HPV i rak szyjki macicy Teresa Jackowska Klinika Pediatrii CMKP RÓŻNICE W ZDROWIU W POPULACJI POLSKI 200 lat szczepień w Polsce 29.09 1.10.2011, Warszawa
Human papillomavirus i wirus brodawczka ludzkiego i rak szyjki macicy
Nagroda Nobla 2008 z medycyny dla Haralda zur Hausena
RODZINA HPV SKÓRNE HPV kurzajki skórne (stopy, ręce) ę (~60 typów) ŚLUZÓWKOWE HPV (~40 typów) (intymny, y seksualny kontakt) Niskiego ryzyka brodawki Wysokiego-ryzyka raki 4
Zależność przyczynowo-skutkowa: HPV- rak szyjki macicy Wirus HPV jest czynnikiem koniecznym dla rozwoju raka szyjki macicy Światowa Organizacja Zdrowia oficjalnie uznała HPV 16 i 18 za czynniki kancerogenne dla człowieka informacja prasowa 3 lipca 1996 rok World Health Organization, Preparing for the introduction of HPV vaccines: policy and programme guidance for countries, 2006.
HPV serotyp typy - rak szyjki macicy cy Typy wirusa Rak gruczołowy Rak płaskonabłonkowy HPV 16 49% 55% HPV 18 36% 13% HPV 45 6% 5% Razem (HPV 16,18,45) 90% 73% Vaccine 2008; 265: K1 K16 6
Rak szyjki macicy i zakażenie HPV w Polsce Genotypowanie wirusów brodawczaka ludzkiego u kobiet z CIN 1 oraz CIN2 CIN3 Cervical Intraepithelial Neoplasia Typ wirusa CIN 1 CIN 2 CIN 3 HPV 16 54 % 71% HPV 33 21% HPV 18 17 % HPV 31 10% HPV 45 8 % Razem 92% (HPV 16, HPV 33, HPV 18, HPV 31, HPV 56 (139/151) Razem 75 86% (HPV 16, HPV 33, HPV 18, HPV 31, HPV 56) 75,86% (88/116) Ginekol Pol 2010; 81 (09 ) i (10) 7
Rak szyjki macicy i zakażenie HPV w Polsce Genotypowanie wirusów brodawczaka ludzkiego u kobiet z CIN 1 oraz CIN2 CIN3 Cervical Intraepithelial Neoplasia Typ wirusa CIN 1 CIN 2 CIN 3 HPV 16 54 % 89% (Cervarix) HPV 33 21% 81% (Silgard) HPV 18 17 % HPV 31 10% HPV 45 8 % Razem (HPV 16, HPV 33, HPV 18, HPV 31, HPV 56) 92% (139/151) Razem 75,86% (HPV 16, HPV 33, HPV 18, HPV 31, HPV 56) (88/116) Ochrona krzyżowa Lancet, 2009; 374: 301 314. J. Infect. Dis., 2009; 199: 926 935 zmniejszenie ryzyka CIN 2+ wywołanej także przez typy HPV niezawarte w szczepionce - Cervarix: HPV-31, -45, -58 -Silgard: HPV-31 8
Rak szyjki macicy - fakty Choroba, której można zapobiec w znakomitej większości przypadków!!!!!! Wczesne wykrycie (dysplazja- stadium przednowotworowe) leczenie szybkie i skuteczne, zabieg jednego dnia Późne wykrycie niska wyleczalność, obciążające leczenie (radio i chemioterapia), niski komfort życia, ogromne koszty finansowe i społeczne Dramat osobisty kobiety i jej rodziny Dramat osobisty kobiety i jej rodziny choroba kobiet dojrzałych, aktywnych zawodowo (najczęściej 5 i 6 dekada życia)
Dodatkowe czynniki ryzyka zachorowania na raka szyjki macicy wczesna inicjacja i j seksualna duża liczba partnerów seksualnych duża liczba porodów niski status socjo-ekonomiczny kobiety palenie tytoniu długotrwała doustna antykoncepcja zaburzenia odporności dodatkowe czynniki infekcyjne Pfister H et al. Intervirology. 1994, 37:143
Zachowania seksualne dziewcząt w wieku 16 i 18 lat w Polsce w 2005 r. Polska ogółem Miasto Wieś 40 35 30 25 20 32,8 % 35,6 26,9 18,8 20,2 15 10 5 12 13,5 13,1 12,1 0 Odbyły stosunek płciowy Odbyły stosunek w wieku 15 lat lub wcześniej Liczba partnerów seksualnych >3 Zdrowie kobiet w wieku prokreacyjnym 15-49 lat Polska 2006 11
