lek. Marcin Ozdarski STRESZCZENIE

Transkrypt

1 lek. Marcin Ozdarski STRESZCZENIE Guzy prolaktynowe przysadki analiza parametrów klinicznych, neuroradiologicznych i patologicznych i ich wpływu na skuteczność leczenia operacyjnego Wstęp Gruczolaki przysadki wydzielające PRL są najczęściej występującymi guzami przysadki stanowiąc około 40% wszystkich zmian wewnątrzsiodłowych. Chorobowość wynosi około 30 przypadków na 100 tysięcy kobiet i 10 przypadków na 100 tysięcy mężczyzn. Patogeneza nie jest w pełni wyjaśniona wiadomo, iż dochodzi do monoklonalnego rozrostu komórek laktotropowych przysadki najprawdopodobniej z powodu zaburzeń czynności neuronów dopaminergicznych podwzgórza. Leczeniem z wyboru jest w przypadku prolaktynoma leczenie farmakologiczne z zastosowaniem agonistów dopaminy natomiast leczenie operacyjne jest stosunkowo rzadko stosowane, a głównymi wskazaniami są brak skuteczności leczenia farmakologicznego, jego zła tolerancja lub objawy neurologiczne związane z obecnością inwazyjnego guza przysadki, których nie udaje się opanować farmakologicznie. Celem leczenia jest normalizacja stężenia prolaktyny, zachowanie prawidłowej funkcji przedniego płata przysadki oraz poprawa jakości życia pacjentów. Ze względu na fakt, że operacja jest rzadko stosowaną metodą leczenia wydaje się, iż prospektywna ocena parametrów klinicznych, neuroradiologicznych i patologicznych wpływających na ocenę skuteczności leczenia operacyjnego guzów prolaktynowych przysadki przyczyni się do poprawy jakości opieki nad pacjentami z prolaktynoma, ułatwi decyzje terapeutyczne dotyczące leczenia w przypadkach trudnych i nietypowych oraz pozwoli opracować pooperacyjny algorytm postępowania w tej grupie chorych. Cele pracy Celem głównym pracy była prospektywna, wieloparametryczna ocena czynników wpływających na wynik leczenia operacyjnego guzów prolaktynowych przysadki. Szczegółowo oceniono znaczenie: - parametrów demograficznych, klinicznych i hormonalnych, - maksymalnego wymiaru guza laktotropowego przysadki,

2 - inwazyjności guza w skali Knospa, - parametrów histopatologicznych: antygenu Ki 67 oraz wielohormonalności guza, - wczesnej, pooperacyjnej oceny hormonalnej. Materiał Badaniu poddano 48 kolejnych pacjentów (44 kobiety i 4 mężczyzn, średnia wieku 30.1 ± 9.2, mediana 29 lat; zakres lat) z guzem prolaktynowym przysadki operowanych w Klinice Neurochirurgii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie w latach Metody SCHEMAT PROTOKOŁU BADANIA Do badania zakwalifikowano pacjentów z rozpoznanym guzem prolaktynowym przysadki zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego. Wszyscy chorzy byli operowani przez tego samego neurochirurga według jednakowego protokołu operacyjnego. Podczas wizyty V0 (3 miesiące przed planowaną operacją) przeprowadzono ocenę kliniczną, hormonalną oraz przeanalizowano wyniki rezonansu magnetycznego guzów przysadki (z oceną stopnia zaawansowania w skali Knospa). Ocenie podlegał również wynik badania histopatologicznego (w tym markerów proliferacji Ki 67 oraz p53) materiału przysadki pobranego podczas operacji. Ponadto w pierwszej dobie po leczeniu operacyjnym oceniano stężenie PRL w surowicy krwi. Kwalifikacja do grupy wczesnej remisji odbywała się

