Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków. Czerniaki postępy Piotr Rutkowski 12/2018

Transkrypt

1 Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Czerniaki postępy 2018 Piotr Rutkowski 12/2018 piotr.rutkowski@coi.pl

2 Najważniejsze zagadnienia 2018 Nowa klasyfikacja patomorfologiczna czerniaka Nowa klasyfikacja TNM AJCC Postępowanie po dodatniej biopsji węzła wartowniczego Leczenie uzupełniające Nowe terapie enkorafenib + binimetynib; leczenie skojarzone Czy można odstawić immunoterapię i kiedy? Postępowanie w przerzutach do mózgu konsensus PL Nowe wytyczne postępowania w czerniakach aktualizacja 2018 PL Inne nowotwory skóry BCC, SCC, MCC

3 VII Tydzień Świadomości Czerniaka Dziecinnie proste badanie skóry, czyli Czerniakowe Abecadło Patronat Honorowy Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej Andrzeja Dudy w roku 100-lecia Odzyskania Niepodległości

4 VII Tydzień Świadomości Czerniaka Podsumowanie W działania związane z VII Tygodniem Świadomości Czerniaka zaangażował się też Prezydent RP Andrzej Duda! Pan Prezydent wziął udział w dwóch filmach nawołując do samobadania skóry.

5 Ustawa o solariach Ustawa o ochronie zdrowia przed następstwami korzystania z solarium obowiązuje od 9 miesięcy co w związku z tym? Trwają kontrole terytorialnych jednostek PIS. Obecnie, po skontrolowaniu 40% solariów działających na terenie Polski (1613 miejsc), 38 dostało pouczenia a 6 karę finansową.

6

7 VII Tydzień Świadomości Czerniaka Podsumowanie Dziękujemy za Wasze zaangażowanie!

8 Znamię! Znam je? liczba uczniów szkół ponadgimnazjalnych, którzy wzięli udział w zajęciach prowadzonych przez prawie 1000 koordynatorów 7 województwach: śląskim, świętokrzyskim, podkarpackim, opolskim, pomorskim, mazowieckim, lubelskim r uczniów 2015 r uczniów 2016 r uczniów 2017 r uczniów 2018 r uczniów łącznie ok. 270 tyś uczniów!

9 Co nowego?

10 Ruszyła nowa kampania: Masz czerniaka? Sprawdź, gdzie się leczyć! Według zaleceń dot. leczenia zaawansowanego czerniaka: Europejskiej Organizacji Onkologicznej ECCO, Krajowego Konsultanta w dziedzinie chirurgii onkologicznej, Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Leczenie zaawansowanego czerniaka powinno być: prowadzone przez wielodyscyplinarny zespół doświadczonych specjalistów, w ośrodkach z pełnym dostępem do diagnostyki, z dostępem do kompleksowego leczenia, czyli: chirurgii, immunoterapii: anty-pd-1; anty-ctla-4, terapii celowanej inhibitorami BRAF/MEK, radioterapii, chemioterapii. W Polsce zalecenia dot. leczenia zaawansowanego czerniaka spełnia ośrodków!

11 Co się dzieje w ramach kampanii? 20 ośrodków zaproszonych do współpracy: Plakaty i naklejki informujące o kampanii w ośrodkach (działanie w toku). Mapka z danymi adresowymi ośrodków na stronie: Ankiety z pacjentami badanie ścieżki pacjenta w Warszawie, Wrocławiu, Krakowie, Bydgoszczy i Białymstoku.

12

13

14 Podsumowanie: leczenie uzupełniające Populacja EORTC Ipilimumab vs placebo Eggermont 2015 Eggermont 2016 IIIA (>1mm), IIIB, IIIC BRIM-8 Wemurafenib vs placebo COMBI-AD Checkmate 238 IPI vs NIVO EORTC 1325/Keynote 054 Pembrolizum ab vs placebo Lewis 2017 Long 2017 Weber 2017 Eggermont 2018? IIC, IIIA, IIIB, IIIC IIIA (>1mm), IIIB, IIIC IIIB, IIIC, IV BRAFm? 100% 100% 41%/43% IIIA (>1mm), IIIB, IIIC RFS 41% vs 30% (5l) 82% vs 63% (12 m); 62% vs 53% (24 m) 79% vs 58% (12m) 46% vs 47% (24m)IIIC 84% vs 66% (12m) 72% vs 56% (24 m) IIC- IIIB 67% vs 44% (2l) 58% vs 39% (3l) 66% vs 53% (18m) HR 0,57 OS 65% vs 54% (5l) BD 91% vs 83% (2l) 86% vs BD

