OCENA całokształtu dorobku naukowego, dydaktycznego i organizacyjnego dr. nauk chem. Roberta Musioła oraz jego publikacji stanowiących podstawę habilitacji na temat Pochodne chinoliny o działaniu przeciwgrzybiczym. I. Przebieg kariery zawodowej. Pan Robert Musioł urodził się w 1976 roku w Częstochowie. Tam też studiował chemię w Wyższej Szkole Pedagogicznej, uzyskując tytuł magistra chemii w 2001 roku. Następnie podejmuje studia doktoranckie na Wydziale Matematyki, Fizyki i Chemii Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach w Zakładzie Chemii Organicznej, pod kierunkiem profesora dr hab. inż. Jarosława Polańskiego. Po uzyskaniu w 2005 roku stopnia dr nauk chemicznych w zakresie chemii organicznej podejmuje pracę na stanowisku asystenta a od 2007 roku adiunkta w Zakładzie Chemii Organicznej na Wydziale Matematyki, Fizyki i Chemii Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach. W trakcie pracy zawodowej odbywa kilkumiesięczne staże naukowe w L Ecole Normal Superieure du Cachan w Paryżu w ramach programu Polonium oraz stypendium Rządu Francuskiego w 2007 roku, roczny staż podoktorski w Czeskiej Akademii Nauk w Pradze w 2008-2009 roku oraz krótsze wyjazdy naukowe na Wydziale Farmacji w Hradec Kralowe Praskiego Uniwersytetu Karola w latach 2008-2011. II. Ocena dorobku naukowego Na podstawie materiałów przygotowanych przez habilitanta, całkowity dorobek naukowy dr Roberta Musioła obejmuje współautorstwo 39 prac, które zostały opublikowane w większości w czasopismach o zasięgu międzynarodowym (34) posiadających wysoki impact factor. Jest to 31 oryginalnych prac pełno-tekstowych oraz 8 prac przeglądowych, ponadto w dorobku habilitanta znajdujemy 7 udzielonych patentów polskich, 7 zgłoszeń patentowych, 4 wynalazków prezentowanych na forum krajowym oraz 54 streszczeń komunikatów przedstawionych w trakcie krajowych i międzynarodowych zjazdów naukowych. W ujęciu parametrycznym, skumulowany Impact Factor dla opublikowanych prac wynosi 73.585, co przekłada się na liczbę 1144 pkt. MNiSW (według listy MNiSW z 2010). Według Web of Science, liczba cytowań publikacji habilitanta wynosi 269, bez autocytowań 194, zaś współczynnik Hirscha = 10. Powyższe dane wskazują, że pod względem formalnym dorobek naukowy dr Roberta Musioła spełnia wymagania ustawy o tytule i stopniach naukowych. II a. Ocena merytoryczna dorobku naukowego uzyskanego przed habilitacją Zainteresowania naukowe pana Roberta Musioła ujawniły się już w trakcie wykonywania pracy magisterskiej, w której podjął badania nad reaktywnością monotosylanów cyklodekstryn. W zależności od sposobu ułożenia substratu we wnęce cyklodekstryny możliwe jest tworzenie odpowiednich kompleksów w postaci soli z układem heterocyklicznym wraz z anionem tosylanowym. Wyniki tych badań zostały opublikowane w 2005 roku w czasopiśmie Cent. Eur. J. Chem. Podjęcie studiów doktoranckich w Instytucie Chemii Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach i pracy w zespole profesora Jarosława 1
