ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leczenie bio logiczne nieswoistych zapaleń jelit 1

ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leczenie bio logiczne nieswoistych zapaleń jelit Danuta Owczarek, Dorota Cibor, Małgorzata Szczepanek, Tomasz Mach Klinika Gastroentero logii i Hepato logii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków Słowa kluczowe choroba Leśniowskiego i Crohna (CD), terapia bio logiczna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) Streszczenie Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ulcerative colitis UC), choroba Leśniowskiego i Crohna (Crohn s disease CD) oraz nieokreślone zapalenie jelita grubego noszą wspólne miano nieswoistych zapaleń jelit (inflammatory bowel diseases IBD). W IBD dochodzi do zaburzenia wielu mechanizmów immuno logicznych, które dotyczą odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Uważa się, że w CD duże znaczenie ma odpowiedź typu komórkowego, a dominującymi cytokinami są: czynnik martwicy nowotworu α (tumor necrosis factor α TNF α), inter feron γ (INF γ) oraz inter leukiny 1β (IL 1β), IL 2, IL 6, IL 8 i IL 12. W UC dochodzi do wzmożonej ekspresji komórek Th2, bio rących udział w humoralnym typie odpowiedzi, co związane jest z produkcją inter leukiny 4 (IL 4), IL 5, IL 6, IL 10 i TNF α. W patogenezie IBD istotny jest również brak równo wagi miedzy cytokinami prozapalnymi a cytokinami przeciw zapalnymi. Konwencjonalna terapia CD i UC bardzo często nie daje zadawalających efektów, dlatego też w ostatnim czasie zwiększa się zainteresowanie nowymi metodami leczenia tych chorób, takimi jak terapia bio logiczna, terapia genowa, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych i leukafereza. Terapia bio logiczna to leczenie ukierunkowane na różne etapy przebiegu procesu zapalnego. Podstawowe kierunki leczenia bio logicznego polegają na neutralizacji cytokin prozapalnych, wykorzystaniu cytokin przeciw zapalnych i hamowaniu adhezji neutro fili. Terapia bio logiczna stanowi bardzo obiecującą perspektywę, ponieważ umożliwia wyeliminowanie glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych lub zmniejszenie ich dawek, skraca okres hospitalizacji, pozwala uniknąć leczenia chirurgicznego, przed łuża okres remisji i poprawia jakość życia chorego. Obecnie w Polsce zarejestrowane są 2 leki bio logiczne stosowane w terapii CD: infliksymab i adalimumab. Adres do korespondencji: dr med. Danuta Owczarek, Klinika Gastroentero logii i Hepatologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, ul. Śniadeckich 5, 31-531 Kraków, tel.: 012 424 73 40, fax: 012 424 73 80, e mail: owczarek@su.krakow.pl Praca wpłynęła: 18.08.2008. Przyjęta do druku: 10.10.2008. Nie zgłoszono sprzeczności inter esów. Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (1 2): 84-89 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2009 Wprowadzenie Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ulcerative colitis UC), choroba Leśniowskie go i Crohna (Crohn s disease CD) oraz nieokreślone zapalenie jelita grubego noszą wspólne miano nieswoistych zapaleń jelit (inflammatory bowel diseases IBD). Choroby te mają wspólną złożoną i wielo czynnikową patogenezę. Obecnie przyjmuje się, że w rozwoju IBD uczestniczą czynniki genetyczne, środowiskowe i immunologiczne. 