ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rebif 22 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Rebif 22 mikrogramy (Interferon beta-1a) zawiera 22 mikrogramy (6 milionów j.m.*) interferonu beta-1a w ampułkostrzykawce. *: mierzone próbą biologiczną efektu cytopatycznego (CPE) wobec własnego standardu producenta IFN beta-1a, który został wyskalowany wobec aktualnego międzynarodowego standardu NIH (GB-23-902-531). Pozostałe składniki, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Rebif jest wskazany w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których wystąpiły dwa lub więcej rzutów zaburzeń neurologicznych w okresie ostatnich dwóch lat choroby. Nie udowodniono skuteczności u pacjentów z progresywną postacią stwardnienia rozsianego bez występowania rzutów. Patrz punkt 5.1. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rebif jest dostępny w dwóch dawkach: 22 mikrogramy i 44 mikrogramy. Zalecane dawkowanie preparatu Rebif to 44 mikrogramy, podawane trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Preparat Rebif 22 mikrogramy, także podawany trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym jest zalecany pacjentom, którzy w ocenie lekarza prowadzącego leczenie nie tolerują większych dawek. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby. Podczas rozpoczynania po raz pierwszy leczenia preparatem Rebif w celu umożliwienia wystąpienia tachyfilaksji i zmniejszenia w ten sposób działań niepożądanych, zaleca się podawanie 8,8 mikrogramów (0,1 ml roztworu dla dawki 44 mikrogramy lub 0,2 ml roztworu dla dawki 22 mikrogramy) przez początkowe 2 tygodnie leczenia, 22 mikrogramy (0,25 ml roztworu dla dawki 44 mikrogramy lub całość dawki 22 mikrogramy) w 3 i 4 tygodniu, a całą dawkę 44 mikrogramy od piątego tygodnia. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem preparatu Rebif u dzieci w wieku poniżej 16 lat ze stwardnieniem rozsianym i dlatego Rebif nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów. W chwili obecnej nie wiadomo jak długo należy leczyć pacjentów. Nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Rebif w leczeniu trwającym ponad 4 lata. Zaleca się, aby pacjenci byli poddawani ocenie co najmniej w co drugim roku, w okresie 4 lat od rozpoczęcia leczenia preparatem Rebif, a decyzja o dłuższym okresie leczenia była podjęta w każdym przypadku indywidualnie, przez lekarza prowadzącego. 2

4.3 Przeciwwskazania Interferon beta-1a jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na naturalny lub rekombinowany interferon beta, albuminę ludzkiej surowicy lub na jakikolwiek inny składnik preparatu. Interferon beta-1a jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz także punkt 4.6), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i(lub) myślami samobójczymi, oraz u pacjentów z padaczką, u których w wywiadzie napady padaczkowe były niewystarczająco kontrolowane poprzez leczenie (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować o najczęstszych działaniach niepożądanych, związanych z podawaniem interferonu beta, łącznie z objawami zespołu grypopodobnego (patrz punkt 4.8). Objawy te są zwykle najwyraźniejsze na początku leczenia, a ich częstość występowania i intensywność zmniejsza się w dalszym toku leczenia. Preparaty interferonu powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z depresją. Wiadomo, że depresja i myśli samobójcze częściej występują w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym oraz w związku ze stosowaniem interferonów. Pacjentów leczonych interferonem beta-1a należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy depresji i(lub) myśli samobójcze lekarzowi prowadzącemu. Pacjenci wykazujący depresję powinni być ściśle monitorowani podczas terapii interferonem beta-1a i odpowiednio leczeni. Należy rozważyć przerwanie leczenia interferonem beta-1a (patrz także punkt 4.3 i punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z wcześniej istniejącymi napadami drgawkowymi. W przypadku pacjentów bez wcześniejszych napadów drgawkowych, u których napady drgawkowe wystąpią podczas terapii interferonem beta-1a, należy ustalić ich przyczynę i zastosować odpowiednie leczenie przeciwdrgawkowe przed podjęciem na nowo leczenia interferonem beta-1a (patrz także punkt 4.3 i punkt 4.8). Pacjenci z chorobą serca, taką jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia, powinni być ściśle monitorowani pod kątem pogorszenia ich stanu klinicznego podczas rozpoczętego leczenia interferonem beta-1a. Objawy zespołu grypopodobnego, związane z leczeniem interferonem beta-1a mogą okazać się obciążające dla pacjentów z chorobami serca. U pacjentów stosujących Rebif opisywano martwicę w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia pacjentów należy poinformować o konieczności: - stosowania aseptycznej techniki wstrzyknięcia; - zmiany miejsc wstrzyknięcia przy każdej dawce. Należy okresowo sprawdzać sposób podawania leku przez pacjenta, zwłaszcza gdy występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia skóry, które mogą być związane z obrzękiem lub sączeniem się płynu z miejsca wstrzyknięcia, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem przed kontynuowaniem wstrzykiwań preparatu Rebif. Jeżeli pacjent ma mnogie uszkodzenia skóry, leczenie preparatem Rebif należy przerwać aż do czasu wygojenia skóry. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa. Pacjentów należy poinformować o potencjalnie występującym zagrożeniu wywołania poronienia przez interferon beta (patrz punkt 4.6 oraz punkt 5.3.). W próbach klinicznych z preparatem Rebif często obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (w szczególności AlAT), a u 1-3% pacjentów aktywność aminotransferazy wątrobowej zwiększyła się nawet ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (ULN). Jeżeli aktywność AlAT zwiększy się ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę preparatu Rebif, a następnie po unormowaniu aktywności AlAT stopniowo ją zwiększać. U pacjentów z poważnymi chorobami wątroby w wywiadzie, z klinicznymi objawami czynnej choroby wątroby, uzależnionych od alkoholu lub ze zwiększoną aktywnością AlAT 3