Polańskiego ukierunkowało dalsze losy i rozwój naukowy habilitanta. Został on bowiem włączony w znakomity zespół badawczy zajmujący się od wielu lat projektowaniem, syntezą i badaniem właściwości fizykochemicznych nowych potencjalnie bioaktywnych cząsteczek należących do różnych układów heterocyklicznych. Podstawowym układem heterocyklicznym, którym zajmował się dr Musioł był układ chinoliny. Tematyka jego pracy doktorskiej dotyczyła syntezy wybranych pochodnych styrylochinoliny w poszukiwaniu inhibitorów integrazy HIV. W ramach pracy zsyntetyzowane zostały różne pochodne styrylochinoliny. Osiągnięciem dr Musioła było opracowanie wydajnej i szybkiej metody syntezy tych pochodnych w warunkach mikrofal. Ponadto brał udział w oznaczeniach aktywności biologicznej syntetyzowanych pochodnych w laboratorium biochemicznym w trakcie swojego pobytu naukowego w Paryżu. Po uzyskaniu stopnia doktora, habilitant pozostał wierny układowi chinoliny ale cele biologiczne dla pochodnych tego układu zostały rozszerzone o aktywność przeciwgrzybiczą, przeciwnowotworową oraz bakteriobójczą. W ramach prac zespołu profesora Polańskiego brał udział w syntezie pochodnych styrylochinoliny o właściwościach inhibitorów integrazy HIV, pochodnych chinolinodionu o właściwościach anty-proliferacyjnych, amidów kwasów chinaldynokarboksylowych, pochodnych styrylonaftalenowych i azanaftalenodionu oraz pochodnych chinolinotiosemikarbazonu o potencjalnych właściwościach przeciwnowotworowych. Aktualnie bierze udział w realizacji projektów badawczych dotyczących poszukiwania nowych chelatorów żelaza jako potencjalnych leków w terapii przeciwnowotworowej. Zajmuje się syntezą pochodnych tiosemikarbazonów, zaprojektowanych w oparciu o układ chinoliny stanowiący szkielet tiosemikarbazonu. Wyniki tych badań zostały opublikowane w 25 oryginalnych pracach. Ponadto dr Robert Musiał jest autorem lub współautorem 3 bardzo wartościowych prac przeglądowych opublikowanych w czasopismach wydawnictwa Bentham o wysokim IF, jak Current Pharmaceutical Design czy Current Medicinal Chemistry. Prace te są nie tylko aktualnym przeglądem piśmiennictwa związanym z tematyką badawczą prac doświadczalnych ale stanowią doskonałe ich uzupełnienie i syntetyczną analizę struktur istotnych w projektowaniu przykładowo: nowych inhibitorów integrazy HIV w oparciu o układ chinoliny, azolowych leków przeciwgrzybiczych czy też pro-leków w fotodynamicznej terapii przeciwnowotworowej. Omówione powyżej wyniki badań oraz zdobyte doświadczenie w zakresie projektowania i syntezy związków bioaktywnych jako potencjalnych leków pozwoliły dr Robertowi Musiołowi na sformułowanie własnego projektu badawczego, który stanowi przedmiot dorobku naukowego zgłoszonego jako podstawa do nadania mu stopnia doktora habilitowanego nauk farmaceutycznych. II b. Ocena merytoryczna dorobku naukowego stanowiącego podstawę habilitacji Przedłożony do oceny dorobek dr Roberta Musioła pt. Pochodne chinoliny o działaniu przeciwgrzybiczym został omówiony w Autoreferacie w formie krótkiego komentarza do monotematycznego cyklu dziewięciu publikacji ogłoszonych drukiem w czasopismach o światowym zasięgu, takich jak: Bioorganic & Medicinal Chemistry, Molecules, International Bulletin of Pharmacutical Sciences, Current Medicinal Chemistry oraz jako 2