15 IPI LIMUMAB VS NIWOLUMAB ADJUWANT (RFS)

16

17 SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR. PERMISSION REQUIRED FOR REUSE. Dabrafenib + trametynib COMBI-AD: STUDY DESIGN PRESENTED AT ESMO Key eligibility criteria Completely resected, high-risk stage IIIA (lymph node metastasis > 1 mm), IIIB, or IIIC cutaneous melanoma BRAF V600E/K mutation Surgically free of disease 12 weeks before randomization ECOG performance status 0 or 1 No prior radiotherapy or systemic therapy Stratification BRAF mutation status (V600E, V600K) Disease stage (IIIA, IIIB, IIIC) R A N D O M I Z A T I O N N = 870 1:1 Treatment: 12 months a Dabrafenib 150 mg BID + trametinib 2 mg QD (n = 438) 2 matched placebos (n = 432) Follow-up b until end of study c Primary endpoint: RFS d Secondary endpoints: OS, DMFS, FFR, safety BID, twice daily; DMFS, distant metastasis free survival; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FFR, freedom from relapse; OS, overall survival; QD, once daily; RFS, relapse-free survival. a Or until disease recurrence, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent; b Patients were followed for disease recurrence until the first recurrence and thereafter for survival; c The study will be considered complete and final OS analysis will occur when 70% of randomized patients have died or are lost to follow-up; d New primary melanoma considered as an event. 17

18 Proportion Alive and Relapse Free SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR. PERMISSION REQUIRED FOR REUSE. RELAPSE-FREE SURVIVAL (PRIMARY ENDPOINT) PRESENTED AT ESMO y, 88% y, 56% 2 y, 67% P = y, 58% Group Dabrafenib plus trametinib Events, n (%) 166 (38) Placebo 248 (57) Median (95% CI), mo NR (44.5-NR) 16.6 ( ) HR (95% CI) 0.47 ( ); P < y, 44% 3 y, 39% No. at Risk Dabrafenib plus trametinib Placebo NR, not reached Months From Randomization

19 Proportion Alive SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR. PERMISSION REQUIRED FOR REUSE. OVERALL SURVIVAL (FIRST INTERIM ANALYSIS) PRESENTED AT ESMO y, 97% 1 y, 94% 2 y, 91% 2 y, 83% 3 y, 86% 3 y, 77% Group Dabrafenib plus trametinib Events, n (%) 60 (14) Placebo 93 (22) Median (95% CI), mo NR (NR-NR) NR (NR-NR) HR (95% CI) 0.57 ( ); P =.0006 a No. at Risk Months From Randomization Dabrafenib plus trametinib Placebo a Prespecified significance boundary (P = ). 19

20

21 OPACIN-NEO: STUDY DESIGN Study design: Multi-center phase 2 trial Study cohort: Stage IIII measurable melanoma 86 patients, 30 Arm A and Arm B, 26 in Arm C (closed earlier upon advice of the DSMB) Stratified according to: Study center R Arm A 2x IPI 3mg/kg + NIVO 1mg/kg q3wk Arm B 2x IPI 1mg/kg + NIVO 3mg/kg q3wk surgery week PBMC Tumor biopsy HLA typing PET/CT + CT MRI brain PBMC 2 x IPI 3mg/kg q3wk Arm C 2x NIVO 3mg/kg q2wk PBMC CT PBMC PBMC CT or PET/CT Dosing in Arm A, B, and C based on data from Blank, Rozeman, et al. Nat Med 2018, Long, et al. Lancet Oncol 2017, Meerveld-Eggink, Rozeman, et al. Ann Oncol 2017 Data lock: 28 Sep 2018 Median follow-up 8.3 months

22 Event-Free Survival (%) EVENT-FREE SURVIVAL PER TREATMENT ARM Arm A: 2xI3+N1 Arm B: 2xI1+N3 Arm C: 2xI3-2xN patients have died so far, both were treated in Arm A 1 patient died due to melanoma 1 patient died 9.5 months after start of therapy due to complications after an immune-related encephalitis Number of patients at risk Months since randomization Arm A: 2xI3+N Arm B: 2xI1+N Arm C: 2xI3-2xN

