Ocena wartości parametrów profilu metabolicznego jako predyktorów wystąpienia insulinooporności u ludzi młodych

Transkrypt

1 prace oryginalne Sylwia PŁACZKOWSKA 1 Lilla PAWLIK-SOBECKA 2 Izabela KOKOT 2 Agnieszka PIWOWAR 3 Ocena wartości parametrów profilu metabolicznego jako predyktorów wystąpienia insulinooporności u ludzi młodych Evaluation of metabolic profile parameters as predictors of insulin resistance in young people 1 Diagnostyczne Laboratorium Naukowo- Dydaktyczne, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Kierownik: Dr Sylwia Płaczkowska 2 Zakład Praktycznej Nauki Zawodu Analityka, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Kierownik: Dr Lilla Pawlik-Sobecka 3 Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Agnieszka Piwowar Dodatkowe słowa kluczowe: insulinooporność zaburzenia metaboliczne doustny test tolerancji glukozy młodzi dorośli Additional key words: insulin resistance metabolic disturbance oral glucose tolerance test young adults Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Badania zostały wykonane w ramach realizacji projektu ST.D UM we Wrocławiu finansowanych z dotacji statutowej przyznanej przez MNiSzW. Otrzymano: Zaakceptowano: Adres do korespondencji: dr Sylwia Płaczkowska Diagnostyczne Laboratorium Naukowo- Dydaktyczne, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu ul. Borowska 211A, Wroclaw tel tel/fax: sylwia.placzkowska@umed.wroc.pl Wstęp: Insulinooporność jest stanem zmniejszonej wrażliwości tkanek obwodowych, a w szczególności mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej oraz wątroby, na działanie insuliny. W praktyce klinicznej insulinooporność jest oceniana najczęściej na podstawie pośrednich wskaźników, wyliczanych na podstawie stężenia glukozy i insuliny. Jednocześnie ze względów praktycznych i ekonomicznych, zwraca się uwagę na możliwość wykorzystania parametrów antropometrycznych oraz parametrów biochemicznych, oznaczanych w trakcie wykonywania rutynowych badań diagnostycznych, do identyfikacji osób z wysokim ryzykiem wystąpienia insulinooporności. Cel: Celem niniejszej pracy była ocena wartości wybranych parametrów profilu metabolicznego jako predyktorów wystąpienia insulinooporności rozpoznawanej na podstawie wskaźników HOMA1-IR, Matsuda Index oraz Disposition Index u ludzi młodych. Materiały i Metodyka: Grupę badaną stanowiło 103 ochotników (76 kobiet i 27 mężczyzn) w wieku lat, u których wykonano pomiary wzrostu, masy ciala, obwodu pasa, wyliczono indeks masy ciała (BMI) oraz zmierzono ciśnienie tętnicze krwi. Przeprowadzono badania laboratoryjne stężenia glukozy i insuliny w osoczu krwi pobranej na czczo oraz w 60 i 120 minucie doustnego testu tolerancji 75 g glukozy (DTTG). Ponadto w surowicy krwi pobranej na czczo oznaczono parametry gospodarki lipidowej (stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i HDL, triglicerydów). Na podstawie uzyskanych wyników wyliczono wartości wskaźników opisujących: insulinooporność (HOMA1-IR) i insulinowrażliwość (Matsuda Index) oraz wskaźnik wydolności komórek β trzustki (Disposition Index). W wyodrębnionej grupie osób młodych (n=72) z prawidłową masą ciała (BMI<25 kg/ m 2 ) oraz bez zaburzeń węglowodanowych i zidentyfikowanego zespołu metabolicznego (ZM) wyznaczono Background: Insulin resistance is a condition of reduced sensitivity of peripheral tissues to insulin action concerning mainly skeletal muscles, adipose tissue and liver. In clinical practice, indirect insulin resistance indices are mainly used. They are based on glucose and insulin concentration. At the same time, for practical and economic reasons, attention is paid to the possible use of anthropometric and biochemical parameters, measured during routine diagnostic testing, to identify individuals at high risk for insulin resistance. Objective: The aim of this study was to evaluate the values of selected metabolic parameters as predictors of insulin resistance measured by HOMA1-IR, Matsuda Index and Disposition Index in young people. Materials and Methods: The study group consisted of 103 volunteers (76 women and 27 men) aged years. Height, weight, waist circumference, body mass index (BMI), and blood pressure were measured. Laboratory studies of plasma glucose and insulin levels under fasting condition, 60 and 120 minutes of oral glucose tolerance tests (OGTT) were performed. In addition, fasting plasma serum lipid parameters (total cholesterol, LDL and HDL, triglycerides) were determined. Based on the results indicators of insulin resistance (HOMA1-IR), insulin sensitivity (Matsuda Index) and pancreatic β cell function (Disposition Index) were calculated. Cutoff values for insulin resistance identification were determined in the separated group of young people (n=72) with normal body mass (BMI<25 kg/ m 2 ) without carbohydrate disorders and without identified metabolic syndrome (MS). Results: The presence of metabolic syndrome increases over 3-fold, the odds HOMA1-IR >2.85. The reduced insulin sensitivity described by Matsuda Index <4.19 was significantly more frequent in patients with metabolic syndrome and no return of glycemia values during DTTG to fast- 670 S. Płaczkowska i wsp.

