Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Szalecki M. i inni: Szewczyk Rola adiponektyny L. i inni Aktywność w cukrzycy opioidowa typu 1 u dziewcząt dzieci. Wpływ z nadczynnością stosownej i niedoczynnością metody insulinoterapii tarczycy Vol. 9/2010 Nr 1(30) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Rola adiponektyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosowanej metody insulinoterapii Adiponectin in Children with Type 1 Diabetes Mellitus. The Influence of Kind of Insulin Therapy 1,2,3 Mieczysław Szalecki, 4 Ewa Pańkowska, 2 Małgorzata Wysocka-Mincewicz, 5 Tomasz Klupa, 6 Roman Janas 1 Wydział Nauki o Zdrowiu UJK, Kielce 2 Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii IP-CZD, Warszawa 3 Oddział Endokrynologiczno-Diabetologiczny WSSD, Kielce 4 II Katedra Pediatrii WUM, Warszawa 5 Klinika Chorób Metabolicznych CMUJ, Kraków 6 Zakład Radioimmunologii IP-CZD, Warszawa Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Mieczysław Szalecki, Oddział Endokrynologiczno-Diabetologiczny WSSD, Kielce ul. Artwińskiego 3A. mszalecki@wp.pl Słowa kluczowa: adiponektyna, cukrzyca typu 1, insulinoterapia, dzieci Key words: adiponectin, diabetes mellitus type, insulin therapy, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Tkanka tłuszczowa jako organ endokrynny wydziela wiele hormonów zwanych adipocytokinami. Adiponektyna ma szczególne działanie przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowe i poprawiające insulinowrażliwość. Cel pracy. Ocena stężenia adiponektyny w surowicy krwi dzieci z cukrzycą typu 1 i jej korelacji z podstawowymi parametrami antropometrycznymi, wyrównaniem metabolicznym oraz ocena wpływu stosowanej metody leczenia. Material i metody. Grupę badaną stanowiło 67 dzieci (34 dziewczynki i 33 chłopców) chorych na cukrzycę typu 1. Wszystkie dzieci były w okresie przedpokwitaniowym (T 2), a ich wiek wynosił od 3,71 do 14,81 lat (średnia ± SD: 10,33 ± 2,21 lat). Czas trwania choroby wynosił od 1,83 do 9,00 lat (średnia ± SD: 3,96 ± 1,57 lat), a wiek zachorowania wahał się od 1,84 do 10,81 lat (średnia ± SD: 6,37 ± 2,61 lat). Dzieci z poważnymi chorobami współistniejącymi oraz powikłaniami cukrzycy były wykluczone z badanej grupy. Badane dzieci podzielono na grupy w zależności od stosowanej metody leczenia, która nie była zmieniana w okresie co najmniej ostatnich sześciu miesięcy. 22 dzieci było leczonych konwencjonalną insulinoterapią, 21 intensywną insulinoterapią a 24 przy użyciu indywidualnych pomp insulinowych. Grupę kontrolną stanowiło 15 zdrowych dzieci (8 dziewcząt i 7 chłopców) w wieku od 6,25 do 12,21 lat (średnia ± SD: 10,10 ± 1,84), u których krew pobierano przy okazji rutynowych badań kontrolnych. Wyniki. Stężenia adiponektyny w grupie badanej wahały się od 5,10 do 37,00 μg/ml (średnia ± SD: 16,12 ± 6,50 μg/ml) i były w sposób nieistotny wyższe od wykazanych w grupie kontrolnej: od 6,30 do 30,60 μg/ml (średnia ± SD: 15,20 ± 6,76 21

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;1(30):21-30 μg/ml) (p > 0,05). Najwyższe stężenia adiponektyny stwierdzono u dzieci leczonych ciągłym podskórnym wlewem insuliny: od 10,40 do 36,00 μg/ml (średnia ± SD: 18,30 ± 6,98 μg/ml), niższe w grupie leczonej konwencjonalną insulinoterapią od 9,30 do 28,00 μg/ml (średnia ± SD: 15,27 ± 4,67 μg/ml), a najniższe w grupie leczonej intensywną insulinoterapią od 5,10 do 37,00 (średnia ± SD: 14,51 ± 7,15 μg/ml). Wnioski. Stężenie adiponektyny jest u dzieci z cukrzycą typu 1 wyższe, koreluje z podstawowymi parametrami antropometrycznymi i zależy od stosowanej metody insulinoterapii. Endokrynol. Ped. 9/2010;1(30): Introduction. Adipose tissue as an endocrine organ secrete many hormones called adipocytokines. One of them adiponectin presents an unique anti-inflammatory, anti-atherogenic and insulin sensitizing action. The aim of the study. To asses adiponectin levels in children with IDDM and to analyzed correlation with anthropometric parameters and the influence of the kind of insulin therapy. Material and methods. 67 patients (34 girls and 33 boys, aged from 3.71 to years, mean ± SD: ± 2.21) and 15 age matched healthy children (8 girls, 7 boys) were included into the study. All children were prepubertal (T < 2), suffering for IDDM for more than two years, without any coexisting diseases. All patients were divided into groups according to the kind of therapy. 22 were treated with conventional insulin therapy, 21 with multiple insulin injection and 24 with continuous subcutaneous insulin infusion. There were no statistically significant differentials between groups as to the metabolic control, age, weight, height and BMI. Results. Adiponectin levels in study group range from 5.10 to μg/ml (mean ± SD: ± 6.50 μg/ml) and were higher than in control group: from 6.30 to μg/ml (mean ± SD: ± 6.76 μg/ml) (p > 0.05).The highest adiponectin levels were observed in pumps group: from to μg/ml (mean± SD: ± 6.98 μg/ml), lover in conventional insulin therapy group from 9.30 to μg/ml (mean ± SD: ± 4.67 μg/ml) and the lowest in multiple insulin injection group from 5.10 to (mean ± SD: ± 7.15 μg/ml). Conclusions. Adiponectin levels are higher in IDDM children, correlate with antropometric parameters and depend on the kind of insulin therapy. Pediatr. Endocrinol. 