Postępy w leczeniu gruźlicy. Nowe leki przeciwprątkowe. Maria Korzeniewska-Koseła Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc

Transkrypt

1 Postępy w leczeniu gruźlicy. Nowe leki przeciwprątkowe Maria Korzeniewska-Koseła Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc

2 Dokument American Thoracic Society (ATS)/Centers for Diseases Control and Prevention (CDC)/Infectious Diseases Society of America (IDSA). aprobata European Respiratory Society (ERS) Clinical Infectious Diseases 2016;63(7): WHO. WHO treatment guidelines for drug-susceptible tuberculosis and patient care, 2017 update. 3. WHO. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update. October 2016 revision

3 Rola poszczególnych leków przeciwprątkowych INH i fluorochinolony hamowanie szybkiego namnażania się prątków efekt bakteriobójczy chorego spadek ryzyka zgonu z powodu gruźlicy i zakaźności ryfamycyny i PZA dzielące się niszczą prątki przetrwałe, rzadko efekt wyjaławiający Ryfamycyny zapobiegający nawrotom choroby najlepsza penetracja do mas martwiczych wewnątrz jam niszczenie obecne tam prątków (przyczyna wznowy) Ochrona przed namnażaniem prątków opornych na poszczególne leki terapia wielolekowa

4 Preferowany schemat leczenia dorosłych, gdy wiadomo, że prątki nie są oporne na leki lub oporności się nie podejrzewa Faza intensywna 2 miesiące cztery leki: INH, RMP, PZA i EMB Faza kontynuacji 4 miesiące dwa leki INH i RMP Znana lekowrażliwość można zrezygnować z EMB Można odstawić EMB jeśli okaże się, że prątki wrażliwe na INH i RMP. Schemat równoważny 5 dni w tyg. (DOT!)

5 Alternatywne schematy lekowe Nie można podać PZA w FI EMB plus 7 mies. INH i RMP Oporność prątków gruźlicy na PZA b. rzadko Nie można podać EMB w FI moksy/lewofloksacyna Nie można podać INH moksy/lewofloksacyna Bez RMP (nietolerancja/oporność) 2mies. INH, RMP i (z wyjątkiem M. bovis i M.bovis BCG) 2 mies. 6 mies. dodać FLCh i LPP FLCh gruźlica nie jest wskazaniem w ChPL!

6 Postępowanie u chorych z większym ryzykiem wznowy Wznowy: chorzy z jamami w badaniu wstępnym i jednocześnie z dodatnim posiewem w końcu FI 2% pozostali (lecz. standardowe) 20% vs wydłużenie FK do 7 mies. wydłużenie do rozważenia 1 z ww. czynników plus: cukrzyca, rozległe zmiany, immunosupresja, niska waga, palenie papierosów

7 Liczba dawek i czas leczenia wymagane w schemacie standardowym Faza intensywna Leki INH, RMP, PZA EMB Dawkowanie; w nawiasach prawidłowy czas leczenia nie skracać 7 dni w tygodniułącznie 56 dawek (8 tyg.) Faza kontynuacji Leki INH, RMP Dawkowanie; W nawiasach prawidłowy czas leczenia nie skracać 7 dni w tygodniu-łącznie 126 dawek (18 tyg.) Pełna liczba dawek 182

8 Jak długo może trwać standardowe leczenie 6- miesięczne? liczba dawek leków wyznaczona dla fazy intensywnej powinna być przyjęta w czasie nie dłuższym niż 3 mies. liczba dawek wyliczona dla czteromiesięcznej fazy kontynuacji w czasie nie przekraczającym 6 mies. całe standardowe leczenie sześciomiesięczne nie może trwać dłużej niż 9 mies.

9 Gruźlica u osób w wieku podeszłym, u kobiet w ciąży- leczenie Hepatotoksyczność leków z wiekiem Chorzy >75 lat unikać PZA w FI INH+RMP+EMB 2 mies. INH +RMP 7 mies. Obficie prątkuje, obustronne jamy w płucach /fluorochinolon (lewo-moksyfloksacyna) PZA Gruźlica u kobiety w ciąży nie stosować PZA rutynowo WHO: tak!