2 wartości odcięcia ww. wskaźników, w celu identyfikacji insulinooporności w całej przebadanej grupie. Wyniki: Obecność zespołu metabolicznego zwiększa ponad trzykrotnie, szanse wystąpienia insulinooporności identyfikowanej HOMA1-IR >2,85. Zmniejszona insulinowrażliwość opisywana Matsuda Index <4,19 była istotnie częściej stwierdzana u osób z zespołem metabolicznym oraz brakiem powrotu wartości glikemii w trakcie DTTG do wartości obserwowanych na czczo. Brak powrotu glikemii do wartości na czczo w trakcie DTTG oraz nadwaga i otyłość zostały zidentyfikowane jako czynniki zwiększające szansę wystąpienia Disposition Index <252. Wnioski: Występowanie kilku zaburzeń metabolicznych, pozwala na identyfikację osób zagrożonych wystąpieniem insulinooporności w stanie podstawowym oraz resorbcyjnym. Uzasadnionym jest wprowadzenie dodatkowego punktu pomiarowego do standardowo wykonywanego DTTG (w 60 minucie), ponieważ obserwacja kształtu krzywej glikemicznej pozwala na identyfikację osób zagrożonych insulinoopornością, nawet w sytuacji prawidłowych wyników glikemii w DTTG. ing values. No return to glycemia to fasting values during DTTG and overweight and obesity were identified as factors that increased the odds Disposition Index <252. Conclusions: Simultaneous occurrence of several metabolic disorders is related to higher risk of insulin resistance in the fasting and postprandial state in young people. It is justified to add an additional measurement point to the standard OGTT in 60 minutes, because the glycemic curve shape allows identification of people at risk for insulin resistance, even in the presence of normal glucose levels in the DTTG. Wstęp Insulinooporność jest stanem zmniejszonej wrażliwości tkanek obwodowych, a w szczególności mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej oraz wątroby, na działanie insuliny, któremu towarzyszą prawidłowe lub podwyższone stężenia tego hormonu zarówno na czczo, jak i uwalnianego w odpowiedzi na przyjęcie pokarmu. Insulinooporność powoduje nie tylko zwiększenie glikemii na czczo oraz między posiłkami, ale również powoduje zaburzenia metabolizmu ogólnoustrojowego [1,2]. Konsekwencją długotrwałego utrzymywania się stanu zwiększonej oporności tkanek na działanie insuliny jest rozwój chorób metabolicznych takich jak: cukrzyca typu 2, miażdżyca oraz choroby sercowo-naczyniowe [3]. Insulinooporność jest stwierdzana z różną częstością w poszczególnych populacjach u kobiet i mężczyzn, a jej nasilenie wyraźnie wzrasta z wiekiem [4,5]. Innymi czynnikami mającymi powiązanie z prewalencją insulinooporności są uwarunkowania środowiskowe takie jak status ekonomiczny danej grupy społecznej oraz kulturowe, dotyczące aktywności fizycznej, sposobu odżywiania i stylu życia [6]. Insulinooporność nie jest odrębną jednostką chorobową, ale ze względu na wzrastającą liczbę wykrywanych przypadków tego zaburzenia, wskazuje się, iż będzie to kolejna plaga XXI wieku. Jawną manifestacją insulinooporności jest wystąpienie zaburzeń węglowodanowych, głównie pod postacią hiperglikemii na czczo lub po posiłku. Jednak oporność tkanek na insulinę można wykryć znacznie wcześniej, jeszcze przed pojawieniem się hiperglikemii, na podstawie jednoczesnej analizy stężenia glukozy i insuliny, ocenianych zarówno w stanie podstawowym, jak i w testach czynnościowych [3,7]. Diagnostyka insulinooporności oparta jest głównie na analizie odpowiednich wskaźników oporności i/lub wrażliwości tkanek na insulinę, które mogą być wyznaczane na dwa sposoby. Jednym z nich jest metoda bezpośrednia z wykorzystaniem metody klamry metabolicznej. Pozostaje ona nadal złotym standardem w rozpoznawaniu insulinooporności, jest jednak metodą inwazyjną dla pacjenta oraz koszto- i czasochłonną, dlatego stosowana jest jedynie w wyspecjalizowanych placówkach medycznych, i to głównie do badań naukowych [8]. Zasada metody klamry metabolicznej oparta jest na pomiarze zużycia glukozy przez tkanki w stanie sztucznie utrzymywanej normoglikemii oraz zahamowania wydzielania insuliny w trzustce i endogennej produkcji glukozy w wątrobie [9]. Drugi sposób diagnostyki insulinooporności jest stosowany zdecydowanie częściej, a obliczane pośrednie wskaźniki są odpowiednie do użycia w badaniach epidemiologicznych. Do obliczania pośrednich wskaźników insulinooporności, wykorzystuje się, opracowane na podstawie wyników badań populacyjnych, wzory matematyczne, opisujące fizjologiczną zależność nasilenia wydzielania insuliny w odpowiedzi na aktualną glikemię. Uzyskane na podstawie pomiarów stężeń glukozy i insuliny wskaźniki