesienia wskazujące na występowanie odmiennych zaburzeń molekularnych w dwóch podtypach raka błony śluzowej trzonu macicy. Ponadto hipermetylacja promotora szeregu genów występuje często w podtypie I, podczas gdy nie wykryto jej w podtypie II (Risinger i wsp., Ann NY Acad Sci 2003; 983: ). Warto w tym miejscu podkreślić możliwość istnienia także 3 podtypów raka: nowotworu endometrioidalnego na podłożu rozrostu, nowotworu endometrioidalnego na podłożu atrofii oraz nowotworu nieendometrioidalnego na podłożu atrofii, na co zwrócili po raz pierwszy uwagę Sivridis i wsp. (Int J Gynecol Cancer 1998; 8: ). Podział na dwa podtypy zaproponowany przez Bokhmana wskazuje, że rak błony śluzowej trzonu macicy jest nowotworem niejednorodnym tak pod względem wykładników kliniczno-anatomopatologicznych, jak i wykrywanych zaburzeń molekularnych.

20 20 Histerektomia radykalna z limfadenektomią u chorych na raka trzonu macicy Kazimierz Karolewski Zabieg chirurgiczny jest podstawową metodą leczenia chorych na raka trzonu macicy, u których nie stwierdza się przeciwwskazań onkologicznych lub wynikających z chorób współistniejących. Rodzaj zastosowanej procedury chirurgicznej zależy od oszacowanych czynników ryzyka, m.in. przedoperacyjnej oceny zaawansowania choroby, typu histologicznego, stopnia zróżnicowania, głębokości naciekania, wieku chorej. Uznanym sposobem leczenia operacyjnego jest proste wycięcie macicy z przydatkami oraz pobranie popłuczyn z jamy otrzewnowej. Zastosowanie innych procedur chirurgicznych pozostaje nadal przedmiotem kontrowersji i dyskusji. W prezentacji podjęto próbę określenia miejsca radykalnej histerektomii z limfadenektomią w leczeniu chorych na raka endometrium na podstawie danych z piśmiennictwa oraz własnych doświadczeń.