1,2 W IBD dochodzi do zaburzenia wielu mechanizmów immuno logicznych, które dotyczą odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Uważa się, że w CD duże znaczenie ma odpowiedź typu komórkowego, w której zachodzi wzmożona aktywacja komórek T pomocniczych (Th) o fenotypie CD4+ z przewagą ich różnicowania w subpopulację Th1. Limfocyty tej populacji wytwarzają zwiększone ilości cytokin, które mają znaczący wpływ na dalszy przebieg odpowiedzi immunologicznej. W CD dominującymi cytokinami są: czynnik martwicy nowo tworu α (tumor necrosis factor α TNF α), inter feron γ (INF γ) oraz interleukiny 1β (IL 1β), IL 2, IL 6, IL 8 i IL 12. W UC dochodzi do wzmożonej ekspresji komórek Th2 bio rących udział w humoralnym typie odpowiedzi, co związane jest z produkcją inter leukiny 4 (IL 4), IL 5, IL 6, IL 10 i TNF-α. 3 5 W patogenezie IBD istotny jest również brak równo wagi między cytokinami prozapalnymi (IL 1, IL 1β, IL 2, IL 6, IL 8, IL 12, IL 17, IL 23, TNF α, INF γ) a przeciwzapalnymi (IL 4, IL 10, IL 11, IL 13). W przeprowadzonych ostatnio badaniach na modelach mysich z zastosowaniem przeciw ciał monoklonarnych zwrócono także uwagę na inter leukiny 17 i 23. Stwierdzono, że cytokiny te odgrywają ważną rolę w patogenezie UC i CD. 6 Ważnym zjawiskiem w procesie zapalnym w przebiegu IBD jest wzmożona ekspresja śródbłonkowej adhezyny leukocytów 1 (endothelial leukocyte adhesion molecule 1 ELAM 1) oraz ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leczenie bio logiczne nieswoistych zapaleń jelit 1

adhezyny między komórkowej 1 (intracellular adhesion molecule 1 ICAM 1) na powierzchni błon komórek śród błonkowych. Wynikiem wzmożonej ekspresji tych adhezyn na śród błonku naczyń włosowatych jest zwiększenie liczby komórek plazmatycznych, limfocytów, makro fagów oraz neutrofilów w obrębie zmienionej zapalnie tkanki. Terapia bio logiczna to leczenie ukierunkowane na różne etapy przebiegu procesu zapalnego. Podstawowe kierunki leczenia bio logicznego polegają na neutralizacji cytokin prozapalnych, wykorzystaniu cytokin przeciw zapalnych i hamowaniu adhezji neutro fili. 7,8 Obecnie w Polsce zarejestrowane są dwa leki bio logiczne do stosowania w terapii CD: infliksymab i adalimumab. Inne preparaty znajdują się w fazie badań klinicznych i nie są rutynowo stosowane w leczeniu IBD, jakkolwiek znajdują się wśród nich preparaty zarejestrowane do terapii innych chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy stwardnienie rozsiane. Wskazania do stosowania leczenia bio logicznego w IBD Wskazaniami do terapii bio logicznej w CD są: 1 leczenie indukcyjne u chorych z cho robą o średnim lub ciężkim nasileniu, nieodpo wiadających na konwencjonalne leczenie preparatami 5 ASA, glikokortykosteroidami i/lub lekami immunosupresyjnymi 2 leczenie indukcyjne u chorych z przetokami utrzymującymi się mimo prawidłowo prowadzonego leczenia standardowego (antybiotyko terapia, immunosupresja, drenaż chirurgiczny) 3 leczenie podtrzymujące u chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie indukcyjne. W UC leczenie bio logiczne zaleca się jako leczenie indukcyjne u osób z aktywną postacią choroby, które nie odpowiedziały na leczenie standardowe (preparaty 5 ASA, glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne), oraz leczenie podtrzymujące u chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie indukcyjne. Dotychczasowy, obowiązujący przez lata, schemat leczenia IBD oparty jest na metodzie step up, polegającej na stopniowym wzmacnianiu terapii poprzez dołączanie do preparatów 5 ASA glikokortykosteroidów, a przy braku pozytywnej odpowiedzi kolejno leku immunosupresyjnego, a dopiero na końcu leku bio logicznego. 9 Obecnie coraz częściej zaleca się metodę top down, w której leczenie IBD rozpoczyna się od podania leku bio logicznego. 10 Trwają badania kliniczne mające na celu ocenę efektywności i bezpieczeństwa stosowania kilkuletniej terapii bio logicznej i metody top down w IBD. Wątpliwości związane z czasem leczenia bio logicznego i metodą top down związane są ze zwiększonym ryzykiem występowania zdarzeń niepożądanych. 