w zależności od zastosowanego modelu, wykazują różnego stopnia wzajemną korelację oraz zdolność do różnicowania insulinooporności na typ wątrobowy (centralny) lub mięśniowy (obwodowy) [3]. Jednocześnie ze względów praktycznych i ekonomicznych, zwraca się uwagę na możliwość wykorzystania również parametrów antropometrycznych oraz podstawowych parametrów biochemicznych, oznaczanych w trakcie wykonywania rutynowych badań diagnostycznych, do identyfikacji osób z wysokim ryzykiem wystąpienia insulinooporności. Ich rutynowe wykorzystanie pozwoliłoby na kwalifikację osób szczególnie zagrożonych do przeprowadzenia rozszerzonej diagnostyki tego zaburzenia oraz wprowadzenie odpowiednich działań terapeutycznych. Dane z piśmiennictwa wskazują, iż insulinooporność dotyka znacznego odsetka populacji ogólnej oraz co istotne, pojawia się u coraz młodszych osób [10,11], a doniesienia te potwierdzają również wyniki wstępnych badań własnych [12]. Celem niniejszej pracy była ocena wartości wybranych parametrów profilu metabolicznego jako predyktorów wystąpienia insulinooporności u ludzi młodych. Dla jego realizacji u badanych młodych osób, określono parametry antropometryczne oraz pełny profil węglowodanowo-lipidowy krwi, które następnie analizowano jako predyktory wystąpienia insulinooporności w odniesieniu do wyliczonych wskaźników HOMA1-IR (ang. Homeostatic Model Assessment), Matsuda Index oraz Disposition Index. Materiał i Metodyka Grupę badaną stanowiło 103 ochotników (76 kobiet i 27 mężczyzn) w wieku lat, studentów wrocławskich uczelni wyższych. Uczestnictwo w badaniach było dobrowolne, a na ich realizację uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu (nr KB-194/2009). U wszystkich uczestników wykonano badania podmiotowe, przedmiotowe i laboratoryjne. W badaniu podmiotowym wykorzystano autorską ankietę zawierającą pytania dotyczące subiektywnej oceny stanu zdrowia, przebytych chorób, przyjmowanych leków, stylu życia oraz rodzinnego obciążenia chorobami przewlekłymi. W badaniach przedmiotowych określono wzrost, masę ciała, obwód pasa, wyliczono indeks masy ciała (BMI) oraz zmierzono ciśnienie tętnicze krwi. Przeprowadzono badania laboratoryjne stężenia glukozy i insuliny w osoczu krwi pobranej na czczo oraz w 60 i 120 minucie doustnego testu tolerancji 75 g glukozy (DTTG). Ponadto w surowicy krwi pobranej na czczo oznaczono parametry gospodarki lipidowej (stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i HDL, triglicerydów). Kryteriami włączenia do badania był dobry ogólny stan zdrowia uczestników, brak wcześniej stwierdzonej hiperglikemii na czczo i po obciążeniu glukozą. Natomiast jako kryteria wykluczenia przyjęto zgłaszane w ankiecie Przegląd Lekarski 2017 / 74 /

3 przez uczestników badania: wcześniejsze rozpoznanie nietolerancji glukozy lub cukrzycy, nadciśnienia tętniczego lub przyjmowanie leków hipotensyjnych, hipercholesterolemii lub przyjmowanie leków hipolipemizujących, niewydolności wątroby lub nerek. Ponadto z udziału w badaniu wykluczały przebyte choroby nowotworowe, przyjmowanie leków przeciwalergicznych w okresie 3 miesięcy poprzedzających badanie. Parametry gospodarki węglowodanowo-lipidowej oznaczono rutynowymi metodami laboratoryjnymi przy użyciu analizatora biochemicznego Konelab 20i firmy ThermoScientific (USA). Stężenie cholesterolu frakcji LDL wyliczano z powszechnie przyjętego wzoru Friedewalda [13]. Stężenie insuliny oznaczono pośrednią metodą immunoenzymatyczną z przeciwciałami związanymi z fazą stałą zestawem odczynnikowym firmy DRG Diagnostics (Niemcy). Na podstawie uzyskanych wyników wyliczono wartości wskaźników opisujących: insulinooporność (HOMA1-IR) i insulinowrażliwość (Matsuda Index) z użyciem internetowych kalkulatorów dostępnych na oficjalnych stronach renomowanych ośrodków naukowych [14,15] oraz wskaźnik wydolności komórek β trzustki (Disposition Index; DI) na podstawie odpowiedniego wzoru [16]. W wyodrębnionej grupie osób młodych (n=72) z prawidłową masą ciała (BMI<25 kg/m 2 ) oraz bez zaburzeń węglowodanowych i zidentyfikowanego zespołu metabolicznego (ZM) wyznaczono wartości odcięcia ww. wskaźników, w celu identyfikacji insulinooporności w całej przebadanej grupie. Jako kryterium wyznaczające punkt odcięcia przyjęto wartość trzeciego kwartyla dla HOMA1-IR oraz pierwszego kwartyla dla Matsuda Index i DI wartości obserwowanych w wyodrębnionej grupie. W celu oceny wartości predykcyjnej wystąpienia insulinooporności oceniano takie predyktory jak: wiek, płeć, BMI, liczba cech ZM i czas powrotu glikemii w czasie DTTG do wartości