rozdział w książce Science against microbial pathogens: communicating current research and technological advances. W pracach doświadczalnych dr Musioł jest pierwszym autorem w dwóch pracach a w czterech drugim, ponadto jest pierwszym autorem w dwóch pracach przeglądowych. Oświadczenia współautorów nie pozostawiają wątpliwości, iż był on twórcą koncepcji tematu i głównym wykonawcą prezentowanych badań, przede wszystkim syntezy nowych związków. Łączny IF dla prac włączonych do habilitacji wynosi 20.456, a liczba punktów MNiSW = 200. Badania swojej pracy habilitacyjnej dr Musioł skierował na poszukiwanie nowych związków o działaniu przeciwgrzybiczym o strukturach wywodzących się z podstawowego układu heterocyklicznego chinoliny. Z uwagi na brak możliwości zdefiniowania celu molekularnego dla tych związków, potencjalnie bioaktywne cząsteczki projektowano w oparciu o podobieństwo strukturalne do leków przeciwgrzybiczych należących do pochodnych alliloamin jak naftifina czy terbunafina. W pierwszym etapie badań otrzymano szereg pochodnych styryloamin, zawierających w położeniu 8 układu chinoliny grupę hydroksylową oraz różne podstawniki w pierścieniu aromatycznym. Otrzymane pochodne wykazały silne działanie przeciwgrzybicze, przewyższające aktywność flukonazolu badanego jako związek referencyjny. Wykazano ponadto zależność pomiędzy aktywnością przeciwgrzybiczą a lipofilowością badanych styrylochinolin. Dalsze modyfikacje struktury styrylochinolin doprowadziły do otrzymania kolejnych serii pochodnych 2-chinolinonu, które jednakże cechowała nieznaczna aktywność przeciwgrzybicza. Następnymi układami heterocyklicznymi poddanymi modyfikacjom były pochodne chinazoliny. W tej części badań osiągnięciem habilitanta było opracowanie wydajnej syntezy chinazolinonu poprzez zastosowanie metody eksperymentu planowanego i syntezy w środowisku mikrofal. Natomiast wyniki badań biologicznych nie potwierdziły aktywności przeciwgrzybiczej nowej serii pochodnych styrylochinazoliny. Kolejne serie związków stanowiły pochodne 8-hydroksy i 8-hydroksy-5,7- dichlorochinoliny. Wśród otrzymanych związków uzyskano aktywne przeciwgrzybiczo cząsteczki, przewyższające działaniem flukonazol, ponadto wykazano obserwowaną już wcześniej korelację aktywności z lipofilowością. Tymczasem kolejne otrzymane bliskie analogi terbinafiny i butenafiny nie wykazały działania przeciwgrzybiczego. Autor przedstawił próbę wyjaśnienia tego zjawiska, poprzez porównanie ułożenia cząsteczek badanych styrylochinolin z terbinafiną w centrum katalitycznym enzymu epoksydazy skwalenowej, która jest celem molekularnym dla terbinafiny i jej analogów. Ze względu na odmienne położenie badanych cząsteczek można przypuszczać, że mają one różny mechanizm działania. Habilitant podsumowując te obserwacje, stwierdził, że mimo podobieństwa strukturalnego styrylochinolin do alliloamin, nie są one inhibitorami epoksydazy skwalenowej, stąd ich działanie przeciwgrzybicze należy upatrywać poprzez inne oddziaływania. W tym fragmencie badań chemicznych autor zaprezentował natomiast interesującą i nowoczesną syntezę analogów terbinafiny i butenafiny z zastosowaniem sprzęgania Sonogashiry w obecności katalizatorów palladowych i miedziowych. Warto tu wspomnieć, o rocznym pobycie dr Musioła w Czeskiej Akademii Nauk w Pradze, gdzie zdobył 3
doświadczenie w nowoczesnych metodach syntezy jak wspomniane sprzęganie katalizowane palladem, które umiejętnie zastosował do otrzymywania zaprojektowanych pochodnych styrylochinolin. Ostatnia seria zaprojektowanych i otrzymanych związków to dichloropochodne 8-hydorksychinoliny z różnymi podstawnikami styrylowymi. W tej serii otrzymano aktywne związki o działaniu przeciwgrzybiczym, silniejszym niż referencyjny flukonazol, ponadto niektóre z nich wykazały działanie przeciwbakteryjne. Z przedstawionego powyżej opisu widać, że istotnym osiągnięciem