Raki układu rodnego kobiet w Polsce 1999 2009 Raporty na podstawie danych Centrum Onkologii 100 % związanych z zakażeniem HPV 40 % związanych z zakażeniem HPV C 53 nowotwór złośliwy szyjki macicy C 52 nowotwór złośliwy pochwy C 51 nowotwór złośliwy sromu Polska Liczba Liczba Liczba Liczba Liczba Liczba zachorowań zgonów zachorowań zgonów zachorowań zgonów 1999 3565 1859 85 67 378 212 2003 3439 1825 111 48 408 213 2004 3345 1819 103 61 382 194 2005 3263 1796 95 80 406 169 2006 3226 1824 87 67 419 186 2007 3431 1907 95 81 439 280 2008 3270 1745 84 55 414 265 2009 b.d. 1748 b.d 53 b.d. 232 http://85.128.14.124/krn/
Zachorowalność i śmiertelność z powodu raka szyjki macicy w Polsce w 2008 roku wg raportów Instytutu Onkologii Kod ICD 10 C 53 D 06 Zachorowania Rozpoznanie Nowotwór złośliwy szyjki macicy Rak in situ szyjki macicy Liczba przypadków 3 275 Współczynnik surowy Współczynnik standaryzowany 16,6 11,2 700 3,6 3,0 Razem 3 975 20,2 14,2 Kod ICD 10 Zgony Rozpoznanie Liczba zgonów Współczynnik surowy Współczynnik standaryzowany C 53 Nowotwór złośliwy szyjki macicy 1745 8,9 5,3 Raporty Instytutu Onkologii http://85.128.14.124/krn/
Zachorowalność i śmiertelność na raka szyjki macicy w krajach Unii Europejskiej j Współczynnik zachorowalności na 100 tys. kobiet Współczynnik umieralności ś i na 100 tys. kobiet Stara Unia Nowa Unia (15 krajów) 9,5 16,7 4,9 10,7 Annals of Oncology Oct.2007
Wartość świadczeń zdrowotnych udzielonych z powodu raka szyjki macicy cy w latach 2004-2007 W rzeczywistości koszty świadczeń opieki zdrowotnej odpowiadają za jedynie około 44% całkowitych kosztów tej choroby dla polskiego systemu finansów publicznych. PLN Wartoś ść w tys. 64 000,00 zł 60 000,00 zł 56 000,00 zł 52 000,00 złł 48 000,00 zł 44 000,00 zł 54 307,4 51 606,2 60 153,0 61 705,8 2004 2005 Lt Lata 2006 2007 Ruszkowski J., Leśniowska J. Koszty choroby lub niesprawności jako obciążenia płatnika publicznego, pracodawcy i zasobów zabezpieczenia społecznego (ZUS). Nowotwór złośliwy szyjki macicy. Raport badawczy. Centrum Zdrowia Publicznego. Akademia Leona Koźmińskiego. Warszawa 2009
Struktura kosztów całkowitych raka szyjki macicy (C-53) w 2007 10,6% 2,1% 3,0% 2,0% 1,8% leczenie szpitalne utracona produktywność z powodu 0,4% pobierania rent utracona produktywność z powodu absencji chorobowej W roku 2007 36,3% całkowite obciążenie chorobą w Polsce renty z tytułu niezdolności do pracy opieka długoterminowa 12,0% wyniosło ponad 142 mln zł pozostałekosztypośrednie pośrednie zaopatrzenie w sprzęt ortopedyczny i środki pomocnicze ambulatoryjna opieka specjalistyczna 31,8% pozostałe koszty bezpośrednie Ruszkowski J., Leśniowska J. Koszty choroby lub niesprawności jako obciążenia płatnika publicznego, pracodawcy i zasobów zabezpieczenia społecznego (ZUS). Nowotwór złośliwy szyjki macicy. Raport badawczy. Centrum Zdrowia Publicznego. Akademia Leona Koźmińskiego. Warszawa 2009