obserwowanych na czczo. Analiza statystyczna Zebrane w toku badania dane ankietowe i laboratoryjne były na bieżąco odpowiednio kodowane, a następnie analizowane statystycznie z użyciem Zestawu Medycznego zawartego w pakiecie Statistica 10, PL. Dla wszystkich zmiennych ciągłych oceniano zgodność rozkładu wartości zmiennych z rozkładem normalnym z wykorzystaniem testu Shapiro-Wilka. Zmierzone wartości zostały przedstawione jako mediany z 25-75% zakresem obserwowanych wartości (dolny i górny kwartyl). Ocenę wartości wybranych parametrów (wiek, płeć, BMI, liczba cech ZM i czas powrotu glikemii do wartości na czczo w DTTG), jako predyktorów wystąpienia insulinooporności ocenianej na podstawie wskaźników HO- MA1-IR, Matsuda Index i Disposition Index, dokonano z wykorzystaniem regresji logistycznej jedno- i wieloczynnikowej. We wszystkich stosowanych testach, dla obserwowanych różnic jako statystycznie istotny przyjęto poziom prawdopodobieństwa <0,05. Wyniki Ogólną charakterystykę wszystkich uczestników badania, obejmującą parametry antropometryczne, wartości ciśnienia krwi tętniczej oraz wyniki laboratoryjne profilu węglowodanowo-lipidowego, z uwzględnieniem płci i z analizą statystyczną przedstawiono w tabeli I. Analiza parametrów antropometrycznych ujawniła istotne różnice w grupach młodych kobiet i mężczyzn. Fizjologicznie wyższe wartości u mężczyzn obserwowano dla masy ciała, wzrostu i obwodu pasa. Również ciśnienie tętnicze krwi oraz BMI były istotnie wyższe od wartości obserwowanych u kobiet. W zakresie parametrów gospodarki lipidowej u kobiet zaobserwowano fizjologicznie znamiennie wyższe stężenie cholesterolu frakcji HDL. U mężczyzn stężenia cholesterolu frakcji LDL i triglicerydów były istotnie wyższe. Również stężenie cholesterolu całkowitego było wyższe w tej grupie, ale bez cech istotności statystycznej. Dla parametrów gospodarki węglowodanowej zaobserwowano istotnie wyższe wartości glikemii u mężczyzn zarówno na czczo, jak i w 60 minucie DTTG, które różniły się znamiennie od wartości obserwowanych u kobiet. Dla pozostałych analizowanych parametrów nie obserwowano istotnych różnic między płciami. W oparciu o kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego wg International Diabetes Federation (IDF) z 2009 r. [17], u 16% uczestników badania zidentyfikowano ten zespół, u 44% występowała jedna lub dwie cechy ZM, natomiast 40% było wolnych od jakichkolwiek zaburzeń w zakresie tych parametrów. Uwzględniając czas powrotu glikemii do wartości obserwowanych na czczo w trakcie DTTG, u 38 % uczestników zaobserwowaliśmy powrót glikemii w czasie krótszym niż 60 Tabela I Ogólna charakterystyka wskaźników antropometrycznych, ciśnienia krwi tętniczej oraz parametrów gospodarki węglowodanowej i lipidowej wszystkich uczestników badania z uwzględnieniem płci. The characteristic of anthropometric, blood pressure and biochemical parameters in all studied groups and separately in the groups of women and men. Parametr masa ciała (kg) wzrost (cm) BMI (kg/m 2 ) obwód pasa (cm) SBP (mmhg) DBP (mmhg) Cholesterol całkowity (mmol/l) Cholesterol HDL (mmol/l) Cholesterol LDL (mmol/l) Triglicerydy (mmol/l) Glukoza na czczo (mmol/l) Glukoza w 60 min. DTTG (mmol/l) Glukoza w 120 min. DTTG (mmol/l) Insulina na czczo (µiu/ml) Insulina w 60 min. DTTG (µiu/ml) Insulina w 120 min. DTTG (µiu/ml) Wszyscy (n=103) 63,0 (54,2-70,0) 169,0 (164,0-175,0) 21,8 (19,8-24,0) 79 (72-89) 110 ( ) 75 (70-80) 4,29 (3,83-4,99) 1,40 (1,09-1,60) 2,53 (2,09-2,90) 0,94 (0,62-1,38) 5,05 (4,22-6,10) 5,72 (4,55-6,71) 5,11 (4,38-6,77) 11,0 (9,1-14,1) 51,1 (34,3-83,2) 37,9 (27,9-62,1) Kobiety (n=76) 59,1 (52,0-65,0) 166,5 (163,5-171,0) 20,7 (19,6-23,1) 75 (70-82) 110 ( ) 72 (70-80) 4,27 (3,83-4,81) 1,45 (1,32-1,63) 2,46 (1,99-2,82) 0,86 (0,60-1,22) 4,99 (4,16-5,83) 5,27 (4,11-6,49) 4,99 (4,27-6,49) 10,8 (9,1-14,1) 54,3 (32,3-82,3) 43,7 (27,6-66,8) Mężczyźni (n=27) 81,5 (70,0-92,0) 178,0 (174,0-183,0) 25,18 (22,9-28,1) 95 (84-98) 125 ( ) 80 (75-85) 4,60 (3,83-5,51) 1,06 (0,98-1,24) 2,64 (2,28-3,52) 1,17 (0,79-1,68) 5,27 (4,66-5,88) 6,16 (5,11-7,16) 5,33 (5,05-5,55) 11,4 (10,1-14,6) 47,8 (37,0-84,3) 34,2 (28,2-54,9) Istotność statystyczna (p) 0,038 0,010 Wartości podawano jako mediany z zakresem obejmującym 25-75% obserwowanych wartości, wartości median w grupach kobiet i mężczyzn porównywano testem U Manna-Whitney a; p wartość prawdopodobieństwa istotności różnic między kobietami i mężczyznami; BMI wskaźnik masy ciała; SBP ciśnienie skurczowe krwi tętniczej; DBP rozkurczowe ciśnienie krwi tętniczej 0, S. Płaczkowska i wsp.