23

24 Współczesne przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka 25-35% 47% 65% 70% 71% % dabra+tram 75% wem+ kobi 89% roczne 10-15% 29% 45% 58% 52% dabra+tram 48% vem+kobi 73% 2-letnie 5-10% 22% 32% 45% 44% dabra+tram 3-letnie 18% 35-41% 33% dabra+tram 5-letnie

25 Targeted therapy and immunotherapy have improved 3 year OS of stage IV melanoma patients 20% 31% 32% 37% 44% 50%* 52% 59% 12% DTIC Ipilimumab Vemurafenib Dabrafenib Vemurafenib Dabrafenib Pembrolizumab Nivolumab Ipilimumab + Cobimetinib + Trametinib + nivolumab *OS rate at 33 months Hodi et al., NEJM 2010; Robert et al., NEJM 2011; COMBI-d ASCO 2016; COMBI-v ESMO 2016; Co-BRIM - SMR 2016, Keynote ASCO 2017; Wolchok et al NEJM 2017

26 The increasing complexity of the melanoma treatment landscape B-RAF V600 only Cobimetinib and vemurafenib, Dabrafenib and trametinib Encorafenib and binimetinib Dabrafenib and trametinib Anti-PD1 Cobimetinib and vemurafenib ATEZOLIZUMAB Talimogene laherparepvec Pembrolizumab and Talimogene laherparepvec Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab and nivolumab Cobimetinib ATEZOLIZUMAB Pembrolizumab Ipilimumab and anti- LAG PRESENTED BY R. DUMMER AT ESMO 2018

27

28 33.6

29 Dane na 205 chorych z 6 ośrodków onkologicznych (w publikacji) Przeżycia pacjentów (I)

30 PO IPI + NIWO W trakcie WEMU + KOBI PRZED LECZENIEM

31 Dane własne > 200 chorych; PFS I linia (w trakcie publikacji)

32 PFS (%) Progression-free Survival CheckMate year NIVO+IPI NIVO IPI Median PFS, mo (95% CI) HR (95% CI) versus IPI NIVO+IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) 11.5 (8.7, 19.3) 0.42 (0.35, 0.51) HR (95% CI) versus NIVO a 0.79 (0.65, 0.97) 41% 6.9 (5.1, 10.2) 0.53 (0.44, 0.64) Patients at risk: Months NIVO+IPI NIVO IPI % 12% 39% 32% 10% 37% 31% 9% 2.9 (2.8, 3.2) a Descriptive analysis 32

33 OS (%) Overall Survival CheckMate year NIVO+IPI NIVO IPI Median OS, mo (95% CI) HR (95% CI) versus IPI HR (95% CI) versus NIVOa 64% NIVO+IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) NR (38.2, NR) 0.54 (0.44, 0.67) 0.84 (0.67, 1.05) 36.9 (28.3, NR) 0.65 (0.53, 0.79) 19.9 (16.9, 24.6) Patients at risk: Months NIVO+IPI NIVO IPI a Descriptive analysis 59% 45% 58% 51% 34% 53% 46% 30% 33

34 OS (%) OS (%) OS in Patients With BRAF Wild-type and Mutant Tumors BRAF Wild-type NIVO+IPI NIVO IPI BRAF Mutant NIVO+IPI NIVO IPI Median, mo (95% CI) 39.1 (27.5, NR) 34.4 (24.1, NR) 18.5 (14.1, 22.7) Median, mo (95% CI) NR 45.5 (26.4, NR) 24.6 (17.9, 31.0) HR (95% CI) versus IPI 0.60 (0.47, 0.77) 0.65 (0.51, 0.83) HR (95% CI) versus IPI 0.45 (0.30, 0.67) 0.64 (0.44, 0.93) HR (95% CI) 0.92 versus NIVO a (0.71, 1.20) HR (95% CI) 0.70 versus NIVO a (0.46, 1.07) Patients at risk: NIVO+IPI NIVO IPI Months NIVO+IPI NIVO IPI a Descriptive analysis % 49% 32% % 45% 28% Patients at risk: NIVO 68% 56% 37% 62% 50% 33% Months NIVO+IPI IPI NIVO+IPI NIVO IPI

35 OS Subgroup Analyses (All Randomized Patients) Descriptive comparison between NIVO+IPI and NIVO NIVO+I PI Patients, n 4-Year OS, % Unadjusted HR HR (95% CI) NIVO NIVO+I PI Overall Age <65 years Age 65 years BRAF mutant BRAF wild-type ECOG PS ECOG PS M0/M1a/M1b M1c LDH ULN LDH >ULN LDH >2 ULN PD-L1 <5% PD-L1 5% Tumor burden 31 mm Tumor burden >31 and 97 mm Tumor burden >97 mm NIVO OS OS CheckMate year NIVO+IPI NIVO 35