(>2,5 x ULN), należy zachować szczególną ostrożność na początku leczenia preparatem Rebif. Aktywność AlAT w surowicy krwi należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, badania powinno się powtarzać okresowo. Leczenie preparatem Rebif należy przerwać, jeżeli pojawi się żółtaczka lub inne kliniczne objawy zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8) w tym ostrą niewydolność wątroby. Mechanizm tej rzadko występującej objawowej dysfunkcji wątroby nie jest znany. Nie zidentyfikowano również żadnych specyficznych czynników ryzyka. Ze stosowaniem interferonów związane są zmiany w wynikach badań laboratoryjnych. Dlatego oprócz badań normalnie wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas leczenia interferonem beta-1a zaleca się dodatkowo wykonanie testów czynnościowych wątroby, określanie liczby leukocytów wraz z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi. U pacjentów stosujących preparat Rebif mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące zaburzenia czynności tarczycy. Zaleca się wykonanie podstawowych testów czynnościowych tarczycy w początkowej fazie leczenia i jeśli badania te wykażą nieprawidłowość, powtarzanie ich co 6-12 miesięcy. Jeżeli badanie początkowe nie wskazuje na nieprawidłowości czynności tarczycy, dalsze rutynowe badania nie są konieczne. Należy je jednak wykonać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję tego narządu (patrz także punkt 4.8). Należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz pacjentom z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego. W surowicy mogą powstawać przeciwciała neutralizujące, skierowane przeciw interferonowi beta-1a. Częstość występowania tych przeciwciał jak dotąd nie jest dokładnie poznana. Dane kliniczne sugerują, że po 24-48 miesiącach leczenia preparatem Rebif 22 mikrogramy, u około 24 % pacjentów powstają przeciwciała przeciw interferonowi beta-1a, których poziom w surowicy utrzymuje się. Jak wykazano, obecność przeciwciał osłabia odpowiedź farmakodynamiczną na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina i neopteryna). Chociaż kliniczne znaczenie indukcji powstawania przeciwciał nie zostało w pełni wyjaśnione, powstawanie przeciwciał neutralizujących związane jest ze zmniejszoną skutecznością w odniesieniu do zmian klinicznych i zmian w NMR (rezonansie magnetycznym). Jeśli pacjent słabo reaguje na leczenie preparatem Rebif i ma przeciwciała neutralizujące, lekarz prowadzący powinien rozważyć stosunek korzyści do ryzyka w przypadku kontynuowania leczenia preparatem Rebif. Stosowanie różnych testów w celu wykrycia przeciwciał w surowicy i różniące się definicje dodatnich wyników badań na przeciwciała, powodują ograniczenie możliwości porównywania antygenowości pomiędzy różnymi produktami. Dostępna jest znikoma ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie leczonych ambulatoryjnie. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań interakcji preparatu Rebif (interferon beta-1a) u ludzi. Opisywano, że interferony zmniejszają aktywność enzymów zależnych od wątrobowego cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania preparatu Rebif w skojarzeniu z lekami, które mają mały indeks terapeutyczny i których klirens jest przede wszystkim zależny od aktywności układu cytochromu P450 w wątrobie, jak np. leki przeciwpadaczkowe i niektóre grupy leków przeciwdepresyjnych. Nie prowadzono badań dotyczących interakcji preparatu Rebif z kortykosteroidami lub ACTH. Badania kliniczne wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mogą otrzymywać Rebif i kortykosteroidy lub ACTH podczas nawrotów choroby. 4

4.6 Ciąża i laktacja Z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu, preparat Rebif jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Nie prowadzono badań dotyczących interferonu beta-1a u kobiet w ciąży. U małp obserwowano wywoływanie poronień, podczas stosowania innych interferonów w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć wystąpienia podobnych reakcji u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym, otrzymujące preparat Rebif, powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Pacjentki planujące ciążę i takie, które zaszły w ciążę, powinny być poinformowane o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, powodowanych przez interferony, a podawanie preparatu Rebif powinno zostać przerwane. Nie wiadomo czy preparat Rebif jest wydzielany do mleka matki. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionych piersią niemowląt, należy podjąć decyzję albo o zaprzestaniu karmienia piersią, lub też o przerwaniu leczenia preparatem Rebif. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Mniej często opisywane działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem interferonu beta mogą mieć wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń w ruchu (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane a) Uwagi ogólne W pierwszych 6-ciu miesiącach terapii u około 40% pacjentów przyjmujących preparat Rebif występuje typowy dla terapii interferonem zespół grypopodobny. U większości pacjentów występują też reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Często badania laboratoryjne wykazują również bezobjawowe zaburzenia czynności wątroby i zmniejszenie liczby leukocytów. Większość działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii interferonem-beta-1a jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku ciężkich lub długo utrzymujących się objawów niepożądanych, po uzgodnieniu z lekarzem można okresowo zmniejszyć dawkę preparatu Rebif lub przerwać leczenie. b) Częstość występowania działań niepożądanych Wymienione poniżej reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania: Bardzo często > 1/10 Często 1/100 1/10 Niezbyt często 1/1000 1/100 Rzadko 1/10 000 1/1000 Bardzo rzadko < 1/10000 Działania niepożądane rozpoznane w badaniach klinicznych: przedstawione dane zostały zebrane podczas badań klinicznych stwardnienia rozsianego (placebo = 824 pacjentów; Rebif 22 mikrogramy podawany 3 razy w tygodniu = 398 pacjentów; Rebif 44 mikrogramy podawany 3 razy w tygodniu = 727 pacjentów) i przedstawiają częstość występowania działań niepożądanych w okresie 6 miesięcy (większą niż po placebo). Zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: Bardzo często: stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia. 5