4 min, u 20 % czas ten mieścił się między 60 a 120 minutą, a u 42 % był dłuższy niż 120 min. Na postawie wartości glikemii i insulinemii zmierzonych na czczo oraz po obciążeniu glukozą w DTTG dla całej przebadanej grupy osób młodych, obliczono wartości wskaźników insulinoooporności, insulinowrażliwości i wydolności komórek β trzustki, które wraz z uwzględnieniem płci i analizą statystyczną przedstawiono w tabeli II. Dla wskaźników opisujących insulinooporność (HOMA1-IR) oraz insulinowrażliwość (Matsuda Index) zaobserwowaliśmy wyższe, ale nieistotne statystycznie wartości u mężczyzn. Wskaźnik opisujący wydolność komórek β trzustki po obciążeniu (Disposition Index) wykazywał wyższą wartość u kobiet, a różnica ta była znamienna statystycznie. Tabela II Wartości wskaźników insulinooporności, insulinowrażliwości i wydolności komórek β trzustki u wszystkich uczestników badania z uwzględnieniem płci. Values of insulin resistance, insulin sensitivity and pancreatic β cell function indicators in all studied groups and separately in the groups of women and men. Parametr Wszyscy Kobiety Mężczyźni p HOMA1-IR Matsuda Index Disposition Index 2,5 (2,0-3,3) 5,0 (3,4-7,2) 261 ( ) 2,5 (1,9-3,2) 4,7 (3,4-7,4) 276 ( ) 2,6 (2,3-3,6) 5,2 (3,5-6,1) 227 ( ) Wartości podawano jako mediany z zakresem obejmującym 25-75% obserwowanych wartości, wartości median w grupach kobiet i mężczyzn porównywano testem U Manna-Whitney a; p wartość prawdopodobieństwa istotności różnic; Tabela III Wyniki analizy wieloczynnikowej analizowanych parametrów jako predyktorów wystąpienia nieprawidłowych wartości wskaźnika HOMA1-IR, Matsuda Index i Disposition Index. Multivariate regression analysis of metabolic parameters as predictors of abnormal HOMA1-IR, Matsuda Index and Disposition Index. OR Wskaźnik Czynnik ryzyka p Dopasowanie modelu (95% CI) 0,71 wyraz wolny 0,162 (0,44-1,15) HOMA1-IR >2,85 χ 2 HL ; p=1 Grupa referencyjna: brak ZM ZM 3,08 0,004 (1,42-6,68) 0,54 wyraz wolny 0,045 (0,29-0,98) Grupa referencyjna: brak ZM ZM 3,72 χ 2 HL =0,257; p=0,968 0,004 Matsuda Index <4,19 (1,52-9,09) Grupa referencyjna: <60 min. >120 min. 2,56 0,006 (1,32-4,99) 0,86 Wyraz wolny 0,661 (0,45-1,65) Grupa referencyjna: BMI 18,5-24,9 BMI 25 4,03 χ Disposition Index <252 2 HL =0,203; p=0,903 0,003 (1,60-10,14) Grupa referencyjna: <60 min. >120 min. 2,79 0,001 (1,50-5,18) p wartości poziomu prawdopodobieństwa oceniającego istotność oszacowanych współczynników, OR iloraz szans dla każdego poziomu analizowanej zmiennej; 95% CI 95% przedział ufności dla oszacowanego ilorazu szans; χ 2 HL statystyka χ 2 testu Hosmer Lemeshow dopasowania modelu logitowego. Model wieloczynnikowy uwzględniał: wiek, płeć, grupę BMI, liczbę cech ZM oraz czas powrotu glikemii do wartości na czczo. 0,001 Dla wyznaczenia wartości granicznych niezbędnych dla zidentyfikowania insulinooporności, przeprowadzono analizę w wyodrębnionej grupie osób młodych, jak to opisano w rozdziale Materiały i Metody. Przyjmując dla wystąpienia insulinooporności, wartość wskaźnika HOMA1-IR >2,85; insulinowrażliwość wartość wskaźnika Matsuda Index <4,19 oraz dla obniżenia zdolności wydzielniczych komórek beta trzustki wartość wskaźnika Disposition Index <252, zaburzenia w zakresie ww. wskaźników stwierdzono odpowiednio u: 36%, 31% i 43% wszystkich przebadanych osób młodych. W celu identyfikacji zmiennych, które mogą być predyktorami wystąpienia insulinooporności, wykonano analizę regresji logistycznej jedno- i wieloczynnikowej, a jej wyniki przedstawiono odpowiednio na rycinie 1, w postaci zbiorczego wykresu leśnego, oraz w tabeli III, z określeniem ilorazu szans (OR) oraz z jego 95% przedziałem ufności. W analizie jednoczynnikowej (Ryc. 1) oceniano wartość predykcyjną pojedynczych niezależnych zmiennych, takich jak: wskaźnik BMI (przedziały wartości <18,5; 18,5-24,9, 25 kg/m 2 ), liczba cech zespołu metabolicznego (grupy osób: bez cech ZM, 1-2 cechy ZM, rozpoznany ZM) oraz czas, który upływał od momentu obciążenia glukozą do powrotu glikemii do wartości na czczo (czas: <60 min, min; >120 min). Natomiast w analizie wieloczynnikowej oceniano łączną wartość ww. zmiennych z uwzględnieniem wieku i płci uczestników badania, jako predyktorów wystąpienia insulinooporności (Tab. III). Przeprowadzona analiza jednoczynnikowa ocenianych w pracy predyktorów wykazała, że zwiększenie szansy wystąpienia insulinooporności, definiowanej wartością wskaźnika HOMA1-IR >2,85, jest związane z obecnością nadwagi i otyłości oraz rozpoznaniem zespołu metabolicznego. Dalsza analiza wieloczynnikowa ocenianych predyktorów, z jednoczesnym uwzględnieniem wieku i płci uczestników badania, wykazała, że tylko obecność zespołu metabolicznego istotnie zwiększa (ponad trzykrotnie), szanse wystąpienia insulinooporności u osób z ZM w stosunku do tych, u których nie występuje żadna z cech determinujących rozpoznanie tego zespołu. Niezależnymi