11,12 Mimo licznych badań dotyczących leczenia bio logicznego nie określono dotychczas dokładnie czasu leczenia podtrzymującego, ale jak wynika z analizy tych badań może ono trwać do roku. 13 Przeciwwskazania do leczenia bio logicznego nieswoistych zapaleń jelit Przeciwwskazaniami do terapii bio logicznej są: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia, takie jak posocznica i zakażenia oportunistyczne, przebyta lub aktywna choroba nowotworowa, znaczna immunizacja stwierdzana przed chorobą, choroby demielinizacyjne, a także umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III IV wg New York Heart Association [NYHA]). Leczenia bio logicznego nie można rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłym lub miejscowym, do czasu jego opanowania. Przed rozpoczęciem terapii wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnego, jak i nieczynnego (utajonego) zakażenia prątkiem. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia bio logicznego należy zastosować odpowiednią profilaktykę. W takich przypadkach należy jeszcze raz dokładnie ocenić ewentualne korzyści wynikające z leczenia bio logicznego. Przed rozpoczęciem leczenia przeprowadza się również diagnostykę w kierunku wirusowych zapaleń wątroby. W prowadzonych badaniach klinicznych z zastosowaniem antagonistów TNF α u pacjentów przewlekle zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus HBV) następowała reaktywacja zapalenia wątroby. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia bio logicznego, należy przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu dokładnie monitorować. W przypadku reaktywacji zakażenia HBV należy zakończyć leczenie bio logiczne i wprowadzić leczenie przeciw wirusowe, np. lamiwudyną lub entekawirem. Obecnie brak wystarczających danych na temat leczenia nosicieli HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF α w celu zapobiegania reaktywacji HBV. Brak również informacji dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących leki bio logiczne, dlatego ta grupa chorych może jedno cześnie otrzymywać szczepionki, z wyjątkiem szczepionek żywych. U pacjentów z niewydolnością krążenia stopnia I II według NYHA, u których wystąpiły nowe objawy lub nastąpiło pogorszenie objawów niewydolności serca, należy przerwać leczenie biologiczne. Szczególną ostrożność przy stosowaniu leczenia bio logicznego należy zachować również u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących czynników hamujących aktywność TNF α stwierdzono więcej przypadków chłoniaków u pacjentów otrzymujących przeciw ciała przeciw ko TNF α niż w grupie kontrolnej. Częstość ich występowania była jednak mała, a okres obserwacji pacjentów otrzymujących placebo krótszy niż 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1 2)

pacjentów leczonych bio logicznie. Zgodnie z obecnymi poglądami nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka lub innego nowo tworu złośliwego u pacjentów otrzymujących przeciw ciała przeciwko TNF α. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można również rozstrzygnąć, czy czynniki hamujące TNF α wpływają na ryzyko rozwoju dysplazji błony śluzowej i raka jelita grubego. Dlatego u każdego pacjenta z nowo zdiagnozowaną dysplazją błony śluzowej jelita grubego leczonych bio logicznie należy dokładnie ocenić ryzyko oraz korzyści i rozważyć zaprzestanie leczenia. Leczenia bio logicznego nie zaleca się u kobiet w ciąży. Doświadczenie kliniczne jest zbyt ograniczone, by można było wykluczyć ryzyko negatywnego działania przeciw ciał przeciwko TNF α na prawidłową odpowiedź immunologiczną u nowo rodka. Pacjentce leczonej biologicznie w okresie rozrodczym zaleca się stosowanie środków anty koncepcyjnych przez cały okres leczenia, a także do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Leczenie