Często:ból w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: martwica, ropień lub naciek w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia ogólne: Bardzo często: objawy grypopodobne, bóle głowy. Często: bóle mięśni, stawów, zmęczenie, dreszcze, gorączka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: świąd, wysypka, rumień, wysypka grudkowo-plamista. Zaburzenia krwi: Często: neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Zaburzenia endokrynologiczne: Niezbyt często: zaburzenia czynności tarczycy (zwiększenie stężenia T3, T4, zmniejszenie stężenia TSH). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: biegunka, wymioty, nudności. Zaburzenia psychiczne: Często: depresja, bezsenność. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu preparatu do obrotu: Zaburzenia ogólne: Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, reakcje skórne podobne do objawów rumienia wielopostaciowego, wypadanie włosów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki. Zaburzenia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: Bardzo rzadko: napady padaczkowe. Zaburzenia naczyń (nie dotyczące tętnic wieńcowych): Bardzo rzadko: zatorowość. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: próby samobójcze. c) Informacje na temat pojedynczych przypadków ciężkich i(lub) częstych działań niepożądanych Preparat Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby. Mechanizm rzadko występującego objawowego zaburzenia czynności wątroby nie jest znany. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby odnotowano w pierwszych sześciu miesiącach leczenia. Nie udało się zidentyfikować żadnych swoistych czynników ryzyka. Leczenie preparatem Rebif powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia żółtaczki lub innych klinicznych objawów dysfunkcji wątroby (patrz punkt 4.4). d) Objawy niepożądane odnoszące się do grupy farmakologicznej Przyjmowanie interferonów jest związane z występowaniem anoreksji, zawrotów głowy, lęku, zaburzeń rytmu, rozszerzenia naczyń i kołatania serca, obfite krwawienie miesięczne i krwotok z dróg rodnych. Podczas leczenia interferonem beta może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał. 4.9 Przedawkowanie Nie opisano dotąd przypadku przedawkowania preparatu. Jednakże, w razie przedawkowania, pacjentów należy hospitalizować w celu obserwacji oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. 6

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytokiny, kod ATC: L03 AB. Interferony (IFNs) są grupą endogennych glikoprotein, o właściwościach immunomodulujących, przeciwwirusowych i antyproliferacyjnych. Rebif (Interferon beta-1a) składa się z natywnej sekwencji aminokwasów naturalnego ludzkiego interferonu beta. Jest on wytwarzany w komórkach ssaków (jajnik chomika chińskiego) i dlatego jest glikozylowany jak białko naturalne. Dokładny mechanizm działania preparatu Rebif w stwardnieniu rozsianym w dalszym ciągu jest badany. Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Rebif oceniano u pacjentów z nawrotowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego w dawkach od 11 do 44 mikrogramów (3-12 milionów j.m.), podawanych podskórnie trzy razy w tygodniu. Wykazano, że Rebif 22 mikrogramy w zalecanym dawkowaniu zmniejszał częstość występowania (o około 30% przez 2 lata) i nasilenie rzutów klinicznych. Odsetek pacjentów, u których postęp inwalidztwa definiowanego jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt w skali EDSS potwierdzony w odstępie 3 miesięcy, zmniejszał się z 39% (w grupie placebo) do 30% (w grupie Rebif 22 mikrogramy). Powyżej 4 lat, obserwowano zmniejszenie średniego wskaźnika zaostrzeń choroby o 22% u pacjentów leczonych preparatem Rebif 22 mikrogramy i o 29% u pacjentów leczonych preparatem Rebif 44 mikrogramy w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo przez 2 lata, a następnie preparatem Rebif 22 lub Rebif 44 mikrogramy przez 2 lata. W trwającym trzy lata badaniu pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, nie stwierdzono, by Rebif miał jakikolwiek wpływ na postępowanie niesprawności ruchowej, ale liczba rzutów zmniejszyła się o ok. 30%. Dzieląc pacjentów na dwie podgrupy (na tych, u których wystąpił rzut w przeciągu dwóch lat przed rozpoczęciem badania i na tych, u których nie wystąpił rzut choroby w podanym okresie), nie stwierdzono żadnego wpływu na niesprawność ruchową u pacjentów bez rzutów choroby, ale u pacjenów cierpiących na nawrotową postać choroby, stopień postępu niesprawności ruchowej zmniejszył się pod koniec badania z 70 % (grupa placebo) do 57 % (kuracja łączona Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy). Z rozwagą należy interpretować podane powyżej wyniki badań wykonanych na podgrupach pacjentów. Preparat Rebif nie był badany u pacjentów z progresywną postacią stwardnienia rozsianego, i nie należy go stosować w tej grupie pacjentów. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych ochotników, po podaniu dożylnym stężenie interferonu beta-1a wykazuje ostry, wielowykładniczy spadek, a stężenia w surowicy są proporcjonalne do jego dawki. Początkowy okres półtrwania jest rzędu minut, natomiast w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi kilka godzin, z możliwością istnienia głębokiego kompartmentu. W przypadku podawania drogą podskórną lub domięśniową, stężenia interferonu beta w surowicy pozostają małe, lecz są jeszcze oznaczalne po 12-24 godzinach od podania dawki. Podanie podskórne i domięśniowe preparatu Rebif powoduje równoważną ekspozycję na interferon beta. Po podaniu pojedynczej dawki 60 mikrogramów, maksymalne stężenie oznaczane metodą immunologiczną wynosi około 6 do 10 j.m./ml i występuje średnio po około 3 godzinach od podania dawki. Po podaniu podskórnym tej samej dawki powtarzanej czterokrotnie co 48 godzin, następuje umiarkowana kumulacja leku (około 2,5 x AUC). Bez względu na drogę podawania, ze stosowaniem preparatu Rebif wiążą się wyraźne zmiany farmakodynamiczne. Po podaniu dawki pojedynczej, aktywność wewnątrzkomórkowa i aktywność w surowicy syntetazy 2-5A oraz stężenia beta 2-mikroglobuliny i neopteryny w surowicy zwiększają się w ciągu 24 godzin i zaczynają zmniejszać się w ciągu 2 dni. Podania domięśniowe i podskórne powodują odpowiedzi mogące się w pełni na siebie nakładać. Po podaniu podskórnym kolejno 7