10 Leczenie skąpoprątkowej gruźlicy płuc Czy krótsze leczenie chorych na gruźlicę płuc skąpoprątkową, tzn. z ujemnym wynikiem bakterioskopii i posiewu, którzy nie są zakażeni HIV, jest równie skuteczne jak standardowe leczenie trwające 6 mies.? Leczenie 4 mies. wystarczające u dorosłych chorych na gruźlicę płuc z ujemnymi rozmazami i posiewem, którzy nie są zakażeni HIV (zalecenie względne, z bardzo niską pewnością dowodów) Warunek: poprawa kliniczna i radiologiczna po FI!

11 Leczenie gruźlicy u osób zakażonych HIV Schemat lekowy i czas leczenia jak u pozostałych chorych! Problemy: 1. leki antyretrowirusowe (ART) należy włączyć ale interakcje z ryfamycynami 2. reakcje paradoksalne u leczonych ART czy zaostrzenie objawów gruźlicy? Może MDR-TB? 3. leczenie przeciwprątkowe podawane w sposób przerywany oporność na ryfamycyny.

12 Wznowa gruźlicy Pierwsze leczenie bez DOT lub nieregularne, chory nie może czekać na DST schemat rozszerzony: standardowe leki FI plus FLCh nowej generacji plus lek parenteralny ciężki przebieg plus kolejny lek drugiego rzutu Rozszerzony schemat szczególnie zalecany u chorych: w immunosupresji z ograniczeniem rezerw oddechowych z zajęciem oun w innych stanach zagrożenia życia

13 Chorzy poprzednio leczeni (Schemat wg. kat. II) (World Health Organization Treatment of tuberculosis: guidelines - 4th ed. WHO/HTM/TB/ ; Pneumonol. Alergol. Pol. 2013, 81(4), ) Do czasu uzyskania wyników lekowrażliwości 2 miesiące INH+RMP+EMB+PZA+SM 1 miesiąc INH+RMP+EMB+PZA INH+RMP+EMB 5 miesięcy następnie następnie NIE! WHO. WHO treatment guidelines for drugsusceptible tuberculosis and patient care, 2017 update

14 U kogo należy podejrzewać MDR-TB chorzy leczeni na gruźlicę w przeszłości imigranci z krajów o rozpowszechnionej MDR-TB. osoby z kontaktu z MDR-TB (Eur Respir j 2014; 44; 23-63) szybkie testy molekularne

15 Aktualne zalecenia WHO dotyczące testów molekularnych u chorych z MDR-TB Oporność na RMP lub MDR-TB molekularne bezpośrednio z plwociny badania liniowej sondy genetycznej LPA wykrycie oporności na fluorochinolony i leki podawane parenteralnie (GenoType MTBDRsl) met. Badanie TBNET dostępność LPA w 50% szpitali gruźliczych w Europie Breathe 2017; 13:e rok Względne zalecenia najwyższa korelacja z fenotypowym BL dla lewofloksacyny

16 Nowe zalecenia dotyczące leczenia MDR-TB: WHO 2016 MDR TB Update Główne zmiany w zaleceniach WHO z 2016 roku: Chorzy, którzy spełniają określone warunki, mogą być leczeni z powodu MDRTB krócej (standaryzowany schemat) Chorzy z opornością na RMP powinni być leczeni jak MDR-TB niezależnie od faktu, czy wykryto oporność na INH (nie wykryta lub nieznana) Dokonano przegrupowania leków stosowanych w MDR-TB, kierując się ich skutecznością i bezpieczeństwem 16