9/2010;1(30): Wstęp Adiponektyna należy do białek występujących w surowicy w stosunkowo wysokich stężeniach od 5 do 30 μg/ml, co stanowi około 0,01% całkowitej puli białek osocza krwi. Jej stężenie jest stałe i nie podlega wahaniom dobowym. Produkowana jest głównie w obwodowej tkance tłuszczowej, w mniejszym stopniu w trzewnej, ale także w kardiomiocytach, wątrobie, mięśniach szkieletowych i śródbłonku naczyń krwionośnych [1, 2]. Lokalna produkcja tego hormonu może być powiązana z regulacją metabolizmu i funkcji tkanek na drodze działania auto- i parakrynnego [3]. W odróżnieniu od pozostałych adipocytokin, których stężenie wzrasta w stanach otyłości, insulinooporności i w cukrzycy typu 2, stężenie adiponektyny w tych stanach jest obniżone, również u dzieci [1 3]. Stężenie adiponektyny jest odwrotnie proporcjonalne do masy tkanki tłuszczowej, a wprost proporcjonalne do insulinowrażliwości [3]. Adiponektyna jest produktem genu zlokalizowanego na chromosomie 3q27, składa się z 244 aminokwasów i wykazuje strukturalną homologię z kolagenem VIII i IX oraz składnikiem dopełniacza C1q. Trzeciorzędowa struktura domeny globularnej adiponektyny przypomina strukturę TNF-α, mimo braku homologii w pierwotnej sekwencji [1, 3, 4]. Adiponektyna występuje w surowicy w podstawowych jednostkach (monomerach), niskocząsteczkowych trimerach, powstałych z połączenia trimerów hexamerach i wreszcie w kompleksach o dużej masie (HMW high molecular weight), powstających z połączenia heksamerów. Ta ostatnia forma odgrywa najistotniejszą rolę w działaniu metabolicznym adiponektyny z uwagi na jej szczególne powinowactwo z receptorem AdipoR2, zlokalizowanym w wątrobie [2, 5]. Obecność mutacji C terminalnego końca powoduje niemożność łączenia się cząsteczek adiponektyny w formy większe od trimerów i utrudnia wpływ adiponektyny na szlak metaboliczny kinazy białkowej aktywowanej AMP w hepatocytach. U osób z tego typu mutacją stwierdza się hipoadiponektynemię i częstsze zachorowania na cukrzycę [4]. Biologiczny efekt adiponektyny zależy zatem od jej stężenia, obecności różnych izoform i tkankowo specyficznej ekspresji podtypów receptorów. Opisano dwa typy receptorów adiponektyny: AdipoR1 występujący głównie w mięśniach szkieletowych i AdipoR2 zlokalizowany przeważnie w wątrobie [5, 6]. Wykazano również obecność receptorów obu typów w wysepkach trzustki, jednak nie potwierdzono wpływu ich stymulacji na wydzielanie insuliny i hamowanie apoptozy komórek beta [8, 9]. W tkance mięśniowej adiponektyna pobudza wychwyt glukozy i jej zużycie oraz oksydację 22

3 Szalecki M. i inni: Rola adiponektyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosownej metody insulinoterapii kwasów tłuszczowych poprzez zwiększenie aktywności receptora insulinowego typu pierwszego (IRS-1). Stężenie adiponektyny koreluje z aktywnością tego receptora (65). Adiponektyna zwiększa insulinowrażliwość hepatocytów poprzez zmniejszenie napływu wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększenie ich oksydacji, obniżenie wątrobowego wychwytu glukozy i zmniejszenie glukoneogenezy [2, 3, 10]. Hipoadiponektynemia jest czułym wskaźnikiem poprzedzającym rozwój otyłości, nadciśnienia tętniczego, zmian naczyniowych, insulinooporności i cukrzycy typu 2 u dorosłych i dzieci [10 12]. Wprawdzie zdaniem Hoffstedta w otyłości wzrasta produkcja adiponektyny ale w sposób niedostateczny aby podnieść jej stężenie we krwi, albowiem w przeliczeniu na jednostkę masy tkanki tłuszczowej podskórnej wydzielanie adiponektyny jest mniejsze [13]. Podanie adiponektyny poprawia parametry metaboliczne, a stężenie adiponektyny wzrasta po redukcji masy ciała i/lub leczeniu lekami poprawiającymi insulinooporność (tiazolidinediony). W ścianach naczyń krwionośnych adiponektyna hamuje przyleganie monocytów do komórek śródbłonka poprzez zmniejszenie ekspresji białek adhezyjnych, hamuje transformację makrofagów w komórki piankowate, obniża proliferację komórek mięśni gładkich, zwiększa syntezę tlenku azotu i stymuluje angiogenezę [14]. Polimorfizm genu ACDC kodującego adiponektynę kojarzy się z insulinoopornością, częstszym występowaniem cukrzycy typu 2, ryzykiem olbrzymiej otyłości i obniżonym stężeniem adiponektyny [15, 16]. Stężenie adiponektyny dodatnio koreluje z: insulinowrażliwością, stężeniem cholesterolu całkowitego i frakcji HDL, triglicerydów, a ujemnie z: BMI, insulinemią na czczo i w OGTT, insulinoopornością, ciśnieniem skurczowym krwi, CRP, sicam-1, i stężeniem kwasu moczowego. Korelacja stężenia