Janusz Rybakowski. Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Transkrypt

1 Janusz Rybakowski Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

2 116 rocznica koncepcji manisch-depressives Irresein i dementia praecox Koncepcja unitarystyczna manisch-depressives Irresein: mania, melancholia i stany mieszane Oddzielenie manisch-depressives Irresein od dementia praecox na podstawie przebiegu Dementia praecox: przebieg przewlekły z szybką deterioracją funkcji poznawczych Manisch-depressives Irresein: przebieg okresowy z dobrym funkcjonowaniem między epizodami

3 Albert Broders, amerykański patolog, prekursor w/w terminu - już w latach 1920-tych zaproponował numerację stadiów nowotworu Pojęcia etapów przebiegu danej choroby powszechnie używane w takich dziedzinach medycyny jak: kardiologia, nefrologia, reumatologia, hepatologia czy neurologia

4

5

6 Dowody na tzw. neuroprogresję pozwoliły na opracowanie klasyfikacji etapów przebiegu choroby afektywnej jednobiegunowej (CHAJ) i choroby afektywnej dwubiegunowej (CHAD) w oparciu o koncepcję allostazy i obciążenia allostatycznego Koncepcja allostazy zakłada, że w organizmie zachodzą dynamiczne zmiany w parametrach tzw. mediatorów allostazy, których celem jest utrzymanie równowagi i stabilności środowiska wewnętrznego, w odpowiedzi na zmieniające się fizyczne i społeczne warunki środowiska zewnętrznego (Sterling i Eyer, 1988)

7 Allostaza (gr. allo- zmienny, stasis trwanie) stabilność poprzez zmiany Termin spopularyzowany przez Bruce a Mc Ewana, badacza stresu Zdolność do osiągnięcia stabilizacji poprzez zmiany wieloukładowe Obciążenie allostatyczne allostatic load (AL) negatywne skutki zdrowotne związane ze skumulowanymi zmianami fizjologicznymi Przebieg depresji i choroby afektywnej dwubiegunowej wynika z kumulacji procesu allostazy

8 1) Układ neuroendokrynny - oś podwzgórze-przysadka-nadnercza 2) Czynniki neurotrofowe 3) Układ odpornościowy markery zapalne 4) Stres oksydacyjny dysfunkcja mitochondriów 5) Zmiany strukturalne mózgu

9

10 Nadmierna aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (PPN) i upośledzenie mechanizmu sprzężenia zwrotnego: podwyższone stężenia kortyzolu, zaburzenie rytmu dobowego sekrecji kortyzolu, dysfunkcję receptorów glikokortykoidowych, nadmierne wydzielanie kortykoliberyny (CRH) nieprawidłowe wyniki w teście hamowania deksametazonem

11 BDNF neurotrofowy czynnik pochodzenia mózgowego Istotna rola BDNF w patogenezie zaburzeń psychicznych i regulacji procesów plastyczności neuronalnej Obniżone stężenie BDNF podczas epizodu depresji i manii, skorelowane z ciężkością objawów choroby Normalizacja stężeń w okresach eutymii, po leczeniu farmakologicznym Przewlekle obniżone stężenie BDNF jako marker późnego etapu choroby afektywnej dwubiegunowej

12 Cytokiny (prozapalne) odzwierciedlają przewlekły stan zapalny Wyższe osoczowe stężenia interleukiny-6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) podczas epizodu manii i depresji (Remlinger-Molenda i wsp. 2012). Stopniowe nasilenie zaburzeń w późniejszych stadiach choroby Wzrost stężenia cytokin prozapalnych w depresji częstsze współwystępowanie depresji z chorobami o podłożu zapalnym, tj. choroba wieńcowa, toczeń rumieniowaty układowy czy reumatoidalne zapalenie stawów

13 Nasilenie stresu oksydacyjnego Zwiększona peroksydacja lipidów (TBARS - thiobarbituric acid reactive substances) we wszystkich okresach choroby Zwiększona aktywność dysmutazy ponadtlenkowej w manii i depresji Zmniejszona aktywność katalazy w eutymii, a zwiększona w manii Zwiększone stężenia PCC (protein carbonyl content), świadczące o uszkodzeniu białek

14 Uszkodzenia spowodowane przez stres tlenowo-azotowy oraz następowa odpowiedź autoimmunologiczna są głównymi przyczynami neuroprogresji choroby, powodującymi zaburzenia sygnalizacji komórkowej, uszkodzenie mitochondriów, upośledzenia regeneracji aksonów i nasilenie procesów apoptozy (Maes i wsp, 2011)

15 Zmiany neurobiologiczne spowodowane przez stres, nadużywanie substancji psychoaktywnych i kolejne epizody choroby polegające na metylacji DNA oraz metylacji lub acetylacji histonów zostają zapisane na poziomie epigenetycznym i mogą utrzymywać się długoterminowo, stanowiąc rodzaj przetrwałej blizny biologicznej czyli śladu pamięciowego zwiększającego podatność na wystąpienie kolejnych epizodów depresji.