17 O czym należy pamiętać wybierając leki w MDR-TB DST (podłoża stałe i płynne) wiarygodne na dla RMP, INH, fluorochinolonów i LPP drugiego rzutu EMB, PZA wynik mniej wiarygodny Inne leki: stężenia krytyczne nie ustalone jednoznacznie RMP: idealna dla badania molekularnego: za 97% oporności odpowiada mutacja w jednym tylko regionie; INH, FLCh, LPP: < czułość WHO Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.who/htm/tb/ , Geneva 2014; Drug-resistant tuberculosis. A survival guide for clinicians. 3th ed. 2016

18 Wyniki leczenia gruźlicy wielolekoopornej Sukces leczenia wyleczenie i leczenie zakończone Metaanaliza: 74 badania uczestników MDR-TB 60% chorych XDR-TB 26% chorych Leczenie indywidualizowane (różny zakres) vs. standaryzowane 64% vs. 52% p<0.001 Czy jednakowe warunki leczenia? Eur Respir J 2017;49:

19 Rozwój metod molekularnych szybki dobór właściwych leków Badania genomu katalog mutacji wywołujących oporność lub ją kompensujących ustalenie związku mutacji i oporności fenotypowych Dane o mutacjach i ich znaczeniu zebrane do 2017 roku opublikowane Eur Respir J 2017;50:

20 Klasyfikacja leków przeciwprątkowych II wyboru do leczenia MDR-TB Grupa A. Fluorochinolony: Grupa B. Leki PP: Lewo-, moksy-, gatyfloksacyna Kapreo-, kana-, amikacyna Grupa C. Inne podstawowe leki II wyboru Etionamid/protionamid; CS/teryzydon; linezolid; klofazymina Grupa D. Leki, które można dodać do ww. Grupa D1 (nie tworzą grupy czterech ) Grupa D2 INH w dużej dawce (600 mg/dobę- m.c. >50 kg); EMB Bedakilina, delamanid Grupa D3 PAS; imipenem/cylastyna, meropenem; amoksycylina/kwas klawulanowy, tioacetazon

21 Nowa hierarchia leków Klofazymina i linezolid rdzeń leczenia kluczowe leki w MDR-TB Bedakilina i delamanid leki do dodania Klarytromycyna i inne makrolidy nie stosować w MDR-TB (oporność z natury) WHO. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update. October 2016 revision 21

22 WHO 2016 MDR TB Update dłuższy sposób leczenia U chorych na RR-TB lub MDR-TB podawanie w intensywnej fazie leczenia 5 działających leków, w tym PZA i 4 leków z grup A-C: jeden z grupy A jeden z grupy B 2 z grupy C (zalecenie względne, niska siła dowodów). Jeżeli nie można dobrać 5 leków z grup A-C dodać lek z grupy D2 (bedakilina, delamanid) lub z grupy D3, by uzyskać liczbę 5 leków Do rozważenia wzmocnienie zestawu dodanie INH w dużej dawce i/lub EMB WHO. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update. October 2016 revision 22

23 Co oznacza wykrycie mutacji na pozycji 315 w genie katg prątków? Mutacja na pozycji 315 w genie katg INH w dużych dawkach raczej nieskuteczny, oporność większego stopnia Badanie met. liniowej sondy genetycznej LPA (GenoType MTBDRplus v.2) Mutacje w genie inha oporność na INH małego stopnia duże dawki INH efektywne Obie mutacje jednocześnie nie dawać INH Eur Respir J 2017;50: ; Eur Respir J 2017;50:

24 Długość leczenie MDR-TB Zaleca się, by intensywna faza leczenia chorych na MDR-TB trwała co najmniej 8 miesięcy Zaleca się, by całkowite leczenie chorych na MDR-TB (jeśli nie byli już kiedyś leczeni z powodu tej postaci gruźlicy), trwało co najmniej 20 miesięcy- można ewentualnie wydłużyć (kolejne leczenie 24 mies.) największa szansa na sukces: mies. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO 2011 update; WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis 2016 update