czterech dawek w odstępach co 48 godzin, te odpowiedzi biologiczne są silniej wyrażone bez objawów rozwoju tolerancji. Interferon beta-1a jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę i nerki. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rebif był testowany w badaniach toksykologicznych, trwających do 6 miesięcy na małpach i do 3 miesięcy na szczurach, i nie powodował widocznych objawów toksyczności. Nie wykazano, aby Rebif był mutagenny lub klastogenny. Badań w kierunku rakotwórczości preparatu Rebif nie wykonywano. Badania wykonane na małpach nie wykazały toksycznego wpływu na zarodek i płód. Na podstawie badań dotyczących innych alfa i beta-interferonów nie można wykluczyć istnienia zwiększonego ryzyka poronień. Nie ma dostępnych informacji dotyczących wpływu interferonu beta-1a na płodność samców. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykres substancji pomocniczych Mannitol, albuminy surowicy ludzkiej, octan sodu, kwas octowy, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata w temperaturze 2-8 C (w lodówce). U pacjenta, 30 dni w temperaturze poniżej 25 C. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2 C - 8 C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Jeśli lodówka jest czasowo niedostępna, Rebif może być przechowywany przez pacjenta w temperaturze poniżej 25 C do 30 dni, a następnie powinien być przechowywany w lodówce i zużyty przed upływem daty ważności. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rebif 22 mikrogramy (Interferon beta-1a) jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 3 lub 12 indywidualnych dawek preparatu Rebif 22 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań (0,5 ml) w szklanych ampułkostrzykawkach o pojemności 1 ml z igłą z nierdzewnej stali. 6.6 Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania <i usuwania jego pozostałości> Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce jest gotowy do użycia. Może być on również podawany w odpowiednim autowstrzykiwaczu. Każda ilość nie zużytego leku lub opakowanie po nim należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 8

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londyn E14 9TP Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 maja 1998 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 czerwca 2003 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 9

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rebif 44 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Rebif 44 mikrogramy (Interferon beta-1a) zawiera 44 mikrogramy (12 milionów j.m.*) interferonu beta-1a w ampułkostrzykawce. *: mierzone próbą biologiczną efektu cytopatycznego (CPE) wobec własnego standardu producenta IFN beta-1a, który został wyskalowany wobec aktualnego międzynarodowego standardu NIH (GB-23-902-531). Pozostałe składniki, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Rebif jest wskazany w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których wystąpiły dwa lub więcej rzutów zaburzeń neurologicznych w okresie ostatnich dwóch lat choroby. Nie udowodniono skuteczności u pacjentów z progresywną postacią stwardnienia rozsianego bez występowania rzutów. Patrz punkt 5.1. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rebif jest dostępny w dwóch dawkach: 22 mikrogramy i 44 mikrogramy. Zalecane dawkowanie preparatu Rebif to 44 mikrogramy, podawane trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Preparat Rebif 22 mikrogramy, także podawany trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym jest zalecany pacjentom, którzy w ocenie lekarza prowadzącego leczenie nie tolerują większych dawek. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby. Podczas rozpoczynania po raz pierwszy leczenia preparatem Rebif w celu umożliwienia wystąpienia tachyfilaksji i zmniejszenia w ten sposób działań niepożądanych, zaleca się podawanie 8,8 mikrogramów (0,1 ml roztworu dla dawki 44 mikrogramy lub 0,2 ml roztworu dla dawki 22 mikrogramy) przez początkowe 2 tygodnie leczenia, 22 mikrogramy (0,25 ml roztworu dla dawki 44 mikrogramy lub całość dawki 22 mikrogramy) w 3 i 4 tygodniu, a całą dawkę 44 mikrogramy od piątego tygodnia. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem preparatu Rebif u dzieci w wieku poniżej 16 lat ze stwardnieniem rozsianym i dlatego Rebif nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów. W chwili obecnej nie wiadomo jak długo należy leczyć pacjentów. Nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Rebif w leczeniu trwającym ponad 4 lata. Zaleca się, aby pacjenci byli poddawani ocenie co najmniej w co drugim roku, w okresie 4 lat od rozpoczęcia leczenia preparatem Rebif, a decyzja o dłuższym okresie leczenia była podjęta w każdym przypadku indywidualnie, przez lekarza prowadzącego. 10