adiponektyny z frakcją HDL cholesterolu i triglicerydemią jest niezależna od masy ciała [17 19]. Spadek stężenia adiponektyny powoduje wzrost syntezy CRP w adipocytach [17, 19 21]. Garcia, badając zachowanie się stężenia adiponektyny u zdrowych dorosłych, stwierdziła ujemną jej korelację z wiekiem, BMI, wskaźnikiem WHR, obwodem talii i tłuszczową masą ciała, ale tylko u mężczyzn, natomiast u kobiet stężenie adiponektyny korelowało ujemnie jedynie z WHR, a dodatnio ze stężeniem wolnej frakcji IGF-1 [21]. Zdaniem Diez narastająca insulinooporność i wzrost masy tkanki tłuszczowej zwiększają ekspresję TNF-α, prowadząc do obniżenia stężenia adiponektyny [14]. W ostatnim okresie zwrócono uwagę na neuroendokrynną rolę adiponektyny, a konkretnie na jej rolę w kontroli przysadki mózgowej, gdzie stwierdzono obecność obu typów receptora adiponektyny [22]. Adiponektyna hamuje wydzielanie GH i LH, jak również stymulowane greliną wydzielanie hormonu wzrostu i stymulowane GnRH wydzielanie LH. Stężenie adiponektyny spada systematycznie wraz z wiekiem, szczególnie u mężczyzn [21, 23, 24]. Stężenie adiponektyny jest wyższe u kobiet, podobnie jak wyższa u kobiet jest insulinowrażliwość [14, 21]. U dzieci stężenie adiponektyny spada z wiekiem i fazą pokwitania; u chłopców pokwitanie jest najsilniejszym niezależnym czynnikiem powodującym spadek stężenia adiponektyny [23, 24]. Zdaniem Butte i wsp. stężenie adiponektyny u dzieci spada pomiędzy 4 a 10 rokiem życia średnio o 0,5 μg/ml na rok, a po 10. roku życia utrzymuje się plateau. Stężenie adiponektyny ujemnie koreluje ze stężeniem testosteronu i DHEAS, natomiast brak korelacji jej stężenia ze stężeniem estradiolu [24]. Po okresie pokwitania stężenie adiponektyny u kobiet pozostaje niezmienione, natomiast u mężczyzn obniża się [5, 23, 24]. U chłopców stężenie adiponektyny jest równe obserwowanemu u dziewcząt do stadium T2, następnie obniża się i od T3 jest już wyższe u dziewcząt [5, 23, 24]. Jak wskazują wyniki niektórych z przytoczonych badań, adiponektyna spełnia unikatową rolę hormonu przeciwzapalnego, przeciwmiażdżycowego i przeciwcukrzycowego. Cel pracy Celem pracy była ocena stężenia adiponektyny w surowicy krwi dzieci z cukrzycą typu 1 i jej korelacji z podstawowymi parametrami antropometrycznymi i wyrównaniem metabolicznym oraz ocena wpływu stosowanej metody leczenia. Materiał i metoda Grupę badaną stanowiło 67 dzieci (34 dziewczynki i 33 chłopców) chorych na cukrzycę typu 1, będących pacjentami Poradni Diabetologicznych przy: WSSD w Kielcach, IP-CZD w Warszawie i Szpitalu Pediatrycznym UM w Warszawie. Wszystkie dzieci były w okresie przedpokwitaniowym lub co najwyżej w fazie drugiej pokwitania według Tannera (T 2), a ich wiek wynosił od 3,71 23

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;1(30):21-30 do 14,81 lat (średnia ± SD: 10,33 ± 2,21 lat). Czas trwania choroby wynosił od 1,83 do 9,00 lat (średnia ± SD: 3,96 ± 1,57 lat), a wiek zachorowania wahał się od 1,84 do 10,81 lat (średnia ±SD: 6,37 ± 2,61 lat). Dzieci z poważnymi chorobami współistniejącymi (celiakia, niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia wzrastania i/lub dojrzewania) oraz powikłaniami cukrzycy (retinopatia, nefropatia, neuropatia) były wykluczone z badanej grupy. Badane dzieci podzielono na grupy w zależności od stosowanej metody leczenia, która nie była zmieniana w okresie co najmniej ostatnich sześciu miesięcy. 22 dzieci było leczonych konwencjonalną insulinoterapią: otrzymywały dwa razy dziennie insulinę krótko działającą i o działaniu przedłużonym, 21 intensywną insulinoterapię (trzy razy dziennie insulina krótko działająca i raz o działaniu przedłużonym), a 24 ciągły podskórny wlew insuliny przy użyciu indywidualnych pomp insulinowych z użyciem szybko działającego analogu insuliny. Wszyscy pacjenci byli leczeni insulinami humanizowanymi i/lub szybko działającymi analogami insuliny, nie stosowano analogów długo działających bezszczytowych. Grupę kontrolną stanowiło 15 zdrowych dzieci (8 dziewcząt i 7 chłopców) w wieku od 6,25 do 12,21 lat (średnia ± SD: 10,10 ± 1,84), u których krew pobierano przy okazji rutynowych badań kontrolnych. Charakterystykę grupy badanej i grupy kontrolnej przedstawiono w tabeli I. Do grupy badanej i kontrolnej dobierano wyłącznie dzieci w okresie przedpokwitaniowym lub z co najwyżej rozpoczętym pokwitaniem (maksymalnie faza druga według Tannera), ponieważ proces pokwitania i pokwitaniowy skok wzrostowy w istotny sposób wpływają na stężenie badanych parametrów. Jak wynika z tabeli I, grupy badana i kontrolna nie różniły się w sposób istotny co do badanych cech (p > 0,05). Dzieci w grupie badanej były trochę starsze, a co za tym idzie wyższe i o większej masie ciała, choć BMI było nieco wyższe w grupie kontrolnej. Charakterystkę grupy badanej z podziałem na podgrupy w zależności od stosowanej metody leczenia przedstawiono w tabeli II. Pacjenci z