naukowym dr Roberta Musioła było zaprojektowanie i otrzymanie szeregu serii nowych związków opartych na szkielecie chinoliny jako struktury uprzywilejowanej. We współpracy z mikrobiologami zostały wykonane badania biologiczne dla zsyntetyzowanych związków, które wraz z wynikami badania lipofilowości pozwoliły autorowi na przeprowadzenie szerokiej analizy zależności pomiędzy strukturą a aktywnością lub też lipofilowością. Wyniki badań dotyczące związków charakteryzujących się silną aktywnością przeciwgrzybiczą czy też przeciwbakteryjną zostały opublikowane w prestiżowym amerykańskim czasopiśmie z dziedziny chemii medycznej (Bioorganic & Medicinal Chemistry). Należy podkreślić, że pierwsza publikacja wchodząca w cykl rozprawy habilitacyjnej opublikowana w 2006 roku ma obecnie ponad 60 cytowań (według bazy Scopus), co jest sporym osiągnięciem i świadczy o dużym zainteresowaniu czytelników tą pracą. Zostało to także potwierdzone przez redakcję czasopisma Bioorganic & Medicinal Chemistry, poprzez wyróżnienie autorów nagrodą w 2009 roku za najczęściej cytowaną pracę w latach 2006-2009. Natomiast synteza związków o słabej aktywności biologicznej została opisana w publikacjach w czasopiśmie OPEN ACCESS Molecules. Opisane prace doświadczalne stanowią trzon i podstawę habilitacji. Autor do tego dołącza także 3 prace przeglądowe, które należy traktować jako bardzo wartościowe uzupełnienie zasadniczych wyników badań doświadczalnych. Prace te natomiast świadczą o bardzo dobrej znajomości zagadnień, którymi zajmuje się dr Musioł, szerokim i przekrojowym spojrzeniu na struktury leków czy też związków bioaktywnych, ich mechanizmach działania, projektowaniu nowych cząsteczek. Biorąc pod fakt, że ukończył on studia chemiczne, widać, iż w ciągu swojej pracy w zespole Chemii Organicznej UŚ, zajmując się głównie syntezą nowych związków ukierunkował swoje zainteresowania i prace badawcze w stronę chemii leków. Ocena omówionych powyżej osiągnięć naukowych dr Roberta Musioła jest zatem jednoznacznie pozytywna. Uzyskane przez niego wyniki w znacznym stopniu poszerzają wiedzę nt. metod syntezy, szczególnie układów chinolinowych i ich analogów, struktury oraz ich właściwości biologicznych, szczególnie przeciwgrzybiczych, które mogą znaleźć zastosowanie w terapii. III. Ocena działalności dydaktycznej i organizacyjnej Pozytywnie także należy ocenić osiągnięcia dr R. Musioła na polu dydaktycznym i organizacyjnym. Do chwili obecnej habilitant był promotorem 8 prac magisterskich, 12 licencjackich oraz opiekunem 8 prac magisterskich. Brał także udział w organizacji imprez 4
popularyzujących naukę, jak Konkurs chemiczny Uniwersytetu Śląskiego w latach 2007, 2008 i 2012, Festiwal nauk ścisłych i przyrodniczych w 2010 i 2012 oraz organizację i wykłady w ramach Praktycznego kursu nowoczesnych metod analizy instrumentalnej w Instytucie Chemii UŚ w 2010-2011. IV. Inne uwagi Charakteryzując sylwetkę habilitanta należy uwzględnić także jeszcze inne aspekty jego aktywności naukowej. Jego kariera naukowa odpowiada w pełni aktualnym wymogom dla młodego absolwenta wyższej uczelni, który decyduje się na podjęcie badań i własnego rozwoju naukowego. W ciągu czterech lat Robert Musioł kończy doktorat, następnie kontynuując rozpoczętą tematykę badawczą rozwija ją i ukierunkowuje na prace stanowiące podstawę habilitacji. Jednocześnie pogłębia swoją wiedzę i