4.3 Przeciwwskazania Interferon beta-1a jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na naturalny lub rekombinowany interferon beta, albuminę ludzkiej surowicy lub na jakikolwiek inny składnik preparatu. Interferon beta-1a jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz także punkt 4.6), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i(lub) myślami samobójczymi, oraz u pacjentów z padaczką, u których w wywiadzie napady padaczkowe były niewystarczająco kontrolowane poprzez leczenie (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować o najczęstszych działaniach niepożądanych, związanych z podawaniem interferonu beta, łącznie z objawami zespołu grypopodobnego (patrz punkt 4.8). Objawy te są zwykle najwyraźniejsze na początku leczenia, a ich częstość występowania i intensywność zmniejsza się w dalszym toku leczenia. Preparaty interferonu powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z depresją. Wiadomo, że depresja i myśli samobójcze częściej występują w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym oraz w związku ze stosowaniem interferonów. Pacjentów leczonych interferonem beta-1a należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy depresji i(lub) myśli samobójcze lekarzowi prowadzącemu. Pacjenci wykazujący depresję powinni być ściśle monitorowani podczas terapii interferonem beta-1a i odpowiednio leczeni. Należy rozważyć przerwanie leczenia interferonem beta-1a (patrz także punkt 4.3 i punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z wcześniej istniejącymi napadami drgawkowymi. W przypadku pacjentów bez wcześniejszych napadów drgawkowych, u których napady drgawkowe wystąpią podczas terapii interferonem beta-1a, należy ustalić ich przyczynę i zastosować odpowiednie leczenie przeciwdrgawkowe przed podjęciem na nowo leczenia interferonem beta-1a (patrz także punkt 4.3 i punkt 4.8). Pacjenci z chorobą serca, taką jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia, powinni być ściśle monitorowani pod kątem pogorszenia ich stanu klinicznego podczas rozpoczętego leczenia interferonem beta-1a. Objawy zespołu grypopodobnego, związane z leczeniem interferonem beta-1a mogą okazać się obciążające dla pacjentów z chorobami serca. U pacjentów stosujących Rebif opisywano martwicę w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia pacjentów należy poinformować o konieczności: - stosowania aseptycznej techniki wstrzyknięcia; - zmiany miejsc wstrzyknięcia przy każdej dawce. Należy okresowo sprawdzać sposób podawania leku przez pacjenta, zwłaszcza gdy występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia skóry, które mogą być związane z obrzękiem lub sączeniem się płynu z miejsca wstrzyknięcia, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem przed kontynuowaniem wstrzykiwań preparatu Rebif. Jeżeli pacjent ma mnogie uszkodzenia skóry, leczenie preparatem Rebif należy przerwać aż do czasu wygojenia skóry. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa. Pacjentów należy poinformować o potencjalnie występującym zagrożeniu wywołania poronienia przez interferon beta (patrz punkt 4.6 oraz punkt 5.3). W próbach klinicznych z preparatem Rebif często obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (w szczególności A1AT), a u 1-3% pacjentów aktywność aminotransferazy wątrobowej zwiększyła się nawet ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (ULN). Jeżeli aktywność A1AT zwiększy się ponad 5-ciokrotnie w stosunku do gornej granicy norm, należy zmniejszyć dawkę preparatu Rebif, a następnie po unormowaniu aktywności A1AT stopniowo ją zwiększać. U pacjentów z poważnymi chorobami wątroby w wywiadzie, z klinicznymi 11