predyktorami wystąpienia nieprawidłowej wartości wskaźnika Matsuda <4,19, ujawnionymi w analizie jednoczynnikowej, była obecność zespołu metabolicznego oraz brak powrotu wartości glikemii w trakcie DTTG do wartości obserwowanych na czczo. Analiza wieloczynnikowa badanych predyktorów, z jednoczesnym uwzględnieniem wieku i płci, potwierdziła powyższe wyniki analizy jednoczynnikowej. W grupie osób z zespołem metabolicznym szansa wystąpienia zmniejszonej insulinowrażliwości była 3,7-krotnie większa w stosunku do osób bez cech ZM, i dodatkowo zwiększała się 2,5-krotnie, jeśli jednocześnie u badanego glikemia nie wracała do wartości na czczo w ciągu 120 minut trwania DTTG. Analiza wpływu badanych parametrów na wystąpienie nieprawidłowej wartości wskaźnika Disposition Index pokazała, iż jest on niezależnie związany z największą liczbą ocenianych predyktorów insulinooporności, takimi jak: nadwaga i otyłość, występowanie zespołu metabolicznego oraz brak powrotu glikemii do wartości obserwowanych na czczo w trakcie DTTG. Analiza wieloczynnikowa, po uwzględnieniu również wieku i płci badanych, wykazała, że brak powrotu glikemii do wartości na czczo w ciągu 120 minut DTTG zwiększa (prawie trzykrotnie) ryzyko obniżenia wydolności komórek β trzustki, rozpoznawanej na podstawie wskaźnika Disposition Index. Niezależnie od braku powrotu glikemii do wartości na czczo, występowanie nadwagi lub otyłości zwiększa szansę wystąpienia nieprawidłowej wartości DI ponad czterokrotnie w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała. Przegląd Lekarski 2017 / 74 /

5 Rycina 1 Wykres leśny ilorazów szans wystąpienia określonych wartości wskaźników HOMA1-IR (A), Matsuda Index (B) i Disposition Index (C) dla analizowanych parametrów profilu metabolicznego u młodych osób. Forest plot of odds ratios for particular values of HOMA1-IR (A), Matsuda Index (B), and Disposition Index (C) for the analyzed metabolic profile parameters in young people. Dyskusja Badania pozwalające na ocenę profilu metabolicznego, obejmujące parametry antropometryczne i biochemiczne są najczęściej wykonywane w grupach pacjentów obarczonych znacznym ryzykiem wystąpienia chorób cywilizacyjnych. Natomiast rzadko są zalecane osobom młodym, o dobrym ogólnym stanie zdrowia, co ma związek z niedoszacowaniem częstości występowania insulinooporności w tej grupie. Brakuje również jednoznacznych wskazań do pogłębienia diagnostyki w kierunku insulinooporności opartych na łatwo dostępnych parametrach metabolicznych takich jak np. obwód pasa i BMI, czy też rutynowo oznaczane parametry profilu lipidowego. W tym kontekście interesująca wydaje się również ocena kształtu krzywej glikemicznej w DTTG. Związek takich cech jak obwód pasa, BMI, dyslipidemia, rozpoznanie zespołu metabolicznego oraz szybkość powrotu glikemii w czasie DTTG do wartości obserwowanych na czczo, z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 oraz chorób sercowo-naczyniowych jest dobrze udokumentowany [18-21]. Wyniki dużego badania z wykorzystaniem klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej wykazały, że zjawisko insulinooporności związane jest z rodzinnym występowaniem cukrzycy typu 2, hipertriglicerydemią i obniżeniem stężenia cholesterolu frakcji HDL w surowicy, wzrostem wartości ciśnienia tętniczego krwi oraz większym wskaźnikiem masy ciała i wskaźnikiem talia biodra (WHR) [22]. Obwód pasa i BMI były najsilniejszymi predyktorami zespołu metabolicznego i insulinooporności mierzonej wskaźnikiem HOMA u osób starszych [23]. Sugeruje to, że najprostsze parametry, jakimi są pomiary antropometryczne mogą charakteryzować pacjentów ze zmniejszoną wrażliwością na działanie insuliny. Niewiele jest natomiast danych oceniających związek statusu metabolicznego z ryzykiem wystąpienia insulinooporności u ludzi młodych, potencjalnie zdrowych [24,25]. W badanej przez nas grupie osób młodych zwiększone BMI również okazało się być czynnikiem ryzyka wystąpienia insulinooporności i zmniejszonej wydolności komórek beta trzustki, pomimo, że jest ona bardziej związana z nadmiarem tkanki tłuszczowej trzewnej, niż z jej całkowitym depozytem w organizmie. Analiza jednoczynnikowa wykazała, że zarówno występowanie nadwagi i otyłości są najsilniej związane z ryzykiem wystąpienia insulinooprności określonej wskaźnikiem HOMA1- -IR oraz Disposition Index, natomiast nie jest związane z wartością Matsuda Index, określającym insulinowrażliwość tkanek. Natomiast wystąpienie trzech lub więcej cech zespołu metabolicznego, okazało się istotnym czynnikiem zwiększającym ryzyko insulinooprności mierzonej wszystkimi trzema wskaźnikami. Zidentyfikowanie cech zespołu metabolicznego, które jak pokazały nasze badania, w istotny sposób zwiększało szanse wystąpienia insulinooporności, jest wspólnym czynnikiem patogenetycznym rozwoju chorób metabolicznych, a zwłaszcza cukrzycy typu S. Płaczkowska i wsp.