doświadczenie poprzez udział jako wykonawca w innych projektach zespołu profesora Polańskiego oraz poprzez wyjazdy na naukowe staże zagraniczne. Bierze także aktywny udział w konferencjach naukowych, poprzez prezentację wyników badań własnych nie tylko w formie posterów ale także wystąpień ustnych, jak m.in. na Konwersatorium Chemii Medycznej w Lublinie (2011, 2012), Multidyscyplinarnej Konferencji Nauk o Leku (2012) czy konferencji Synthesis and analysis of Drugs w Brnie w 2011 roku. Wyrazem uznania dla jego osiągnięć naukowych jest uzyskanie w 2010 roku Stypendium MNiSW dla wybitnych młodych naukowców, czy też naukowa nagroda Rektora w 2011. Również powierzanie mu recenzji prac przez redakcje czasopism o zasięgu światowym, świadczy o postrzeganiu go jako specjalisty w zakresie chemii leków. Na podkreślenie zasługuje także udział dr R. Musioła jako współautora patentów. Jest to szczególnie istotne w przypadku prowadzenia badań nad potencjalnie bioaktywnymi cząsteczkami, które bez odpowiednio uzyskanego zastrzeżenia patentowego nie mogą dalej być przedmiotem prac aplikacyjnych nad nowych lekiem i są pozbawione możliwości starania się o finansowanie badań wdrożeniowych. Z obowiązku recenzenta chciałabym też przedstawić kilka uwag odnoszących się do opracowania przedstawionych przez habilitanta materiałów zatytułowanych Autoreferat. Dr Robert Musioł bardzo skrupulatnie i starannie zebrał wszystkie niezbędne dane do przewodu habilitacyjnego. Należy podkreślić bardzo szczegółowe określnie rodzaju i zakresu wykonanych prac w ramach poszczególnych publikacji wchodzących w skład habilitacji oraz składających się na pozostały dorobek. Habilitant podaje także swój szacunkowy procentowy udział w tych pracach. Pozostali autorzy nie składają podobnych ilościowych deklaracji, stąd ta trudna do oceny wartość może być dyskusyjna. Dane bibliometryczne nie zostały opracowane przez Bibliotekę UŚ tylko przez habilitanta, dlatego recenzent opierał się na tych informacjach. Kolejna uwaga dotyczy Omówienia pozostałych prac badawczych, stanowiących część Autoreferatu. Habilitant bardzo krótko opisuje tu swoje dokonania, a czytelnikowi szczególnie brak jest odniesienia do odpowiednich publikacji. Autor cytuje tylko 6 prac z łącznej liczby 30 nie wchodzących w zakres habilitacji, ponadto określa tematykę swojej pracy magisterskiej i doktorskiej bez podania ich pełnego tytułu. Pomimo, iż przygotowane i przedstawione przez kandydata materiały są bardzo obszerne, to CV wydaje się być zdecydowanie zbyt skrótowe. Mam nadzieję, że powyższe uwagi pomogą dr R. 5
Musiołowi udoskonalić prezentacje swojej osoby i osiągnięć naukowych w trakcie dalszej kariery naukowej. Podsumowując, wziąwszy pod uwagę całokształt przedstawionego dorobku naukowego, wysoko ocenioną wartość prac stanowiących podstawę habilitacji, umiejętność planowania i samodzielnego prowadzenia prac badawczych, zdolność do współpracy z zespołami ludzkimi a także osiągnięcia w pracy dydaktycznej i organizacyjnej, w pełni popieram wniosek Wysokiej Rady Wydziału Farmaceutycznego Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie o nadanie dr Robertowi Musiołowi stopnia doktora habilitowanego nauk farmaceutycznych. Prof. dr hab. Barbara Malawska Kierownik Zakładu Fizykochemicznej Analizy Leku Katedry Chemii Farmaceutycznej Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum Kraków 5-04-2013 6