bio logiczne nie jest również zalecane u kobiet karmiących piersią. Działania niepożądane w terapii biologicznej Do najczęściej występujących działań niepożądanych w leczeniu bio logicznym zalicza się: 1 wczesne i późne odczyny poprzetoczeniowe 2 odczyny późne typu choroby posurowiczej 3 zespół toczniopodobny 4 uczynnienie gruźlicy 5 zakażenia bakteryjne i grzybicze (aspergiloza, histoplazmoza, kryptokokoza, kandydoza, listerioza, pneumocystoza) 6 zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych 7 niewydolność krążenia 8 rozwój nowo tworów chłoniaki (rzadko) 9 częstość zgonów zbliżoną do zgonów osób nieleczonych. Jakość i liczba zdarzeń niepożądanych ma związek z powstawaniem przeciw ciał przeciw ko czynnikom hamującym TNF α. W przypadku infliksymabu dotyczy to 6 13% pacjentów, a przy stosowaniu adalimumabu tylko 2,6%. Stwierdzono, że równo czesne stosowanie leków immunosupresyjnych (azatiopryna, 6 merkaptopuryna) czy metotreksatu hamuje syntezę przeciw ciał przeciwko infliksymabowi i adalimumabowi. Rola czynnika martwicy nowo tworu α w procesie zapalnym TNF α jest wytwarzany głównie przez monocyty i makro fagi, w mniejszym zaś stopniu przez neutrofile, keratynocyty, fibroblasty i komórki tuczne. Do czynników pobudzających wydzielanie TNF α należą endotoksyny, antygeny oraz stres osmotyczny. Produkcja i uwalnianie TNF α stymulowane jest m.in. przez INF γ i IL 1. TNF α fizjo logicznie występuje w 2 postaciach: jako prekursor, białko transbłonowe o masie 26 kda, oraz forma rozpuszczalna (wolna), o masie cząsteczkowej 17 kda. Forma rozpuszczalna odpowiedzialna jest za większość funkcji bio logicznych TNF α, a forma transbłonowa jest aktywna w takich procesach, jak apoptoza, proliferacja komórek, aktywacja limfocytów B czy zapalenie. Wyróżniamy 2 typy receptorów dla TNF α: typ 1 (białko p55), o masie cząsteczkowej 55 KDa, oraz typ 2 (białko p75), o masie cząsteczkowej 75 kda. Receptory te różnią się stopniem glikozylacji oraz powinowactwem do TNF α, przez co mogą przekazywać komórce odmienne sygnały. TNF α wywołuje kaskadę reakcji prozapalnych pobudzających produkcję wielu cytokin, ma również duże znaczenie zarówno w indukowaniu, jak i podtrzymaniu procesu zapalnego. TNF α jest główną cytokiną bio rącą udział w patomechanizmie chorób auto immuno logicznych, odrzucania przeszczepu i wstrząsu septycznego. Na poziomie molekularnym aktywuje czynnik jądrowy odpowiedzialny za kontrolę transkrypcji genów cytokin prozapalnych. Na poziomie tkankowym TNF α stymuluje produkcję powierzchniowych molekuł adhezyjnych (m.in. ICAM, ELAM, integryn) przez komórki śród błonka naczyniowego, prowadząc do zwiększenia przenikania limfocytów, makro fagów i neutro fili z krążenia ogólnego do tkanek zmienionych zapalnie, angiogenezy, proliferacji fibrobrastów, tworzenia ziarniniaków i zwiększenia aktywności prozakrzepowej. TNF α stymuluje produkcję czynnika aktywującego płytki (platelet activating factor PAF) i IL 8 przez komórki śród błonkowe oraz indukuje miejscową produkcję leukotrienu B 4. 14,15 Pobudzając produkcję i sekrecję IL 1 oraz IL 6, wpływa na rozwój reakcji ostrej fazy z wydzieleniem białka C reaktywnego (C reactive protein CRP) i wystąpieniem takich objawów, jak gorączka, niedokrwistość, małopłytkowość, leukocytoza i zmniejszenie masy ciała. TNF α jest również odpowiedzialny za wyzwolenie bólu poprzez zwiększenie wrażliwości receptorów nocyceptywnych na prostaglandyny. Leki bio logiczne zarejestrowane do leczenia nieswoistych zapaleń jelit Infliksymab Jest chimerycznym ludzko mysim przeciw ciałem monoklonalnym IgG1, wiążącym z dużym powinowactwem zarówno rozpuszczalną, jak i transbłonową formę ludzkiego TNF α, ale niewiążącym formy limfotoksycznej (TNF β). Infliksymab szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF α, co jest równo znaczne z utratą aktywności bio logicznej przez TNF α. Lek podawany jest w dawce 5 mg/kg mc. w trwającym 2 godziny wlewie dożylnym. Zaleca się leczenie indukcyjne w 3 dawkach w schemacie: 0, 2 i 6 tygodni, a w podtrzymaniu uzyskanej remisji w dawce powtarzanej co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie indukcyjne. 