6 [26,27]. Brak powrotu glikemii do wartości obserwowanych na czczo w trakcie DTTG znamiennie zwiększał szanse wystąpienia nieprawidłowych wartości wskaźnika Matsuda i Disposition Index. Łączna analiza wszystkich ww. czynników ujawniła, iż zdecydowanie najsilniejszym predyktorem insulinooporności był zespół metaboliczny, w odniesieniu do wskaźnika HOMA1-IR oraz Matsuda Index. Natomiast osoby, u których stężenie glukozy w trakcie DTTG nie powróciło do wartości obserwowanych na czczo, bez względu na wyjściowe stężenie glukozy, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem wystąpienia insulinooporności obwodowej oraz zmniejszeniem wydolności komórek beta w stanie obciążenia glukozą określanych wartościami wskaźnika Disposition Index. Zaobserwowane w naszej pracy jednoczesne występowanie zespołu metabolicznego wraz z brakiem powrotu glikemii do wartości na czczo w DTTG, zdecydowanie zwiększa szansę wystąpienia insulinooporności obwodowej w badanej grupie młodych osób. Dane z piśmiennictwa potwierdzają, iż nawet u ludzi z prawidłową regulacją gospodarki węglowodanowej, określenie szybkości powrotu glikemii do wartości na czczo jest istotne ze względu na możliwość oceny insulinooporności w stanie resorbcyjnym [28]. Dane z piśmiennictwa wskazują na konieczność identyfikacji występowania zespołu metabolicznego również u młodych dorosłych osób, a także dzieci i młodzieży, w celu jak najszybszego wprowadzenia działań prewencyjnych mających na celu zmniejszenie zapadalności na choroby sercowo-naczyniowe i cukrzycę typu 2 w przyszłości [29]. Polskie Forum Profilaktyki (PFP) w Konsensusie Grupy Roboczej opublikowanym w 2009 roku podkreśla, że w przypadku spełnienia kryteriów rozpoznania ZM ryzyko wystąpienia cukrzycy w populacji ogólnej zwiększa się od 3 do 6 razy, natomiast chorób sercowo-naczyniowych około 2-krotnie [27]. Uzyskane przez nas wyniki potwierdzają zalecenia PFP, w których wskazuje się, że rozpoznanie choćby jednej z cech diagnostycznych zespołu metabolicznego powinno skutkować poszukiwaniem kolejnych jego składowych oraz oszacowaniem ogólnego ryzyka sercowo-naczyniowego, a w przypadku rozpoznania ZM należy pilnie wdrożyć odpowiednie działania edukacyjne i zapobiegawcze, które przede wszystkim powinny obejmować redukcję masy ciała oraz zwiększenie aktywności fizycznej [27,30]. Ponadto nasze badania wskazują, iż jednoczesne występowanie kilku zaburzeń metabolicznych, niekoniecznie bezpośrednio związanych z zespołem metabolicznym, pozwala na identyfikację osób zagrożonych wystąpieniem zaburzeń utylizacji glukozy w stanie podstawowym oraz resorbcyjnym. Uzasadnionym wydaje się również wprowadzenie dodatkowego punktu (w 60 minucie) do standardowo wykonywanego DTTG, ponieważ obserwacja kształtu krzywej glikemicznej pozwoli na identyfikację osób zagrożonych insulinoopornością nawet w sytuacji prawidłowych wyników glikemii w DTTG. Przedstawione w pracy wyniki wskazują na konieczność monitorowania podstawowych parametrów antropometrycznych i laboratoryjnych u osób młodych, a ujawnienie jakiegokolwiek zaburzenia w trym zakresie powinno być wskazaniem do pogłębionej diagnostyki insulinooporności. Piśmiennictwo 1. Boruczkowska A, Pupek-Musialik D, Głuszek J: Analiza wzajemnych powiązań u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Nadciśn Tętn. 2004; 8: Ahren B, Pacini G: Importance of quantifying insulin secretion in relation to insulin sensitivity to accurately assess beta cell function in clinical studies. Eur J Endocrinol. 2004; 150: Wesołowski P, Wańkowicz Z: Insulinooporność- -metody rozpoznawania i następstwa kliniczne. Nefrol Dial Pol. 2011; 15: Song Y, Manson JE, Tinker L, Howard BV, Kuller LH. et al: Insulin Sensitivity and Insulin Secretion Determined by Homeostasis Model Assessment and Risk of Diabetes in a Multiethnic Cohort of Women: The Women s Health Initiative Observational Study. Diabetes Care 2007; 30: Linder K, Springer F, Machann J, Schick F, Fritsche A. et al: Relationships of body composition and liver fat content with insulin resistance in obesity-matched adolescents and adults. Obesity 2014; 22: Hu FB: Globalization of Diabetes: The role of diet, lifestyle, and genes. Diabetes Care. 2011; 34: Hoffmann K, Bryl W, Marcinkowski JT, Strazynska A, Pupek-Musialik D: Estimation of physical activity and prevalence of excessive body mass in rural and urban Polish adolescents. Ann Agric Environ Med. 2011; 18: Tam CS, Xie W, Johnson WD, Cefalu WT, Redman LM, Ravussin E: Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes Care 2012; 35: Witek J, Witek P, Pańkowska E: Insulinooporność u dzieci. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2011; 17: Almeida CA, Pinho AP, Ricco RG, Pepato MT, Brunetti IL: Determination of glycemia and insulinemia and the homeostasis model assessment (HOMA) in schoolchildren and adolescents with normal body mass index. J Pediatr (Rio J). 2008; 84: Szadkowska A, Pietrzak I, Szlawska J, Kozera A, Gadzicka A, Mlynarski W: Abdominal obesity, metabolic syndrome in type 1 diabetic children and adolescents. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2009; 15: Płaczkowska S, Pawlik-Sobecka L, Kokot I, Piwowar A: Analiza częstości występowania insulinooporności u osób młodych w oparciu o wybrane kryteria diagnostyczne-badanie wstępne. Hygeia Public Health 2014; 49: Ciach E, Bobilewicz D, Kmin E: Porównanie stężeń cholesterolu frakcji LDL wyliczonych z równania Friedewalda i oznaczonych metodą bezpośrednią. Diagn Lab. 2011; 47: Data dostępu r Data dostępu r. 16. Retnakaran R, Qi Y, Goran MI, Hamilton JK: Evaluation of proposed oral disposition index measures in relation to the actual disposition index. Diabet Med. 2009; 26: Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI. et al: Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; National heart, lung, and blood institute; American heart association; World heart federation; International atherosclerosis society; And international association for the study of obesity. Circulation 2009; 120: Gierach M, Gierach J, Ewertowska M, Arndt A, Junik R: Correlation between Body Mass Index and Waist Circumference in Patients with Metabolic Syndrome. ISRN Endocrinol. 2014; 2014: Shin JA, Lee JH, Lim SY, Ha HS, Kwon HS. et al: Metabolic syndrome as a predictor of type 2 diabetes, and its clinical interpretations and usefulness. J Diabetes Investig. 2013; 4: Share BL, Naughton GA, Obert P, Peat JK, Kemp JG: Cardiometabolic and behavioural risk factors in young overweight women identified with simple anthropometric measures. J Sci Med Sport. 2014; 17: Sarnecka A, Kopeć G, Waśniowska A, Waligóra M, Knap K, Lenart-Migdalska A, Palka N, Podolec P: Rozpowszechnienie i znajomość modyfikowalnych czynników ryzyka chorób sercowo- -naczyniowych u pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej. Program zdrowotny w zakresie prewencji i wykrywania chorób układu krążenia w populacji mieszkańców województwa małopolskiego (M-CAPRI). Przeg Lek. 2016; 73: Stern SE, Williams K, Ferrannini E, DeFronzo RA, Bogardus C, Stern MP: Identification of individuals with insulin resistance using routine clinical measurements. Diabetes. 2005; 54: Wannamethee SG, Shaper AG, Morris RW, Whincup PH: Measures of adiposity in the identification of metabolic abnormalities in elderly men. Am J Clin Nutr. 2005; 81: Kowalewski W, Hebel K, Góral-Kubasik A: Wpływ biochemicznych czynników ryzyka na rozwój chorób serca i naczyń u dzieci. Ann Acad Med Stetin. 2013; 59: Baba R, Koketsu M, Nagashima M, Tamakoshi A, Inasaka H: Role of insulin resistance in nonobese adolescents. Nagoya J Med Sci. 2010; 72: Defronzo RA: Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58: Mamcarz A, Podolec P, Kopeć G, Czarnecka D, Rynkiewicz A. i wsp: Konsensus Grupy Roboczej PFP dotyczący zespołu metabolicznego. Forum Profilaktyki 2009; 14: Abdul-Ghani MA, Lyssenko V, Tuomi T, Defronzo RA, Groop L: The shape of plasma glucose concentration curve during OGTT predicts future risk of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2010; 26: Poyrazoglu S, Bas F, Darendeliler F: Metabolic syndrome in young people. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014; 21: Skrzypek A, Szeliga M, Stalmach-Przygoda A, Kowalska B, Jabłoński K, Nowakowski M: Analiza stylu życia oraz czynników ryzyka miażdżycy występujących u studentów wybranych uczelni w Krakowie. Przeg Lek. 2016; 73: Przegląd Lekarski 2017 / 74 /