3 po 3 miesiącach od operacji podczas wizyty V1. Za kryterium wczesnej remisji przyjęto ustąpienie objawów klinicznych i normalizację stężenia PRL w surowicy krwi w oznaczeniu wykonanym podczas wizyty V1 w 3 miesiące po leczeniu operacyjnym. Za poziom istotności przyjęto α = 0,05. Wyniki Grupa obejmowała 26 pacjentów z mikrogruczolakiem przysadki (54,2%) i 22 pacjentów z makrogruczolakiem przysadki (45,8%). 88,6% kobiet prezentowało objawy wtórnego, a 11,4% pierwotnego braku miesiączki. Bóle głowy zgłaszało 37,5%, a zaburzenia widzenia 6,3% pacjentów. Średni czas trwania objawów przed zabiegiem wynosił 5,4 ± 3,7 roku. Średnia maksymalna średnica guza wynosiła 12,2 ± 6,6 mm (zakres: 3 38 mm). Mediana przedoperacyjnego poziomu PRL wynosiła 232,5 mcg / dl (IQR: 151, ). Istniała istotna korelacja pomiędzy poziomami PRL i maksymalną średnicą guza oraz wiekiem pacjentów: (rp = 0,708, P <0,001 i rp = 0,571, P <0,001). Mediana poziomu PRL wynosiła 3,4 mcg / dl (IQR: 1,2 13.7) w dniu pooperacyjnym 1 i 10,7 mcg / dl (IQR: 4,1 1,8) w 3 miesiącu. Poziomy PRL mieściły się w zakresie odniesienia w 79,2% w pierwszym dniu i w 3 miesiącu. Średni okres obserwacji wynosił 82,2 ± 34,6 miesiąca, a po zakończeniu obserwacji odsetek remisji wyniósł 70,8%. Wskaźniki wtórnej niedoczynności tarczycy i niedoczynności kory nadnerczy były niskie odpowiednio 4,2% i 2,1%, bez żadnych przypadków moczówki prostej. Częstość remisji była wyższa w przypadku mikrogruczolaków niż makrogruczolaków (84,6% vs. 54,4%, P = 0,022). Niska inwazyjność nowotworu (Knosp 0 1) była związana z wyższym odsetkiem remisji (84,2%) w porównaniu z guzami stopnia 2 4 (20%, P <0,001). Żaden z pacjentów z guzami stopnia 3 4 Knospa (n = 6) nie został wyleczony. U 8 pacjentów (16,7%) wykryto gruczolaki wielohormonalne (głównie immunopozytywne podjednostki alfa). Wielohormonalność wiązała się z niższymi odsetkami remisji w 3 miesiącu w porównaniu do czystych guzów laktotropowych (odpowiednio 50% w porównaniu z 88,6%, P = 0,011). Ekspresja Ki 67 wynosiła 3% w 25,6% przypadków. Nie było związku między ekspresją Ki-67 a średnicą guza lub stopą remisji (odpowiednio P = 0,263 i P = 0,957). Model regresji logistycznej wykazał, że odsetek remisji w 3 miesiącu zależał głównie od inwazyjności guza (Knosp 2 4), a nie maksymalnej średnicy (odpowiednio P <0,001 i P = 0,185).

4 Wnioski 1. Wyższy wiek pacjentów z guzem prolaktynowym przysadki wiąże się z wyższymi stężeniami PRL w surowicy krwi w okresie przedoperacyjnbym. 2. Makrogruczolaki laktotropowe przysadki charakteryzują się niższą skutecznością leczenia operacyjnego w stosunku do mikrogruczolaków laktotropowych. 3. Niższe stężenie PRL w surowicy krwi w pierwszej dobie po leczeniu operacyjnym może zapowiadać wczesną remisję choroby. 4. Inwazja zatok jamistych w stopniu 0 1 w skali Knospa wiąże się z wyższym odsetkiem remisji. Najwyższy 3 4 stopień inwazji zatoki jamistej zapowiada brak skuteczności leczenia operacyjnego. 5. Wynik badania immunohistochemicznego potwierdzający wielohormonalność guza laktotropowego przysadki może wskazywać na niższą skuteczność leczenia operacyjnego guza prolaktynowego przysadki. 6. Wyższa ekspresja markera Ki-67 ( 3%) w guzach laktotropowych nie wiąże się ani z ich większym wymiarem, ani też z niższą skutecznością leczenia operacyjnego.

5 SUMMARY Pituitary prolactin tumors evaluation of clinical and neuroradiological parameters and pathological in the context of the assessment of the effectiveness of surgical treatment Background Pituitary adenomas secreting PRL are the most common pituitary tumors constituting approximately 40% of all intra axial changes. The morbidity is about 30 cases per women and 10 cases per men. Pathogenesis is not fully understood it is known that there is monoclonal growth of the pituitary cells of the pituitary most probably due to dysfunction of the dopaminergic neurons of the hypothalamus. The treatment of choice is prolactin medication using dopamine agonists, while surgical treatment is relatively rarely used, and the main indications are the lack of efficacy of pharmacological treatment, its poor tolerance or neurological symptoms associated with the presence of invasive pituitary tumor, which can not be controlled pharmacologically. The aim of treatment is normalization of prolactin concentration, maintaining the proper function of the anterior pituitary gland and improving the quality of life of patients. Due to the fact that surgery is a rarely used method of treatment, prospective evaluation of clinical and neuroradiological parameters seems to be and pathological influencing the assessment of the efficacy of surgical treatment of prolactin tumors, the pituitary gland will contribute to the improvement of the quality of care for patients with prolactinoma, facilitate therapeutic decisions regarding treatment in difficult and atypical cases and will allow to develop a postoperative algorithm for this group of patients. Main objective The main goal of the study was a prospective, multi-parametric evaluation of factors affecting the outcome of surgical treatment of pituitary prolactin tumors. The meaning was assessed in detail: - demographic, clinical and hormonal parameters, - the maximum size of pituitary tumor of the pituitary, - tumor invasion in the Knosp scale, - histopathological parameters: Ki 67 antigen and tumor multi-hormone, - early post operative hormonal assessment.