poszczególnych podgrup grupy badanej również nie różnili się w sposób istotny co do badanych cech (p > 0,05). Dzieci w grupie leczonej intensywną insulinoterapią były najstarsze, najwyższe, najcięższe, o najwyższym BMI i najdłuższym czasie trwania choroby mimo najpóźniejszego wieku zachorowania na cukrzycę oraz miały najgorsze wyrównanie metaboliczne mierzone odsetkiem hemoglobiny glikowanej. Grupy dzieci leczonych konwencjonalną insulinoterapią i z użyciem indywidualnych pomp insulinowych były niemal identyczne pod względem wszystkich ocenianych cech. Dzieci w grupie leczonej konwencjonalną insulinoterapią miały z kolei najwyższą dawkę insuliny w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Wszystkie grupy były prawie identyczne co do wielkości dawki insuliny i wyrównania metabolicznego, jak również co do pozostałych ocenianych cech. Do analiz statystycznych użyto następujących parametrów antropometrycznych: wysokość ciała, masa ciała i BMI. Pomiar wysokości i masy ciała wykonywano w godzinach rannych, na czczo, w bieliźnie dziennej, używając wagi lekarskiej Tabela I. Charakterystyka grupy badanej i grupy kontrolnej Table I. Characteristics of study group and control group Badana cecha średnia ± SD (zakres) Grupa badana n (Ch/Dz) 67 (33/34) Grupa kontrolna n (Ch/Dz) 15 (7/8) Wiek (lata) 10,33 ± 2,21 (3,71-14,81) 10,10 ± 1,84 (6,25-12,21) Wzrost (cm) 140,49 ± 12,82 (94,60-165,00) 138,21 ± 11,71 (11,7-154,60) Masa ciała (kg) 35,63 ± 9,62 (17,24-70,60) 34,38 ± 7,62 (23,00-48,80) BMI (kg/m 2 ) 17,56 ± 2,01 (14,18-23,12) 17,75 ± 1,95 (14,73-21,00) Wiek zachorowania (lata) 6,37 ± 2,61 (1,84-10,81) Czas trwania choroby (lata) 3,96 ± 1,57 (1,84-9,00) Wyrównanie metaboliczne (HbA1c) 8,02 ± 1,10 (6,62-10,20) Dawka insuliny (IU/kg) 0,78 ± 0,29 (0,40-1,80) p > 0,05 dla wszystkich parametrów 24

5 Szalecki M. i inni: Rola adiponektyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosownej metody insulinoterapii Tabela II. Charakterystyka grupy badanej z podziałem na podgrupy w zależności od stosowanej metody insulinoterapii Table II. Characteristics of study group divited into subgroups according to the type of insulin therapy Badana cecha średnia ± SD (zakres) Grupa leczona z użyciem indywidualnych pomp insulinowych n (Ch/Dz) 24 (11/13) Grupa badana n (Ch/Dz) 67 (33/34) Grupa leczona intensywną insulinoterapią n (Ch/ Dz) 21 (11/10) Grupa leczona konwencjonalną insulinoterapią n (Ch/Dz) 22 (11/11) Wiek (lata) 9,76 ± 2,52 (3,71-13,44) 11,48 ± 1,76 (8,91-14,81) 10,02 ± 2,25 (5,18-14,00) Wzrost (cm) 140,12 ± 16,59 (94,60-165,00) 146,31 ± 6,51 ( ) 139,38 ± 13,08 ( ) Masa ciała (kg) 34,20 ± 10,30 (19,50-54,00) 40,05 ± 8,67 (30,00-70,60) 33,54 ± 8,67 (17,60-52,30) BMI ( kg/m 2 ) 17,44 ± 2,30 (14,20-23,12) 18,32 ± 1,80 (14,98-22,66) 17,01 ± 1,76 (14,50-22,10) Wiek zachorowania (lata) Czas trwania choroby (lata) Wyrównanie metaboliczne (HbA1c) Dawka Insuliny (IU/kg) p > 0,05 dla wszystkich parametrów 5,91 ± 2,97 (1,84-10,80) 7,01 ± 1,94 (2,50-10,00) 6,25 ± 2,67 (2,83-10,80) 3,82 ± 1,83 (1,84-8,26) 4,22 ± 1,58 (2,33-9,00) 3,78 ± 1,20 (1,83-5,33) 7,81 ± 1,10 (6,20-10,10) 8,35 ± 1,56 (6,62-10,20) 7,88 ± 0,69 (7,00-9,70) 0,77 ± 0,14 (0,40-1,10) 0,76 ± 0,15 (0,52-1,03) 0,81 ± 0,41 (0,48-1,80) i stadiometru typu Harpenter. Pomiary wykonywano trzykrotnie i uzyskane wartości uśredniano. Wysokość ciała określano z dokładnością do 0,1 cm, a masę ciała do 100 g. Wskaźnik masy ciała BMI (Body Mass Index) obliczano korzystając z wzoru: BMI = masa ciała (kg)/wysokość ciała (m) 2. Stopień zaawansowania pokwitania określano według Tannera i Whitehousa, oceniając wielkość jąder i moszny u chłopców, a piersi u dziewcząt oraz rozwój owłosienia łonowego u obu płci. Dzieci o stopniu pokwitania T > 2 nie były włączane do badania. Zapotrzebowanie na insulinę oceniano jako średnią wartość liczby jednostek insuliny wstrzykiwanej przez pacjenta w ciągu tygodnia poprzedzającego dzień badania. Dawkę insuliny przeliczano na jednostkę masy ciała na dobę (IU/kg/dobę), bez podziału na rodzaj stosowanej insuliny. Wyniki Stężenia adiponektyny w grupie badanej wahały się od 5,10 do 37,00 μg/ml (średnia ± SD: 16,12 ± 6,50 μg/ml) i były w sposób nieistotny wyższe od wykazanych w grupie kontrolnej: od 6,30 do 30,60 μg/ml (średnia ± SD: 15,20 ± 6,76 μg/ml) (p > 0,05). Najwyższe stężenia adiponektyny stwierdzono u dzieci leczonych ciągłym podskórnym wlewem insuliny: do 10,40 do 36,00 μg/ml (średnia ± SD: 18,30 ± 6,98 μg/ml), niższe w grupie leczonej konwencjonalną insulinoterapią od 9,30 do 28,00 μg/ml (średnia ± SD: 15,27 ± 4,67 μg/ml), a najniższe w grupie leczonej intensywną insulinoterapią od 5,10 do 37,00 (średnia ± SD: 14,51 ± 7,15 μg/ml). W dwóch pierwszych podgrupach stężenia adiponektyny były wyższe niż w grupie kontrolnej, a w trzeciej niższe. W podgrupie leczonej pompami insulinowymi stężenie adiponektyny było istotnie wyższe od stężenia zarówno