25 Wg. zasad leczenia MDR-TB Leczenie XDR-TB Podawać fluorochinolon (inny niż w czasie poprzedniego leczenia, jeśli było) Oporność na wszystkie leki podawane parenteralnie ( grupa B) nie dawać Rozważyć SM jeśli nie ma oporności Bedakilina najlepiej od początku kursu leczenia (jeśli planowana) linezolid, delamanid podane razem ochrona przed opornością na bedakilinę WHO. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update. October 2016 revision ; Respirology 2017 doi: /resp.13143

26 Krótszy schemat leczenia MDR-TB/RR-TB po wykluczeniu oporności na LPP i FLCh innych nie badano 4-6 Km-Mfx-Pto-Cfz-PZA-INH wys. daw-emb 5 Mfx-Cfz-PZA-EMB INH- 600 mg/dobę; moksyfloksacyna 800 mg/dobę Wyklucza: potwierdzona oporność lub domniemana nieskuteczność leków (oprócz INH); ekspozycja na 1 lek II-rzutu >1 mies.; ciąża; gruźlica pozapłucna WHO. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update. October 2016 revision

27 Czy krótszy schemat leczenia MDR-TB można stosować w Europie? Większość przypadków region europejski WHO (dawny ZSRR) Oporność na leki w regionie u chorych na MDR-TB PZA i EMB 60% Fluorochinolony 20% Leki podawane parenteralnie 25% Częsta mutacja w genie inha i katg jednocześnie Krótsze leczenie < 10% przypadków MDR-TB w Europie stosowanie wg. zaleceń WHO (tylko testy molekularne dla FLCh i LPP) skuteczność wątpliwa; groźba narastania oporności Respirology 2017 doi: /resp.13143

28 Bezpieczeństwo bedakiliny Wydłużenie odstępu QTc > 500 ms groźba torsades de pointes szczyt 8-12 tyg. leczenia dane o częstości niejednoznaczne, ogólnie tolerancja dobra Odstawienie bedakiliny z powodu DN 44 (3.5%) z 1266 leczonych 8 (0,6%) wydłużenie QTc 2 powrót do leczenia Jak często EKG? przed leczeniem bedakiliną, po 2, 4 tyg i co miesiąc bez oparcia na faktach Eur Respir J 2017;50:

29 Bezpieczeństwo bedakiliny Fluorochinolony, klofazymina, makrolidy wydłużenia QT wzrost ryzyka Elektrolity, stężenie Ca i Mg 1 X miesiąc Ryfamycyny metabolizmu i efektu nie dawać Thorax 2017:72:ii1-ii64

30 Bedakilina- co wiemy o nowym leku? Bedakilina > 24 tyg. bezpieczna szans odprątkowania, bez wzrostu DN ale postępowanie off-label Fluorochinolony, linezolid, klofazymina zarejestrowanym wskazaniem TB nie jest Eur Respir J 2017;50:

31 Linezolid: lek, dla którego MDR-TB jest nowym wskazaniem Metaanaliza 11 badań u 36% chorych odstawiono LZD z powodu DN XDR-TB zwykle dawka 600 mg/dobę Bezpieczniej 600 mg 1 raz na dobę! Dawka 300 mg raz na dobę odstawienie LZD z powodu DN 27% ale oporności DN: supresja szpiku, neuropatia (także trwała nerwu wzrokowego) Ciężkie zmiany skórne-choroby pęcherzowe Morfologia krwi co tydzień/2 mies. potem 1Xmiesiąc Ostrość wzroku i rozróżnianie kolorów 1x miesiąc Chory zgłasza objawy neuropatii i inne Drug-resistant tuberculosis. A survival guide for clinicians. 3th ed. 2016; Thorax 2017:72:ii1-ii64

32 Delamianid (Deltyba) Dawkowanie 100mg 2 razy/dobę/24 tyg. Bezpieczeństwo >24 tyg.? DN objawy żołądkowo-jelitowe zawroty głowy bezsenność Wydł. QTc 10% leczonych zaburzenia rytmu, omdlenia (-) Drug-resistant tuberculosis. A survival guide for clinicians. 3th ed. 2016