16,17 Adalimumab Jest rekombinowanym ludzkim przeciw ciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Adalimumab jest białkiem stanowiącym czystą ludzką immunoglobulinę G1. ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leczenie bio logiczne nieswoistych zapaleń jelit 3

Wiąże się swoiście z TNF α i neutralizuje jego bio logiczną czynność, blokując inter akcję TNF α z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Moduluje również odpowiedź bio logiczną indukowaną i regulowaną przez TNF α, polegającą m.in. na zmianach w poziomie cząsteczek adhezji między komórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM 1, ICAM 1, cząsteczki adhezyjnej 1 komórek naczyniowych (vascular cell adhesion molecule 1 VCAM 1). Lek podaje się w leczeniu indukcyjnym w dawce 80 mg we wstrzyknięciu podskórnym, a następnie w 2. tygodniu w dawce 40 mg. Jeżeli istnieje potrzeba szybkiej odpowiedzi na leczenie, można stosować dawki większe, czyli 160 mg/tydz. (dawkę można podawać jako 4 wstrzyknięcia w ciągu jednej doby lub 2 wstrzyknięcia na dobę przez 2 kolejne dni), a następnie 80 mg w 2. tygodniu. W podtrzymaniu uzyskanej remisji podaje się 40 mg co 2. tydzień. W badaniach klinicznych stwierdzono, że u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie w ciągu 4 tygodni, korzystne może być kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. U pacjentów nieodpowiadających na leczenie w tym czasie należy ponownie rozważyć zasadność kontynuowania tej terapii. 18,19 Leki bio logiczne zarejestrowane w innych chorobach lub będące w fazie badań klinicznych Etanercept Jest genetycznie zmodyfikowanym białkiem ludzkim powstałym z połączenia 2 ligandów ludzkiego receptora p75 TNF α z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Etanercept wiąże 2 cząsteczki TNF α, działając jako fałszywy receptor; w przeciw ieństwie do infliksymabu wiąże także TNF β. W przeprowadzonych badaniach klinicznych u pacjentów z aktywną CD stosowano dawkę 25 mg podskórnie 2 razy/tydz. przez 12 tygodni. Poprawę kliniczną i endoskopową uzyskano u około 50% badanych chorych, lecz utrzymywała się ona średnio przez około 3 tygodnie od zaprzestania podawania leku. Wynikać to może zarówno z krótkiego okresu półtrwania leku (68 ±12 h), jak i faktu, że etanercept blokuje jedynie krążące formy TNF α. 20,21 Etanercept został zarejestrowany do leczenia aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zaplenia stawów, młodzieńczego przewlekłego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Onercept jest rekombinowaną formą ludzkiego rozpuszczalnego receptora p55tnf. W badaniu klinicznym Rutgeertsa i wsp. uczestniczyło 207 pacjentów z aktywną CD. Chorzy otrzymywali podskórnie onercept w kilku różnych dawkach lub placebo 3 razy w tygodniu przez 8 tygodni. Po 8 tygodniach remisję uzyskano u 23,5% w grupie placebo oraz u 34,8%, 20,0%, 26,1% i 28,6% w grupie chorych otrzymujących onercept (odpowiednio w dawkach 10 mg, 25 mg, 35 mg i 50 mg). 22 Również w innych zakończonych badaniach klinicznych z randomizacją i z grupą kontrolną placebo wykazano dobrą tolerancję onerceptu, ale mniejszą jego skuteczność u pacjentów z aktywną CD w porównaniu z infliksymabem, adalimumabem czy certolizumabem. 