36

37 Intracranial Progression Free Survival Presented By Georgina Long at 2017 ASCO Annual Meeting

38 The Cancer Immunogram Describing the state of Cancer - Immune interaction Tumor foreignness Mutational load Neoantigen load Tumor sensitivity to immune effectors MHC expression Heterozygocity at all MHC loci IFN-g sensitivity General immune status Lymphocyte count Neutrophil/Lymphocyte Ratio Good microbiome Absence of inhibitory tumor metabolism LDH, glucose utilization Absence of soluble inhibitors IL6->CRP/ESR Absence of Checkpoints PD-L1 Immune cell infiltration Intratumoral T cells IFN-g gene signature Batf3 DC Expression of PD-1, LAG-3, TIM-3, TIGIT, CTLA-4 TLS Blank et al. Science 2016

39 Nowe immunomodulatory

40 Mechanizmy działania immunoterapii 1. Nacieki limfocytarne T(CD8+) krążenie limfocytów antygeny nowotworowe prezentacja antygenów nowotworowych powstawanie odpowiedzi swoistej selekcja klonów opornych guzy zimne - gorące Gorące Ciepłe Zimne czerniak niedrobnokomórkowy rak płuca rak pęcherza moczowego glioblastoma rak wątroby rak jajnika rak głowy i szyi rak trzustki rak nerki rak piersi ER(+) rak prostaty Snyder, A. et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N. Engl. J. Med Rizvi, N. A. et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015 van Allen, E. M. et al. Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science 2015 Lieke L. van der Woude i wsp. Trends in Cancer, November 2017

41 NOWE KOMBINACJE

42 BRAF-mutant melanoma only Novel Combination Strategies in Melanoma Immunotherapy combined with targeted therapy 1 BRAFi ± MEKi and anti CTLA-4 and/or anti PD- 1 Before PD Anti CTLA-4 and/or anti PD- 1 OR BRAFi ± MEKi Novel combination immunotherapy 2-4 IDO1i and anti PD-1 or CD137 agonist and anti PD-1 or TLR9 agonist and anti CTLA-4 BRAFi, BRAF inhibitor; IDO1i, IDO1 inhibitor; MEKi, MEK inhibitor; PD, progressive disease; TLR9, Toll-like receptor Atkins MB, et al. J Natl Cancer Inst. 2016;108:djv414; 2. Gangadhar TC, et al. ESMO 2016 [abstract 1110PD]; 3. Massarelli E. Oral presentation at SITC 2016; 4. Haymaker C. Oral presentation at SITC 2016.

43 Emerging data anticipated in 2018 and beyond

44 Nowotwory skóry a nowe terapie Rozpoznanie Cel molekularny Terapia Czerniak skóry BRAF Inhibitor BRAF +/- MEK (wemurafenib + kobimetynib, dabrafenib + trametynib, enkorafenib + binimetynib) Rak podstawnokomórk owy skóry PD-1/PD-L1/anty- CTLA-4 hedgehog Niwolumab, pembrolizumab, ipilimumab T-VEC, PV-10 DFSP PDGFRB Imatynib Rak z komórek Merkla Rak kolczystokomórko wy skóry PD-1/PD-L1 PD-1 WISMODEGIB, sonidegib Awelumab, pembrolizumab, niwolumab cemiplimab

45

46

47 Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Piotr Rutkowski Chirurgia Tomasz Goryń Wirginiusz Dziewirski Marcin Zdzienicki Andrzej Pieńkowski Maciej Sałamacha Beata Mitręga-Korab Marcin Napierała Iwona Kalinowska Jacek Skoczylas Bartłomiej Szostakowski Onkologia kliniczna Sławomir Falkowski Tomasz Świtaj Anna Klimczak Hanna Koseła-Paterczyk Katarzyna Kozak Iwona Ługowska Ewelina Jagiełło-Wieczorek Paweł Rogala Paulina Jagodzińska-Mucha Paweł Teterycz Monika Dudzisz-Śledź Anna Czarnecka Anna Mariuk-Jarema Joanna Placzke Radioterapia Tadeusz Morysiński Aneta Borkowska Mateusz Spałek