16 Obciążenie allostatyczne powoduje zależne od stadium choroby zmiany w mózgu (strukturalna neuroprogresja) Najczęściej: zmniejszenie objętości hipokampa, korelujące z liczbą przebytych epizodów, ale też z czasem trwania choroby Zmiany strukturalne w innych obszarach mózgu, m.in. w. jądrze migdałowatym, korze oczodołowo-czołowej, przednim zakręcie obręczy, zwojach podstawy i przysadce mózgowej Korelacja między liczbą przebytych epizodów, a spadkiem objętości istoty szarej wyspy oraz ujemna korelacja z metabolizmem w części podkolanowej przedniego zakrętu obręczy mierzonym za pomocą badania PET

17

18 Stadium choroby Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 Stadium 5 Opis Obecność czynników ryzyka bez objawów depresyjnych (faza 1a) lub występowanie objawów subdepresyjnych nieosiągających natężenia epizodu depresji (faza 1b) Pierwszy epizod depresji Faza rezydualna z pełną remisją (faza 3a) lub dystymia (faza 3b) Nawrót choroby (faza 4a) lub podwójna depresja (faza 4b), jeżeli wcześniej wstępowała dystymia Przewlekły przebieg choroby (epizod depresji trwa ponad 2 lata) Fava i Tossani, 2007

19 2-letnia analiza katamnestyczna 2012 chorych na depresję Pacjenci w późniejszych etapach choroby mieli gorsze wyniki we wszystkich parametrach klinicznych i wskaźnikach funkcjonowania niż pacjenci we wczesnych stadiach choroby (zwłaszcza najwcześniejszych) Późniejsze etapy związane nie tyle z częstością epizodów ile z długością trwania objawów depresji Verduijn i wsp., 2015

20 Najczęściej stosowana definicja depresji lekoopornej (treatment-resistant depression -TRD): brak remisji po 2 kolejnych kuracjach lekami przeciwdepresyjnymi o odmiennych mechanizmach działania stosowanymi w odpowiednich dawkach przez odpowiednio długi okres czasu przy pełnej współpracy ze strony pacjenta

21 Model według Thase a i Rush a - 5 stopni lekooporności 1. nieskuteczna 1 próba adekwatnego leczenia LPD z głównych grup; 2. nieskuteczne 2 próby adekwatnego leczenia LPD z różnych grup; 3. stopień 2 oporności + nieskuteczne adekwatne leczenie TLPD; 4. stopień 3 oporności + nieskuteczne adekwatne leczenie lekiem z grupy IMAO; 5. stopień 4 oporności + niepowodzenie leczenia EW

22 European Staging Method Brak istotnej poprawy po 1 adekwatnej kuracji LPD podawanym przez 6-8 tyg. TRD-oporność na 2 próby adekwatnego leczenia TRD 1: 12 16tyg. TRD 2: tyg. TRD 3: tyg. TRD 4: tyg. TRD 5: 36 tyg. 1 rok Przewlekła TRD - oporność na różne próby leczenia, w tym potencjalizację przy czasie trwania leczenia minimum 12 miesięcy

23 Massachusetts General Hospital Staging Method (MGH-S) uwzględnia liczbę nieudanych prób leczenia i ich intensywność oraz działania mające na celu optymalizację każdej podejmowanej interwencji terapeutycznej, ze szczególnym uwzględnieniem braku skuteczności leczenia EW

24 Maudsley Staging Method (MSM) Uwzględnia liczbę nieskutecznych kuracji (w tym stosowanie potencjalizacji i EW) oraz nasilenie objawów i czas trwania epizodu depresji punktowane parametry: długość trwania epizodu depresji, nasilenie objawów, liczba nieskutecznych kuracji 5 poziomów: poziom 1: nieskuteczne kuracje 2 LPD poziom 5: nieskutecznych 10 kuracji LPD punkty uzyskuje się również za zastosowanie potencjalizacji i leczenie EW