w grupie kontrolnej (p < 0,05), jak i w podgrupie leczonej intensywną insulinoterapią (p < 0,05). W grupie kontrolnej nie stwierdzono żadnych istotnych korelacji. W grupie badanej obserwowano natomiast korelację stężenia adiponektyny z: wysokością ciała (r = -0,275, p < 0,05). W grupie dzieci leczonych ciągłym podskórnym wlewem insuliny z użyciem indywidualnych pomp insulinowych stwierdzono korelację stężenia adiponektyny z masą ciała (r = -0,449, p < 0,05) i wyrównaniem metabolicznym cukrzycy (r = 0,424, p < 0,05). W grupie dzieci leczonych intensywną insulinoterapią stwierdzono jedynie istotny związek pomiędzy stężeniem adiponektyny i dawką insuliny (-0,458, p < 0,05). W grupie leczonej konwencjonalną insulinoterapią nie stwierdzono natomiast żadnych istotnych korelacji. 25

6 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;1(30):21-30 Tabela III. Stężenia adiponektyny w grupie badanej i w grupie kontrolnej Table III. Adiponectin levels in study group and control group Badany parametr Adiponektyna (µg/ml) Grupa kontrolna n =15 Grupa badana n =67 Podgrupa leczona pompami insulinowymi n = 24 Podgrupy grupy badanej Podgrupa leczona intensywną insulinoterapią n = 21 Podgrupa leczona konwencjonalną insulinoterapią n = 22 X ± SD X ± SD X ± SD X ± SD X ± SD 15,20 ± 6,76 I 16,12 ± 6,50 18,30 ± 6,98 I,II 14,51 ± 7,15 II 15,27 ± 4,67 I Różnica istotna pomiędzy podgrupą pompową, a grupą kontrolną p < 0,05 II Różnica istotna pomiędzy podgrupą pompową, a podgrupą intensywną p < 0,05 Dyskusja Większość prac dotyczących zachowania się stężenia adiponektyny u chorych z cukrzycą typu 1 stwierdza podwyższone jej stężenie w odróżnieniu od pacjentów z cukrzycą typu 2 [18, 25 32]. W badaniach własnych stwierdzono również podwyższone stężenie adiponektyny u dzieci przedpokwitaniowych z cukrzycą typu 1, jednak bez istotności statystycznej w stosunku do grupy kontrolnej. Najwyższe stężenia adiponektyny wykazano u dzieci leczonych ciągłym podskórnym wlewem insuliny, istotnie wyższe od stwierdzonego w grupie kontrolnej (p < 0,05), niższe w grupie leczonej konwencjonalną insulinoterapią, a najniższe w grupie leczonej intensywną insulinoterapią i istotnie niższe od grupy leczonej pompami (p < 0,05). Wyniki te nie odbiegają zatem od większości danych z piśmiennictwa [18, 25, 26, 28 32], sugerują jednak wpływ stosowanej metody leczenia na stężenie adiponektyny. Schalwijk, u dorosłych z cukrzycą typu 1 stwierdził podwyższone stężenie adiponektyny, szczególnie u pacjentów z albuminurią, retinopatią i chorobami układu krążenia, dodatnie korelacje stężenia adiponektyny ze stężeniem cholesterolu, HDL, TNFα i VCAM, a ujemne z BMI, WHR, insuliną i TG, natomiast brak korelacji z CRP i IL-6 [29]. Według autora świadczy to o fizjologicznym wzroście stężenia adiponektyny jako odpowiedzi na uszkodzenie śródbłonka i naczyń [29]. Wykazano jednak, że polimorfizm genu adiponektyny może być związany ze skłonnością do nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1 [33]. W dużym populacyjnym badaniu Maahs i wsp. wykazali ostatnio istotnie wyższe stężenia adiponektyny u dorosłych z cukrzycą typu 1, nawet po adjustacji do wieku, płci, BMI i filtracji kłębuszkowej. Ikagawa i WSP. stwierdzili również u dorosłych chorych z typem 1 cukrzycy wzrost stężenia adiponektyny po wprowadzeniu insulinoterapii, głównie u kobiet. Zdaniem autorów nie jest to reakcja na hiperglikemię ani na hiperinsulinemię, a wzrost stężenia adiponektyny może być ekspresją procesów immunologicznych [30]. Morales zaobserwowała znaczne obniżenie stężenia adiponektyny u dzieci z cukrzycą typu 2, natomiast u dzieci z cukrzycą typu 1 stężenia nie różniły się od grupy kontrolnej. Nie stwierdzono również związku stężenia adiponektyny z płcią [25]. Jednocześnie autorzy oceniali zachowanie się stężenia adiponektyny i wartości współczynnika adiponektyna/leptyna. Wartość współczynnika była najwyższa w grupie dzieci zdrowych, istotnie niższa u pacjentów z cukrzycą typu 1, a najniższa z cukrzycą typu 2. Zdaniem autorów w obecnej sytuacji epidemiologicznej wobec wzrastającej zapadalności na nieinsulinozależną cukrzycę u dzieci współczynnik ten jest najsilniej różnicującym obie postaci cukrzycy wskaźnikiem diagnostycznym [25]. Również zdaniem Ody i wsp. współczynnik ten może służyć jako indeks insulinooporności, co potwierdziły badania z użyciem euglikemicznej klamry hiperinsulinowej [35]. Celi i współpracownicy stwierdzili istotnie podwyższone stężenie adiponektyny u dzieci z cukrzycą typu 1 jedynie w grupie przedpokwitaniowej. Nie stwierdzono wpływu płci na stężenie adiponektyny zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej. Zaobserwowano istotny związek stężenia adiponektyny z wyrównaniem metabolicznym (HbA1c), a nie z WHR, co zdaniem autorów nie potwierdza hipotezy o wzmożonej syntezie adiponektyny przez tkankę tłuszczową trzewną [26]. Galler stwierdziła nieznaczne obniżenie stężenia adiponektyny u dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1, stopniowo wzrastające, jednak 26