6 Materials The study involved 48 consecutive patients (44 women and 4 men, the average age 30.1 ± 9.2, median 29 years, range years) with prolactin pituitary tumor operated in the Department of Neurosurgery of the Military Institute of Medicine in Warsaw in Methods THE PROTOCOL SCHEME Patients with diagnosed pituitary prolactin tumors qualified for surgical treatment were qualified for the study. All patients were operated by the same neurosurgeon according to the same operational protocol. During the V0 visit (3 months before the planned operation), a clinical and hormonal evaluation was carried out and the results of magnetic resonance imaging of pituitary tumors were analyzed (with the assessment of the stage of Knosp). The results of histopathological examination (including the proliferation markers Ki 67 and p53) of the pituitary tissue collected during the operation were also evaluated. In addition, in the first day after surgery, the level of PRL in serum was assessed. Qualification for the early remission group took place after 3 months of surgery during the V1 visit. The criterion of early remission was the resignation of clinical symptoms and normalization of the serum PRL concentration in the assay performed during the V1 visit in 3 months after the surgical treatment. The significance of α = 0.05 was assumed.

7 Results The group included 26 patients with pituitary microadenoma (54.2%) and 22 patients with pituitary macroadenoma (45.8%). 88.6% of women presented with secondary symptoms and 11.4% with their primary amenorrhea. Headaches reported 37.5%, and visual impairment was 6.3% of patients. The average duration of symptoms before surgery was 5.4 ± 3.7 years. The average maximum tumor diameter was 12.2 ± 6.6 mm (range: 3 38 mm). The median preoperative level of PRL was mcg / dl (IQR: ). There was a significant correlation between the levels of PRL and the maximum tumor diameter and age of patients (rp = 0.708, P <0.001 and rp = 0.571, P <0.001). The median of the PRL level was 3.4 mcg / dl (IQR: ) on the postoperative day 1 and 10.7 mcg / dl (IQR: ) in the third month. The levels of the PRL were in the reference range in 79.2% on the first day and in the third month. The average follow up was 82.2 ± 34.6 months, and after the end of the observation the remission rate was 70.8%. Indicators of secondary hypothyroidism and adrenal insufficiency were low 4.2% and 2.1%, respectively, without any cases of diabetes insipidus. The remission rate was higher in the case of microadenomas than macroadenomas (84.6% vs. 54.4%, P = 0.022). Low tumor invasiveness (Knosp 0 1) was associated with a higher remission rate (84.2%) compared to stage 2 4 tumors (20%, P <0.001). None of the patients with stage 3 4 Knospa tumors (n = 6) were cured. In 8 patients (16.7%), multi hormonal adenomas (mainly immunopositive alpha subunits) were detected. Multihormonality was associated with lower remission percent at month 3 compared to pure lactotropic tumors (50% compared to 88.6%, P = 0.011, respectively). Ki 67 expression was 3% in 25.6% of cases. There was no relationship between Ki-67 expression and tumor diameter or remission rate (P = and P = 0.957, respectively). The logistic regression model showed that the remission rate in the third month depended mainly on tumor invasiveness (Knosp 2 4), not maximum diameter (P <0.001 and P = 0.185, respectively). Conclusions 1. A higher age of patients with pituitary prolactin tumor is associated with higher serum PRL levels in the pre-operative period. 2. Pitotropic pituitary macroadenomas are characterized by lower efficacy of surgical treatment in relation to lactotropic microgastrates. 3. Lower levels of PRL in blood serum on the first day after surgery may indicate early remission of the disease.

8 4. Invasion of cavernous sinus in the 0 1 scale in the Knosp score is associated with a higher remission rate. The highest 3 4 degree of cavernous sinus invasion promises a lack of efficacy of surgical treatment. 5. The result of the immunohistochemical examination confirming the multi hormonality of the pituitary tumor of the pituitary gland may indicate a lower efficacy of surgical treatment of the pituitary prolactin tumor. 6. Higher expression of the Ki 67 marker ( 3%) in lactotropic tumors is not associated with either with their larger dimension, or with lower efficacy of surgical treatment.