25 Polskie badanie TRES-DEP - ocena użyteczności kwestionariusza Mood Disorder Questionnaire (MDQ) i skali Hypomania Checklist-32 (HCL-32) dla rozpoznania dwubiegunowości u pacjentów z pierwszym lub nawracającym epizodem depresyjnym oraz ocena znaczenia dwubiegunowości w kontekście gorszego efektu terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych. W badaniej grupie kryteria dwubiegunowości spełniło wg HCL-32 37,5%, a wg MDQ 20% Istotnie większe nasilenie cech dwubiegunowości występowało w grupie pacjentów z depresją, w której działanie leków przeciwdepresyjnych było mniej korzystne.

26

27 Spełnienie kryteriów diagnostycznych dla CHAD przez osoby uprzednio diagnozowane jako depresja okresowa lub pierwszy epizod depresji Dynamika: 1,5% pacjentów/na rok (Angst, 2000) Badania epidemiologiczne: okres od pierwszych objawów (głównie depresji) do rozpoznania CHAD wynosi ok. 8 lat (Ghaemi i wsp., 2002; Hirschfeld i wsp, 2003).

28 (Angst i wsp.,2005) 406 chorych na depresję (Major Depressive Disorder) 26-letni okres katamnezy Zmiana rozpoznania na bipolar 39%

29 (Dudek i wsp.,2012) 122 chorych na depresję leczonych w poradni przyklinicznej Katedry Psychiatrii Collegium Medicum UJ w Krakowie Średni okres katamnezy lat Zmiana rozpoznania na bipolar: 33% (1,7% na rok) Średni czas do konwersji 9+9 lat

30 Ostatnia meta-analiza tego zagadnienia, którą wykonali Baldessarini i wsp. (2013) ostatni autor pracy: L.Tondo obejmowała 12 badań, włączając również badanie polskie wykonane przez Dudek i wsp (2012). Ogólna populacja pacjentów wynosiła 58 tys. Analiza ta wykazała średnią roczną częstość konwersji z ChAJ w ChAD jako 1,79%, co jest zbieżne z wynikami badań Angsta i wsp. (2005), jak również wynikami badania polskiego (2013).

31 Koncepcja kindlingu (Post, 1992) Czynniki psychospołeczne odgrywają największą rolę w wyzwalaniu pierwszego epizodu choroby Sensytyzacja w odniesieniu do czynników stresowych i neurobiologicznych elementów choroby Działanie na poziomie transkrypcji genów i następowej ekspresji neuroprzekaźników Wyzwalanie kolejnych epizodów choroby, niekiedy spontanicznych, nie związanych z czynnikami stresowymi Przechodzenie w rapid cycling Coraz większa oporność na leczenie Konieczność wczesnej interwencji

32 Badania wczesnego przebiegu choroby u potomstwa osób z CHAD (high-risk) (Duffy i wsp, 2007, 2009, 2010) Badanie przez 15 lat, porównanie z grupą kontrolną Osoby high risk : Większy odsetek zaburzeń lękowych i zaburzeń snu Występowanie zaburzeń lękowych zwiększało 2,6 razy prawdopodobieństwo wystąpienia choroby afektywnej U osób, u których wystąpiła choroba afektywna 2,4 razy większe ryzyko używania substancji psychoaktywnych

33

34 Fig. 1. Proposed staging sequence.

35 Koncepcja staging u CHAD (Berk & McGorry, 2006, 2007) 0 Zwiększenie ryzyka zachorowania (obciążenie rodzinne) 1a Łagodne, niespecyficzne objawy zaburzeń nastroju 1b Objawy prodromalne (Ultra High Risk) 2 Pierwszy epizod choroby 3a Nawrót: objawy podprogowe 3b Nawrót epizodu 3c Liczne nawroty choroby 4 Przebieg przewlekły, bez remisji

36 1) Koncepcja oparta na zjawisku allostazy i obciążenia allostatycznego 2) Uwzględnia zmiany stężeń biomarkerów w zależności od etapu choroby 3) Progresja ChAD rozumiana jest jako kumulacja obciążenia allostatycznego