objawami czynnej choroby wątroby, uzależnionych od alkoholu lub ze zwiększoną aktywnością A1AT (>2,5 x ULN), należy zachować szczególną ostrożność na początku leczenia preparatem Rebif. Aktywność A1AT w surowicy krwi należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne badania powinno się powtarzać okresowo. Leczenie preparatem Rebif należy przerwać, jeżeli pojawi się żółtaczka lub inne kliniczne objawy zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8), w tym ostrą niewydolność wątroby. Mechanizm tej rzadko występującej objawowej dysfunkcji wątroby nie jest znany. Nie zidentyfikowano również żadnych specyficznych czynników ryzyka. Częstość ich występwania jest większa w przypadku preparatu Rebif 44 mikrogramy niż Rebif 22 mikrogramy. Ze stosowaniem interferonów związane są zmiany w wynikach badań laboratoryjnych. Dlatego oprócz badań normalnie wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas leczenia preparatem Rebif zaleca się dodatkowo wykonanie testów czynnościowych wątroby, określanie liczby leukocytów wraz z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi. Powinny być one przeprowadzane częściej przy rozpoczęciu leczenia preparatem Rebif 44 mikrogramy. U pacjentów stosujących preparat Rebif mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące zaburzenia czynności tarczycy. Zaleca się wykonanie podstawowych testów czynnościowych tarczycy w początkowej fazie leczenia i jeśli badania te wykażą nieprawidłowość, powtarzanie ich co 6-12 miesięcy. Jeżeli badanie początkowe nie wskazuje na nieprawidłowości czynności tarczycy, dalsze rutynowe badania nie są konieczne. Należy je jednak wykonać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję tego narządu (patrz także punkt 4.8). Należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz pacjentom z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego. W surowicy mogą powstawać przeciwciała neutralizujące w surowicy, skierowane przeciw interferonowi beta-1a. Częstość występowania tych przeciwciał jak dotąd nie jest dokładnie poznana. Dane kliniczne sugerują, że po 24-48 miesiącach leczenia preparatem Rebif 44 mikrogramy, u około 13 do 14 % pacjentów powstają przeciwciała przeciw interferonowi beta-1a, których poziom w surowicy utrzymuje się. Jak wykazano, obecność przeciwciał osłabia odpowiedź farmakodynamiczną na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina i neopteryna). Chociaż kliniczne znaczenie indukcji powstawania przeciwciał nie zostało w pełni wyjaśnione, powstawanie przeciwciał neutralizujących związane jest ze zmniejszoną skutecznością w odniesieniu do zmian klinicznych i zmian w NMR (rezonansie magnetycznym). Jeśli pacjent słabo reaguje na leczenie preparatem Rebif i ma przeciwciała neutralizujące, lekarz prowadzący powinien rozważyć stosunek korzyści do ryzyka w przypadku kontynuowania leczenia preparatem Rebif. Stosowanie różnych testów w celu wykrycia przeciwciał w surowicy i różniące się definicje dodatnich wyników badań na przeciwciała, powodują ograniczenie możliwości porównywania antygenowości pomiędzy różnymi produktami. Dostępna jest znikoma ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczniści u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie leczonych ambulatoryjnie. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań interakcji preparatu Rebif (interferon beta-1a) u ludzi. Opisywano, że interferony zmniejszają aktywność enzymów zależnych od wątrobowego cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania preparatu Rebif w skojarzeniu z lekami, które mają mały indeks terapeutyczny i których klirens jest przede wszystkim zależny od aktywności układu cytochromu P450 w wątrobie, jak np. leki przeciwpadaczkowe i niektóre grupy leków przeciwdepresyjnych. 12

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji preparatu Rebif z kortykosteroidami lub ACTH. Badania kliniczne wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mogą otrzymywać Rebif i kortykosteroidy lub ACTH podczas nawrotów choroby. 4.6 Ciąża i laktacja Z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu, preparat Rebif jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Nie prowadzono badań dotyczących interferonu beta-1a u kobiet w ciąży. U małp obserwowano wywoływanie poronień, podczas stosowania innych interferonów w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć wystąpienia podobnych reakcji u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym, otrzymujące Rebif, powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Pacjentki planujące ciążę i takie, które zaszły w ciążę, powinny być poinformowane o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, powodowanych przez interferony, a podawanie preparatu Rebif powinno zostać przerwane. Nie wiadomo czy prepart Rebif jest wydzielany do mleka matki. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionych piersią niemowląt, należy podjąć decyzję albo o zaprzestaniu karmienia piersią, lub też o przerwaniu leczenia preparatem Rebif. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Mniej często opisywane działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem interferonu beta mogą mieć wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń w ruchu (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane a) Uwagi ogólne W pierwszych 6-ciu miesiącach terapii u około 40% pacjentów przyjmujących preparat Rebif występuje typowy dla terapii interferonem zespół grypopodobnych. U większości pacjentów występują też reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Często badania laboratoryjne wykazują również bezobjawowe zaburzenia czynności wątroby i zmniejszenie liczby leukocytów. Większość działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii interferonem-beta-1a jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku ciężkich lub długo utrzymujących się objawów niepożądanych, po uzgodnieniu z lekarzem można okresowo zmniejszyć dawkę preparatu Rebif lub przerwać leczenie. b) Częstość występowania działań niepożądanych Wymienione poniżej reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania: Bardzo często > 1/10 Często 1/100 1/10 Niezbyt często 1/1000 1/100 Rzadko 1/10 000 1/1000 Bardzo rzadko < 1/10000 Działania niepożądane rozpoznane w badaniach klinicznych: przedstawione dane zostały zebrane podczas badań klinicznych stwardnienia rozsianego (placebo = 824 pacjentów; Rebif 22 mikrogramy podawany 3 razy w tygodniu = 398 pacjentów; Rebif 44 mikrogramy podawany 3 razy w tygodniu = 727 pacjentów) i przedstawiają częstość występowania działań niepożądanych w okresie 6 miesięcy (większą niż po placebo). 13

Zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: Bardzo często: stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia Często: ból w miejscu wstrzyknięcia Niezbyt często: martwica, ropień lub naciek w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia ogólne: Bardzo często: objawy grypopodobne, bóle głowy Często: bóle mięśni, stawów, zmęczenie, dreszcze, gorączka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: świąd, wysypka, rumień, wysypka grudkowo-plamista Zaburzenia krwi: Często: neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość Zaburzenia endokrynologiczne: Niezbyt często: zaburzenia czynności tarczycy (zwiększenie stężenia T3, T4, zmniejszenie stężenia TSH) Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: biegunka, wymioty, nudności Zaburzenia psychiczne: Często: depresja, bezsenność Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu preparatu do obrotu: Zaburzenia ogólne: Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko: obrzęk naczyniowo-ruchowy, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, reakcje skórne podobne do objawów rumienia wielopostaciowego, wypadanie włosów Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko:zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki Zaburzenia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: Bardzo rzadko: napady padaczkowe Zaburzenia naczyń (nie dotyczące tętnic wieńcowych): Bardzo rzadko: zatorowość Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: próby samobójcze c) Informacje na temat pojedynczych przypadków ciężkich i(lub) działań niepożądanych Preparat Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby. Mechanizm rzadko występującego objawowego zaburzenia czynności wątroby nie jest znany. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby odnotowano w pierwszych sześciu miesiącach leczenia. Nie udało się zidentyfikować żadnych swoistych czynników ryzyka. Leczenie preparatem Rebif powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia żółtaczki lub innych klinicznych objawów dysfunkcji wątroby (patrz punkt 4.4). d) Objawy niepożądane odnoszące się do grupy farmakologicznej. Przyjmowanie interferonów jest związane z występowaniem anoreksji, zawrotów głowy, lęku, zaburzeń rytmu, rozszerzenia naczyń i kołatania serca, obfite krwawienie miesięczne i krwotok z dróg rodnych. Podczas leczenia interferonem beta może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał. 4.9 Przedawkowanie Nie opisano dotąd przypadku przedawkowania preparatu. Jednakże, w razie przedawkowania, pacjentów należy hospitalizować w celu obserwacji oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. 14

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytokiny, kod ATC: L03 AB. Interferony (IFNs) są grupą endogennych glikoprotein, o właściwościach immunomodulujących, przeciwwirusowych i antyproliferacyjnych. Rebif (Interferon beta-1a) składa się z natywnej sekwencji aminokwasów naturalnego ludzkiego interferonu beta. Jest on wytwarzany w komórkach ssaków (jajnik chomika chińskiego) i dlatego jest glikozylowany jak białko naturalne. Dokładny mechanizm działania preparatu Rebif w stwardnieniu rozsianym w dalszym ciągu jest badany. Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Rebif oceniano u pacjentów z nawrotowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego w dawkach od 11 do 44 mikrogramów (3-12 milionów j.m.), podawanych podskórnie trzy razy w tygodniu. Wykazano, że Rebif 44 mikrogramy w zalecanym dawkowaniu zmniejszał częstość występowania (o około 30% przez 2 lata) i nasilenie rzutów klinicznych. Odsetek pacjentów, u których postęp inwalidztwa definiowanego jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt w skali EDSS potwierdzony w odstępie 3 miesięcy, zmniejszał się z 39% (w grupie placebo) do 27% (w grupie Rebif 44 mikrogramy). Powyżej 4 lat, obserwowano zmniejszenie średniego wskaźnika zaostrzeń choroby o 22% u pacjentów leczonych preparatem Rebif 22 mikrogramy i o 29% u pacjentów leczonych preparatem Rebif 44 mikrogramy w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo przez 2 lata, a następnie preparatem Rebif 22 lub Rebif 44 mikrogramy przez 2 lata. W trwającym trzy lata badaniu pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, nie stwierdzono by Rebif miał jakikolwiek wpływ na postęp niesprawności ruchowej, ale liczba rzutów zmniejszyła się o ok. 30%. Dzieląc pacjentów na dwie podgrupy (na tych, u których wystąpił rzut w przeciągu dwóch lat przed rozpoczęciem badania i na tych, u których nie wystąpił rzut choroby w podanym okresie), nie stwierdzono żadnego wpływu na niesprawność ruchową u pacjentów bez rzutów choroby, ale u pacjentów cierpiących na nawrotową postać choroby, stopień postępu niesprawności ruchowej zmniejszył się pod koniec badania z 70% (grupa placebo) do 57% (kuracja łączona Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy). Z rozwagą należy interpretować podane powyżej wyniki badań wykonanych na podgrupach pacjentów. Preparat Rebif nie był badany u pacjentów z progresywną postacią stwardnienia rozsianego i nie należy go stosować w tej grupie pacjentów. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych ochotników, po podaniu dożylnym stężenie interferonu beta-1a wykazuje ostry, wielowykładniczy spadek, a stężenia w surowicy są proporcjonalne do dawki. Początkowy okres półtrwania jest rzędu minut, natomiast w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi kilka godzin, z możliwością istnienia głębokiego kompartmentu. W przypadku podawania drogą podskórną lub domięśniową, stężenia interferonu beta w surowicy pozostają małe, lecz są jeszcze oznaczalne po 12-24 godzinach od podania dawki. Podanie podskórne i domięśniowe preparatu Rebif powoduje równoważną ekspozycję na interferon beta. Po podaniu pojedynczej dawki 60 mikrogramów, maksymalne stężenie oznaczane metodą immunologiczną wynosi około 6 do 10 j.m./ml i występuje średnio po około 3 godzinach od podania dawki. Po podaniu podskórnym tej samej dawki powtarzanej czterokrotnie co 48 godzin, następuje umiarkowana kumulacja leku (około 2,5 x AUC). Bez względu na drogę podawania, ze stosowaniem preparatu Rebif wiążą się wyraźne zmiany farmakodynamiczne. Po podaniu dawki pojedynczej, aktywność wewnątrzkomórkowa i aktywność w surowicy syntetazy 2-5A oraz stężenia beta 2-mikroglobuliny i neopteryny w surowicy zwiększają się w ciągu 24 godzin i zaczynają zmniejszać się w ciągu 2 dni. Podania domięśniowe i podskórne powodują odpowiedzi mogące się w pełni na siebie nakładać. Po podaniu podskórnym kolejno 15