23,24 CDP 571 Jest to humanizowane monoklonalne przeciw ciało IgG4 przeciwko TNF α, utworzone w 95% z immunoglobuliny ludzkiej i w 5% z białka mysiego. Jego działanie polega na neutralizacji zarówno rozpuszczalnej, jak i błonowej formy ludzkiego TNF α. Badania kliniczne z zastosowaniem CDP 571 w CD rozpoczęto w tym samym czasie, co badania z infliksymabem, a ich wyniki opublikowano w 1997 roku. Wykazano skuteczność CDP 571 w indukcji remisji choroby oraz jego dobrą tolerancję. 25 W 2004 roku opublikowano wynik badania przeprowadzonego w Mayo Clinic. W badaniu tym zastosowano CDP 571 w dawce 10 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 8 tygodni przez 24 tygodnie u chorych z aktywną CD. Odpowiedź kliniczną oceniano w 2. i 28. tygodniu badania. W 2. tygodniu odpowiedź kliniczną uzyskano u 49,5% chorych (grupa otrzymująca CDP 571), a w grupie placebo u 15,5%, natomiast w 28. tygodniu odpowiednio u 28,7% i 12,1% chorych. Stwierdzono, że CPD 571 jest skuteczny w wywołaniu jedynie krótkotrwałej remisji choroby, więc nie może mieć zastosowania w leczeniu długoterminowym. 26 W przeprowadzonych badaniach klinicznych u pacjentów ze steroidozależną CD, z aktywnością choroby 150, stosowano CDP 517 w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie raz na 8 tygodni przez 36 tygodni. Możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów uzyskano u 29,3% pacjentów w grupie otrzymującej CDP 517, w grupie placebo zaś u 36,7%. Wykazano, że CDP 517 jest dobrze tolerowany, lecz nieskuteczny w zmniejszeniu dawki glikokortykosteroidów u pacjentów ze steroidozależną CD. 27 Porównując badania przeprowadzone z CDP 571 i infliksymabem, stwierdzono, że CDP 571 jest lekiem bezpiecznym, lecz nie tak efektywnym jak infliksymab w leczeniu CD. Dlatego też dalsze badania kliniczne z zastosowaniem CDP 571 w tej chorobie zostały przerwane. Certolizumab (CDP 870) Jest to przeciw ciało monoklonalne stanowiące połączenie fragmentu Fab ludzkiego przeciw ciała przeciwko TNF α z glikolem polietylenowym. Przez połączenie z glikolem polietylenowym uzyskano wydłużenie okresu półtrwania przeciw ciała w surowicy do około 2 tygodni, co pozwoliło na zmniejszenie częstotliwości jego podawania. W zakończonych badaniach klinicznych II fazy CDP 870 stosowano w dawkach 100, 200, 400 mg podskórnie w odstępach 4 tygodniowych. W 12. tygodniu badania poprawę kliniczną stwierdzono odpowiednio u 29,7%, 30,6% i 33,3% pacjentów, w grupie placebo zaś u 15,1% chorych. 28 Wykazano również, że w grupie pacjentów otrzymujących certulizumab w dawce 400 mg, u których stężenie CRP utrzymywało się >10 mg/l, odpowiedź kliniczna jest lepsza. 29,30 Lepszą odpowiedź kliniczną w indukcji remisji choroby uzyskano w badaniach, w których CDP 870 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1 2)

w dawce 400 mg podano dodatkowo w 2. tygodniu. 31 Wykazano również, że certolizumab może dać pozytywne efekty leczenia u pacjentów z aktywną CD, którzy nie zareagowali na leczenie infliksymabem. 32 W Polsce i w innych krajach certolizumab nie został jeszcze zarejestrowany. Nadal trwają badania III fazy PRECISE. Golimumab (CNTO 148) Jest to ludzkie monoklonalne przeciw ciało przeciwko TNF α. W opublikowanych badaniach klinicznych III fazy u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów CNTO 148 podawano w dawce 50 lub 100 mg podskórnie co 2 lub 4 tygodnie. Wykazano, że golimumab jest dobrze tolerowany i daje pozytywne wyniki u pacjentów, którzy niedostatecznie odpowiedzieli na mono terapię metotreksatem. 