7 Szalecki M. i inni: Rola adiponektyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosownej metody insulinoterapii bez korelacji z czasem trwania cukrzycy, jak również płcią i odsetkiem HbA1c. U dzieci chorujących dłużej stężenia adiponektyny były w sposób statystycznie istotny różne od dużej grupy kontrolnej. Obserwowano obniżenie się stężenia adiponektyny w okresie pokwitania jedynie u chorych chłopców. Zdaniem autorki inna jest regulacja adipocytów u pacjentów z różnymi typami cukrzycy, a czynnikiem najsilniej wpływającym na stężenie adiponektyny jest jej wyjściowy poziom [18]. Martos-Moreno badając zachowanie się stężenia adiponektyny w okresie od rozpoznania cukrzycy typu 1 u dzieci i rozpoczęcia insulinoterapii przez cztery kolejne miesiące zaobserwowała stężenia podobne do grupy kontrolnej w momencie zachorowania, ze znaczącym wzrostem w pierwszym miesiącu leczenia i normalizacją w czwartym [28]. Według autorki BMI nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na stężenie adiponektyny w cukrzycy typu 1, a podwyższone jej stężenie należy uznać za wyraz adaptacji organizmu do zaburzonych przemian metabolicznych. Atlas zaobserwował również wzrost stężenia adiponektyny u dzieci z cukrzycą typu 1 zarówno w grupie przedpokwitaniowej, jak i pokwitaniowej, stwierdzając nieistotnie wyższe wartości u dzieci z lepszym wyrównaniem metabolicznym [32]. Brak jakichkolwiek korelacji pomiędzy stężeniem adiponektyny a innymi parametrami w grupie kontrolnej w badaniach własnych po części jest zgodny z danymi z piśmiennictwa, po części może wynikać z niewielkiej liczebności tej grupy oraz wieku i przedpokwitaniowej fazy rozwoju dzieci w tej grupie. Ujemna korelacja z masą i wysokością ciała obserwowana w grupie dzieci chorych może oddawać zależność stężenia adiponektyny od ilości tkanki tłuszczowej i wieku dziecka. Niejasny jest natomiast brak korelacji z BMI, a jedynie tendencja do niej. Być może wynika to z badania jedynie grupy przedpokwitaniowej. Jednak również Szadkowska badając bardzo dużą, liczącą ponad 300 osób, grupę dzieci, młodzieży i dorosłych z cukrzycą typu 1 nie znalazła żadnych korelacji stężenia adiponektyny z parametrami antropometrycznymi opisującymi ilość tkanki tłuszczowej [34]. U otyłych dzieci w młodszym wieku ekspresja AdipoR1 na adipocytach nie różni się od wykazanej u szczupłych dzieci. Natomiast u starszych dzieci z otyłością wykazano zmniejszenie ekspresji AdipoR1, co wspólnie z obniżoną ekspresją kannabinoidowego receptora CB1 może prowadzić do rozwoju insulinooporności mimo prawidłowego w początkowej fazie pokwitania stężenia adiponektyny [7]. W badaniach na zwierzętach wykazano wzrost ekspresji receptorów AdipoR1 po eksperymentalnym wywołaniu cukrzycy, a spadek po włączeniu insuliny, przy braku zmiany ekspresji receptorów AdipoR2 [36]. Zmiana ekspresji receptorów adiponektyny w różnych tkankach stanowić może reakcję obronną na niekorzystne czynniki. Potwierdzają to wyniki prac Yamauchi i wsp. [37]. Brak korelacji stężeń adiponektyny z wiekiem, wiekiem zachorowania na cukrzycę, czasem trwania choroby i wyrównaniem metabolicznym mierzonym odsetkiem HbA1c wśród dzieci z cukrzycą jest zgodny z danymi z piśmiennictwa [18, 25, 28, 31]. Jedynie Atlas obserwował nieco wyższe stężenia adiponektyny u dzieci z lepszym wyrównaniem metabolicznym, jednak bez istotności statystycznej [32]. Celi również zaobserwował istotną korelację stężenia adiponektyny z wyrównaniem metabolicznym [26]. Natomiast Geller nie wykazała w swojej pracy korelacji zarówno z czasem trwania choroby, jak i wyrównaniem metabolicznym [18]. Podobne były wyniki badań Peczyńskiej i wsp. [31]. Jedynie Lindstrom i wsp. wykazali silny związek stężenia adiponektyny z czasem trwania cukrzycy, niezależnie od wyrównania metabolicznego. Jednak praca ta dotyczyła długo chorujących pacjentów dorosłych [27]. Co ciekawe, wyższe stężenia adiponektyny wykazano u pacjentów bez zachowanej czynności wydzielniczej komórek beta [27]. W rozbiciu na poszczególne podgrupy obserwowano dodatnią korelację stężenia adiponektyny z wyrównaniem metabolicznym mierzonym odsetkiem HbA1c, a więc zjawisko odwrotne do cytowanych wyżej obserwacji, ale wyłącznie w grupie leczonej z użyciem pomp insulinowych, co może być wynikiem zarówno sposobu podawania insuliny, jak i najwyższego stwierdzonego w tej grupie stężenia adiponektyny, a najniższych dawek insuliny. Nie można również wykluczyć efektu kontrregulacyjnego i ochronnego adiponektyny. Stwierdzona ujemna korelacja z dawką insuliny jest nową obserwacją kliniczną, co interesujące w podziale na poszczególne podgrupy stwierdzono ją jedynie w podgrupie leczonej intensywną insulinoterapią, w której stężenia adiponektyny były najniższe, a dawka insuliny najwyższa. Szadkowska nie wykazała w swojej pracy związku stężenia adiponektyny i insulinowrażliwości u chorych z cukrzycą typu 1 [34]. 27