czterech dawek w odstępach co 48 godzin, te odpowiedzi biologiczne są silniej wyrażone bez objawów rozwoju tolerancji. Interferon beta-1a jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę i nerki. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rebif był testowany w badaniach toksykologicznych, trwających do 6 miesięcy na małpach i do 3 miesięcy na szczurach i nie powodował widocznych objawów toksyczności. Nie wykazano, aby Rebif był mutagenny lub klastogenny. Badań w kierunku rakotwórczości preparatu Rebif nie wykonywano. Badania wykonane na małpach nie wykazały toksycznego wpływu na zarodek i płód. Na podstawie badań dotyczących innych alfa i beta-interferonów nie można wykluczyć istnienia zwiększonego ryzyka poronień. Nie ma dostępnych informacji dotyczących wpływu interferonu beta-1a na płodność samców. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykres substancji pomocniczych Mannitol, albuminy surowicy ludzkiej, octan sodu, kwas octowy, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata w temperaturze 2-8 C (w lodówce). U pacjenta, 30 dni w temperaturze poniżej 25 C. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2 C - 8 C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Jeśli lodówka jest czasowo niedostępna Rebif może być przechowywany przez pacjenta w temperaturze poniżej 25 C do 30 dni, a następnie powinien być przechowywany w lodówce i zużyty przed upływem daty ważności. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rebif 44 mikrogramy (interferon beta-1a) jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 3 lub 12 indywidualnych dawek preparatu Rebif 44 mikrogramy w postaci roztworu do wstrzykiwań (0,5 ml) w szklanych ampułkostrzykawkach o pojemności 1 ml z igłą z nierdzewnej stali. 6.6 Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania <i usuwania jego pozostałości> Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce jest gotowy do użycia. Może być on również podawany w odpowiednim autowstrzykiwaczu. Każda ilość nie zużytego leku lub opakowanie po nim należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 16

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londyn E14 9TP Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 marzec 1999 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 czerwca 2003 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 17

ANEKS II A. WYTWÓRCA SUBSTANCJI BIOLOGICZNIE CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 18

A. WYTWÓRCA SUBSTANCJI BIOLOGICZNIE CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy substancji biologicznie czynnej InterPharm Laboratories Ltd. Kiryat Weizmann Ness Ziona Izrael lub LABORATOIRES SERONO S.A. Succursale Corsier-sur-Vevey Route de Fenil Z.I.B., CH-1804 Corsier-sur-Vevey Szwajcaria Nazwa i adres wytworcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii Industria Farmaceutica Serono SpA Zona Industriale di Modugno 70123 Bari Włochy B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany na podstawie zastrzeżonej recepty (Patrz Aneks I: Charakterystyka produktu leczniczego, punkt 4.2) INNE WARUNKI Podmiot posiadający niniejsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu musi powiadomić Komisję Europejską o planach związanych z obrotem produktem leczniczym posiadającym pozwolenie na mocy tej decyzji. 19

ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 20

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 21

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH (OPAKOWANIE ZAWIERAJĄCE 1 STRZYKAWKĘ) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rebif 22 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań Interferon beta-1a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Skład: Jedna ampułkostrzykawka zawiera: Interferon beta-1a 22 mikrogramy (6 milionów j.m.)/ 0,5 ml. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Mannitol, albuminy surowicy ludzkiej, octan sodu, kwas octowy, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Roztwór do wstrzykiwań 1 ampułkostrzykawka 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podanie podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Wyłącznie do podania pojedynczej dawki. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Aby preparat chronić od światła należy go przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. 22

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŚNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londyn E14 9TP, Wielka Brytania 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/98/063/001 13. NUMER SERII Nr serii 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydaje się na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA W celu zapoznania się z instrukcją podawania należy przeczytać załączoną ulotkę. 23

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH (OPAKOWANIE ZAWIERAJĄCE 3 STRZYKAWKI) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rebif 22 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań Interferon beta-1a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Skład: Jedna ampułkostrzykawka zawiera: Interferon beta-1a 22 mikrogramy (6 milionów j.m.)/ 0,5 ml. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Mannitol, albuminy surowicy ludzkiej, octan sodu, kwas octowy, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Roztwór do wstrzykiwań 3 ampułkostrzykawki 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podanie podskórne. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Wyłącznie do podania pojedynczej dawki. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodowce. Aby preparat chronić od światła należy go przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. 24

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŚNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londyn E14 9TP, Wielka Brytania 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/98/063/002 13. NUMER SERII Nr serii : 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydaje się na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA W celu zapoznania się z instrukcją podawania należy przeczytać załączoną ulotkę. 25

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH (OPAKOWANIE ZAWIERAJĄCE 12 STRZYKAWEK) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rebif 22 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań Interferon beta-1a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Skład: Jedna ampułkostrzykawka zawiera: Interferon beta-1a 22 mikrogramy (6 milionów j.m.)/ 0,5 ml. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Mannitol, albuminy surowicy ludzkiej, octan sodu, kwas octowy, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Roztwór do wstrzykiwań 12 ampułkostrzykawek 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podanie podskórne. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Wyłącznie do podania pojedynczej dawki. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodowce. Aby preparat chronić od światła należy go przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. 26