33 Trwają badania kliniczne Centocor III fazy z zastosowaniem golimumabu co 4 tygodnie podskórnie w różnych dawkach: 50, 100 i 200 mg, u chorych z umiarkowanym i ciężkim zaostrzeniem UC. W terapii bio logicznej wykorzystywane są również przeciw ciała przeciwko inter leukinom prozapalnym, np. daklizumab, basiliksymab (przeciwciała przeciw ko receptorowi IL 2), atlizumab, tokilizumab (przeciwciała przeciw ko receptorowi IL 6) czy przeciw ciała przeciw ko IL 12, IL 17 i IL 23. Podejmuje się również próby podawania inter leukin przeciw zapalnych, takich jak rekombinowana IL 10 i IL 11. Prowadzone są także badania kliniczne z wykorzystaniem przeciwciał przeciw ko INF γ (fontolizumab), przeciw ciał przeciw ko α4β7 integrynie (MLN 02), przeciw ciał przeciwko α4 integrynie (natalizumab), przeciwciał przeciwko limfocytom CD3 (wizylizumab) i alicaforsenu (ISIS 2302 anty sensowny oligonukleotyd skierowany przeciw ko ICAM 1 hamujący napływ monocytów i granulocytów do ogniska zapalnego). Inny kierunek leczenia bio logicznego w badaniach klinicznych oparty jest na wykorzystaniu czynników wzrostu. I tak w leczeniu chorych z UC zastosowano czynnik wzrostu naskórka w postaci wlewek doodbytniczych, a u chorych z CD czynnik stymulujący powstawanie kolonii granulocytów i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makro fagów. Należy również podkreślić, że w leczeniu IBD wykorzystuje się również inne metody terapeutyczne, takie jak terapia genowa, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych i leukafereza. Podsumowanie Konwencjonalna terapia CD i UC bardzo często nie daje zadowalających efektów, dlatego w ostatnim okresie zwiększa się zainteresowanie nowymi metodami leczenia tych chorób. Terapia bio logiczna stanowi bardzo obiecującą perspektywę, ponieważ umożliwia wyeliminowanie glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych lub zmniejszenie ich dawek, skraca okres hospitalizacji, pozwala uniknąć leczenia chirurgicznego, przed łuża okres remisji i poprawia jakość życia chorego. Wielokierunkowość terapii bio logicznej wymaga dalszych badań klinicznych zmierzających do wykazania, który rodzaj leczenia jest najlepszy w obserwacji długo terminowej. Obecnie najbardziej obiecujące wydaje się stosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciw ko TNF α. Piśmiennictwo 1 Abreu MT, Sparrow MP. Translational research in inflammatory bowel disease. Mt Sinai J Med. 2006; 78: 1067 1072. 2 Hendrickson BA, Gokhale R, Cho JH. Clinical aspects and pathophysiology of inflammatory bowel disease. Clin Microbiol Rev. 2002; 15: 79 94. 3 Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2002; 347: 417 429. 4 Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology. 1998; 115: 182 205. 5 Shanahan F. Inflammatory bowel disease; immunodiagnostics, immunotherapeutic and ecotherapeutics. Gastroenterology. 2001; 120: 622 636. 6 Yen D, Cheung J, Scheerens H, et al. Interleukin 23 is essential for T cell mediated colitis and promotes inflammation via inter leukin 17 and inter leukin 6. J Clin Invest. 2006; 116: 1310 1316. 7 Kurtovic J, Segal I. Recent advances in bio logical therapy for inflammatory bowel disease. Trop Gastroenterol. 2004; 25: 9 14. 8 Sandbory WJ, Targan SR. Bio logic therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2002; 122: 1592 1608. 9 Desilva S, Kaplan G, Panaccione R. Sequential therapies for Crohn s disease: optimizing conventional and bio logic strategies. Rev Gastroenterol Disord. 2008; 8: 109 116. 10 Armuzzi A, De Pascalis B, Fedeli P, et al. Infliximab in Crohn s disease: early and long term treatment. Dig Liver Dis. 2008; 40: 271 279. 11 Shergill AK, Terdiman JP. Controversies in the treatment of Crohn s disease: the case for an accelerated step up treatment approach. World J Gastroenterol. 2008; 14: 2670 2677. 12 Caviglia R, Boskoski I, Cicala M. Long term treatment with infliximab in inflammatory bowel disease: safety and tolerability issues. Expert Opin Drug Saf. 2008; 7: 617 632. 