8 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;1(30):21-30 Chociaż u zdrowych dzieci leptyna i adiponektyna są odwrotnie skorelowane z masą ciała, a zwłaszcza z BMI, to u chorych na cukrzycę typu 1 mechanizm ten nie jest w pełni sprawny mimo przeciętnie większej masy ciała i BMI u dzieci chorych poziom obu adipocytokin jest wyższy odwrotnie niż w cukrzycy typu 2 czy otyłości [25, 26, 29]. Jedynie u dorosłych chorych z cukrzycą typu 1 Schalwijk wykazał ujemną korelację stężenia adiponektyny z BMI [29]. Natomiast zdaniem Martos-Moreno BMI nie wpływa istotnie na stężenie adiponektyny w cukrzycy typu 1 u dzieci [28]. Truyen i wsp. badając zachowanie się stężenia adiponektyny u serododatnich krewnych pierwszego stopnia chorych na cukrzycę wykazali ujemną korelację stężenia adiponektyny z wiekiem i BMI oraz wyższe po 15. roku życia jej stężenia u kobiet niż u mężczyzn. Stężenie adiponektyny nie było czynnikiem predykcyjnym w rozwoju choroby [38]. Zdaniem Araki zarówno całkowite stężenie adiponektyny, jak i jej frakcji HMW ujemnie koreluje z insulinoopornością, ale jedynie HMW koreluje także ujemnie z objętością tkanki tłuszczowej trzewnej i z rozwojem otyłości już od wczesnego dzieciństwa [39]. Wprawdzie wykazano hamujący wpływ adiponektyny na wydzielanie GH, ale jedynie u zdrowych. Peczyńska i współpracownicy zaobserwowali również podwyższone stężenia adiponektyny u dzieci z cukrzycą typu 1, korelujące ujemnie z poziomem kreatyniny i mikroalbuminurią. Nie wykazano natomiast istotnego związku stężenia adiponektyny z czasem trwania choroby i wyrównaniem metabolicznym. U pacjentów z współistniejącymi powikłaniami o typie mikroangiopatii stężenia adiponektyny były nieistotnie niższe [40]. Obecnie nie ma zgodności, czy stwierdzane u chorych dzieci i dorosłych z cukrzycą typu 1 podwyższone wartości adiponektyny są zjawiskiem patogenetycznie związanym z rozwojem powikłań o typie mikroangiopatii cukrzycowej, czy raczej jest to mechanizm kontrregulacyjny, chroniący przed rozwojem powikłań naczyniowych w tej grupie chorych. Ponieważ wyniki badań populacyjnych dotyczących zarówno pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i chorych bez cukrzycy dowodzą istnienia dodatniej zależności między niskim stężeniem adiponektyny a postępem zwapnień w naczyniach wieńcowych, niezależnie od innych czynników ryzyka, wyższy poziom tego hormonu wydaje się zjawiskiem korzystnym [12, 27]. Stosowana metoda insulinoterapii wydaje się wpływać na stężenie adiponektyny u dzieci z cukrzycą typu 1. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Kershaw E.E., Flier J.S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, [2] Meier U., Gressner A.N.: Endocrine regulation of Energy Metabolism: Reviev of Pathobiochemical and Clinical Chemical Aspects of Leptin, Ghrelin, Adiponectin, and Resistin. Clinical Chemistry, 2004:50, [3] Scherer P.E.: Adipose Tissue. From Lipid Storage Compartment to Endocrine Organ. Diabetes, 2006:55, 15. [4] Chandran M., Phillips S.A., Ciaraldi T. et al.: Adiponectin-more then just another fat cell hormone? Diabetes Care, 2003:26, [5] Andersen K.J., Frystyk J., Wolthers O.D. et al.: Gender Differences of Oligomers and Total Adiponectin during Puberty: A Crosssectional Study of 859 Danish School Children. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2007:92, [6] Waki H., Yamauchi T., Kamon J. et al.: Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin. J. Biol. Chem., 2003:278, [7] Karvela A., Rojas Gil A.P. et al.: Expression of AdipoR1, PPAR gamma and CB1 in adipocyte primary cultures and serum adiponectin in childhood obesity. Hor. Res., 2007:68(1), 118. [8] Kadowaki T., Yamauchi T.: Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr. Rev., 2005:26, [9] Staiger K., Stefan N., Staiger H. et al.: Adiponectin Is Functionally Active in Human Islets but Does Not Affect Insulin Secretory Function or Beta-Cell Lipoapoptosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90(12), [10] Haluzik M., Parizkova J., Haluzik M.M. et al. Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance. Physiol. Res. 2004; 53: [11] Lee J., Kim S.J., Jang K.J. et al.: Relationship of carotid artery intima-media thickness with cardiovascular risk factors in obese children. Hor. Res., 2007:68(1), 124. [12] Kozłowska A., Kowalska I.: Rola adiponektyny w patogenezie zespołu metabolicznego oraz chorób układu krążenia. Endokrynol. Pol., 2006:57(6), [13] Hoffstedt J., Arvidsson E., Sjolin E. et al.: Adipose Tissue Adiponectin Production and Serum Concentration in Human Obesity and Insulin Resistance. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2004:89(3),