37

38

39 Koncepcja staging u CHAD (Kapczinski i wsp., 2009) Faza utajona: pacjenci z ultra-high-risk charakteryzujący się obciążeniem rodzinnym CHAD, temperamentem (cyklo- lub hipertymicznym), objawami lękowymi i podprogowymi zaburzeniami nastroju. Etap I: powrót do normalnego funkcjonowania po ustąpieniu zaburzeń nastroju Etap II: zaburzenie funkcjonowania, rapid cycling, obecność biomarkerów Etap III: zaburzenia funkcjonowania, funkcji poznawczych i biomarkerów w okresach między epizodami Etap IV: nasilenie zaburzeń etapu III

40 Stadium Stadium latencji I II III IV Cechy kliniczne Zwiększone ryzyko rozwoju ChAD Wyraźne bezobjawowe okresy eutymii Objawy chorób współistniejących w okresach pomiędzy epizodami Znaczne upośledzenie sprawności poznawczej i funkcjonowania Niezdolność do samodzielnego funkcjonowania Kapczinski i wsp., 2009

41 FAST Functioning Assessment Short Test

42 Koncepcja biomarkerów staging u CHAD (Kapczinski i wsp., 2009, Kauer-SantAnna i wsp., 2009, Fernandes i wsp, 2011) Etap wczesny choroby: Wzrost cytokin IL-6, IL-10, TNF-alfa Wahania BDNF w zależności od fazy choroby Etap późny choroby: Utrzymywanie się wzrostu IL-6 i TNF-alfa Spadek poziomu BDNF

43 Pełni rolę w procesach plastyczności neuronalnej, uczenia się i pamięci oraz w patogenezie chorób psychicznych, kardiologicznych i onkologicznych. Polimorfizm C/T genu MMP-9 związany jest z predyspozycją do zachorowania na ChAD (Rybakowski i wsp., 2009)

44

45 24 pacjentów z CHAD badanych w okresie depresji i remisji 30 pacjentów z CHAD badanych w okresie manii i remisji 29 osób zdrowych dobranych pod względem płci i wieku MMP-9 w surowicy oznaczano metodą ELISA

46 ng/ml Depresja N=30 Ostry Remisja epizod 45 lat N= 12 N= * # >45 lat N=18 N= Mania N=24 Ostry Remisja epizod N=19 N= N=5 N= Grupa kontrolna N=29 N= N= Pacjenci na wcześniejszym etapie CHAD ( 45 roku życia) mają istotnie wyższe stężenia MMP-9 w surowicy w okresie epizodu depresji i remisji po depresji

47 Badanie 129 pacjentów z CHAD (58 w depresji, 23 w manii, 48 w remisji) oraz 60 osób zdrowych Stężenie cynku w okresie depresji w CHAD I było istotnie niższe w porównaniu do manii, remisji i osób zdrowych Stężenie cynku w okresie depresji było istotnie niższe w porównaniu do remisji i osób zdrowych u pacjentów z późnymi etapami choroby Siwek i wsp., 2016

48

49 TBARS (thiobarbituric acid reactive substances) -wskaźnik oksydacji lipidów Badanie 129 pacjentów z CHAD (58 w depresji, 23 w manii, 48 w remisji) oraz 60 osób zdrowych Stężenie TBARS istonie wyższe w okresie depresji i manii w porównaniu do remisji i osób zdrowych U pacjentów z późnymi etapami choroby stężenie TBARS istotnie wyższe w okresie remisji w porównaniu do osób zdrowych Siwek i wsp., Neuropsychobiology, 2016

50 Funkcjonowanie psychospołeczne istotnie lepsze na wczesnych etapach przebiegu choroby w porównaniu z etapami późniejszymi (Rosa i wsp., 2012) Gorsza reakcja na leczenie (mania, depresja i profilaktyka) u pacjentów na wczesnych etapach przebiegu choroby w porównaniu z pacjentami ze znaczną liczbą nawrotów (Berk i wsp., 2011)

51 Celowość wczesnej interwencji o charakterze psychoedukacji pacjenta i rodziny (Reinares i wsp., 2010) Celowość wczesnej interwencji farmakologicznej (pacjenci z pierwszym epizodem CHAD w odróżnieniu od chorych na schizofrenię nie mają zmian zanikowych mózgu) (Berk i wsp., 2010)

52

53

54

55 Rybakowski i Suwalska, 2010 ELR excellent lithium responders

56 Etapy przebiegu chorób afektywnych (staging) Klinicznie: od objawów prodromalnych do stanu przewlekłego z upośledzeniem funkcji poznawczych Markery biochemiczne etapu wczesnego i późnego Celowość wczesnej interwencji terapeutycznej i zapobiegania nawrotom choroby