13 Bartnik W. Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Gastroenterol Pol. 2007; 14: 3 13. 14 Van Deventer SJH. Tumor necrosis factor and Crohn s disease. Gut. 1997; 40: 443 448. 15 Armstrond AM, Gardiner KR, Kirk SJ, et al. Tumor necrosis factor and inflammatory bowel disease. Br J Surg. 1997; 84: 1051 1058. 16 Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn s disease. N Engl J Med. 1999; 340: 1398 1405. 17 Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn s disease: the ACCENT I randomized trial. Lancet. 2002; 359: 1541 1549. 18 Hanauer SB, Sandborm WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn s disease: the CLASSIC 1 trial. Gastroenterology. 2006; 130: 323 333. 19 Colombel JF, Sandborm WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn s disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007; 132: 52 65. 20 D Haens GD, Swijsen C, Norman M, et al. Etanercept in the treatment of active refractory Crohn s disease: Asingle center pilot trial. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 2564 2568. 21 Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Etanercept for active Crohn s disease: a randomized, double blind, placebo controlled trial. Gastroenterology. 2001; 121: 1088 1094. 22 Rutgeerts P, Sandborn WJ, Fedorak RN, et al. Onercept for moderate to severe Crohn s disease: a randomized, double blind, placebo controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 888 893. 23 Rutgeerts P, Lemmens L, Van Assche G, et al. Treatment of active Crohn s disease with onercept (recombinant human soluble p55 tumor necrosis factor receptor): results of a randomized, open label, pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 185 192. 24 Osterman MT, Lichtenstein GR. Current and future anti TNF therapy for inflammatory bowel disease. Curr Treat Options Gastroenterol. 2007; 10: 195 207. 25 Stak WA, Mann SD, Roy AJ, et al. Randomised controlled trial of CDP571 antibody to tumor necrosis factor alpha in Crohn s disease. Lancet. 1997; 349: 521 524. 26 Sandborn WJ, Feagan BG, Radford Smith G, et al. CDP571, a humanised monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha, for moderate to severe Crohn s disease: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut. 2004; 53: 1485 1493. ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leczenie bio logiczne nieswoistych zapaleń jelit 5

27 Feagan BG, Sandborn WJ, Lichtenstein G, et al. CDP571, a humanized monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha, for steroid dependent Crohn s disease: a randomized, double blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 1: 617 628. 28 Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak R, et al. A randomized, placebo controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn s disease. Gastroenterology. 2005; 129: 807 814. 29 Rutgeerts P, Schreiber S, Feagan B, et al. Certolizumab pegol, a monthly subcutaneously administered Fc free anti TNF alpha, improves health related quality of life in patients with moderate to severe Crohn s disease. Int J Colorectal Dis. 2008; 23: 289 296. 30 Schreiber S, Khaliq Kareemi M, Lawrance IC, et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn s disease. N Engl J Med. 2007; 19: 296 298. 31 Blick SK, Curran MP. Certolizumab pegol: in Crohn s disease. Bio Drugs. 2007; 21: 195 201. 32 Abreu MT. Crohn s disease in patients who fail infliximab therapy: what does the future hold? Rev Gastroenterol Disord. 2007; 7: 20 26. 33 Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate: a randomized, double blind, placebo controlled, dose ranging study. Arthritis Rheum. 2008; 58: 964 975. 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1 2)