9 Szalecki M. i inni: Rola adiponektyny w cukrzycy typu 1 u dzieci. Wpływ stosownej metody insulinoterapii [14] Diez J.J., Iglesias P.: The role of novel adipocyte derived hormone adiponectin in human disease. Eur. J. Endocrinol., 2003:148, [15] Bouatia-Naji N., Meyre D., Lobbens S. et al.: ACDC/Adiponectin polymorphisms are associated with severe childchood and adult obesity. Diabetes, 2006:55, [16] Gałuszka-Bilińska A., Grzeszczak W.: Polimorfizmy GT 276 i GT 45 genu adiponektyny, a stężenie adiponektyny u osób z nadwagą i otyłością. Diabetologia Polska, 2007:13(1), 55. [17] Baratta R., Amato S., Degano C. et al.: Adiponectin Relationship with Lipid Metabolism Is Independent of Body Fat Mass: Evidence from Both Cross-Sectional and Intervention Studies. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2004:89(6), [18] Galler A., Gelbrich G., Kratzsch J. et al.: Elevated serum levels of adiponectin in children and adolescents with type 1 diabetes and the impact of age, gender, BMI and metabolic control: a longitudinal study. Hor. Res., 2007:68(1), 23. [19] Winter J.C., Tosca L.Z., Taksali S.E. et al. Adiponectin in childhood obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:92(10), [20] Bottner A., Kratzsch J., Kapellen T. et al.: Gender Differences of Adiponectin Levels Develop during the Progression of Puberty and Are Related to Serum Androgen Levels. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89(8), [21] Garcia N.V.: Distribution and determinants of adiponectin, resistin, and ghrelin in a randomly selected healthy population. Clin. Endocrinol., 2005:63, [22] Rodriguez-Pacheco F., Martinez-Guentes A.J., Tovar S. et al.: Regulation of pituitary cell function by adiponectin. Endocrinology, 2007:148, [23] Lee J., Kim S.J., Jang K.J. et al.: Relationship of carotid artery intima-media thickness with cardiovascular risk factors in obese children. Hor. Res. Vol., 2007:68(1), 124. [24] Butte N.F., Comuzzie A.G., Cai G. et al.: Genetic and Environmental Factors Influencing Fasting Serum Adiponectin in Hispanic Children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90(7), [25] Morales A., Wasserfall C., Brusko T. et al.: Adiponectin and Leptin Concentration May Aid in Discriminating Disease Forms in Children and Adolescents with Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. Diabetes Care, 2004:27, [26] Celi F., Bini V., Papi F. et al.: Circulating adipocytokines in non-diabetic and Type 1 diabetic children: relationship to insulin therapy, glycaemic control and pubertal development. Diabet. Med., 2006:23(6), [27] Lindstrom T., Frystyk J., Hedman C. et al.: Elevated circulating adiponectin in type 1 diabetes is associated with long diabetes diuration. Clin. Endocrinol., 2006:65, [28] Martos-Moreno G.A., Barrios V., Soriano-Guillen L. et al.: Relationship between adiponectin levels, acylated ghrelin levels, and short-term body mass index changes in children with diabetes mellitus type 1 at diagnosis and after insulin therapy. Europ. J. of Endocrinology, 2006:155(5), [29] Schalwijk C.G., Chaturvedi N., Schram M. et al.: Adiponectin is Inversely Associated with Renal Function in Type 1 Diabetic Patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:Vol. 91, No.1, [30] Ikagawa A., Funahashi T., Nakamura T. et al.: Elevated Serum Concentration of Adipose-Derived Factor, Adiponectin, in Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 2002:25, [31] Peczyńska J., Urban M., Łowińska B. et al.: Ocena stężenia adiponektyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. Diabetologia Polska, 2007: t. 13, nr 1, 35. [32] Atlas A., Abaci A., Unuvar T.: Serum adiponectin level in children with type 1 diabetes mellitus: relationship to metabolic control and pubertal development. Hor. Res., 2007:Vol. 68(1), 93. [33] Freedman B.I., Bostrom M., Daihagh P. et al.: Genetics factors in diabetic nephropathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2007:2(6), [34] Szadkowska A.: Insulinooporność w cukrzycy typu 1. Rozprawa habilitacyjna. Łódź [35] Oda N., Imamura S., Fujita T. et al.: The ratio of leptin to adiponectin can be used as an index of insulin resistance. Metabolism, 2008: 57, [36] Inukai K., Awata A., Katayama S.: Adiponectin receptor regulation in diabetic states. Nippon Rinsho., 2007:65(11), [37] Yamauchi T., Nio Y., Maki T. et al.: Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat. Med., 2007:13, [38] Truyen I., De Grijse J., Van Schravendijk C. et al.: Adiponectin levels do not predict clinical onset of type 1 diabetes in antibodypositive relatives. Diabetologia, 2007:50(10), [39] Araki S., Dobashi K., Kubo K. et al.: High Molecular Weight, Rather than Total, Adiponectin Levels Better Reflect Metabolic Abnormalities Associated with Childchood Obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91(10), [40] Peczyńska J., Urban M., Głowińska B. et al.: Ocena stężenia adiponektyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. Endokrynologia Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 2008:14, 2,