Zachorowalność na raka szyjki macicy i procent zakażeń onkogennymi typami HPV w zależności od wieku Onkoge enny HPV (% %) 20 15 10 5 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 Wiek (w latach) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 s2 0 a ści ć na raka zależnoś 00 000) owalność acicy w z eku (na 1 Zachoro szyjki ma od wie 17
Mechanizm onkogenezy inicjowanej SCHEMAT przez HPV CZAS? CZAS? Przetrwałe zakażenie HPV RAK SZYJKI MACICY CZAS? Infekcja wirusowa w HPV CZAS-zależy od wielu czynników 18
Od zakażenia do raka mijają j lata 1. Monsonego J (ed): Emerging Issues on HPV Infections: From Science to Practice. Basel, Karger; 2006
Rodzaje profilaktyki PROFILAKTYKA PIERWOTNA PROFILAKTYKA WTÓRNA ELIMINACJA CZYNNIKÓW WPŁYWAJĄCYCH NA ROZWÓJ RAKA SKRINING LECZENIE STANÓW PRZEDRAKOWYCH
WHO a badania a przesiewoweewowe Skrining przynosi korzyści ekonomiczne i społeczne, gdy: choroba jest ważnym problemem w populacji i występuje często można ją wykryć oraz skutecznie leczyć w stadium przedklinicznym (przedrakowym) istnieje test o dużej czułości i specyficzności wykrywający stadia przedkliniczne (przedrakowe) użycie testu jest akceptowane przez badającego i badanego test jest nieinwazyjny i tani Skrining ma wpływ na liczbę zachorowań i zgonów, jeżeli obejmie co najmniej 75% populacji Wilson J, Jungner G: Geneva 1968 : World Health Organization
Profilaktyka wtórna przesiewowe badania cytologiczne Populacja kobiet 2007-2009 2009-9 727 842 Zaproszenia wysłano do 99,7% kobiet Cytologię wykonano u 24,14% kobiet 2007 2008 21,25% 24,39% 2009 26,77% Mieszkanki wsi w porównaniu do mieszkanek miast częściej uczestniczą w badaniach (p=0,003). Ginekol Pol 2010; 81 (09) 22
Rodzaje profilaktyki PROFILAKTYKA PIERWOTNA PROFILAKTYKA WTÓRNA ELIMINACJA CZYNNIKÓW WPŁYWAJĄCYCH NA ROZWÓJ RAKA SKRINING LECZENIE STANÓW PRZEDRAKOWYCH
Rekomendacje (2007) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) oraz zalecenia grupy ekspertów Rutynowe szczepienia przeciwko HPV u dziewcząt w wieku 11-12 lat ale i 13-18 lat szczepienia nadrabiające Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP); MMWR; March 23, 2007 / Vol. 56 / RR-2 SILGARD Cervarix 24
ZALECENIA GRUPY EKSPERTÓW DOTYCZĄCE PIERWOTNEJ PROFILAKTYKI RAKA SZYJKI MACICY U DZIEWCZĄT I MŁODYCH KOBIET 1. Polskie Towarzystwo Pediatryczne 2. Polskie Towarzystwo Wakcynologii 3. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne 4. Polskie Towarzystwo Medycyny Rodzinnej 5. Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce PEDIATRIA POLSKA, LIPIEC 2010 25
Vaccine European New Integrated Collaboration Effort (VENICE) www.eurosurveillance.org
www.eurosurveillance.org org Listopad 2006 ęta dziewczę Kobiety = d 18 krajów
Catch-up program HPV
Szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) Stanowisko Agencji Oceny Technologii Medycznych y w sprawie finansowania w programach zdrowotnych JST Szczepienia i przeciwko wirusowi ibrodawczaka ludzkiego nie są rekomendowane do objęcia programem szczepień obowiązkowych 1 RadaKonsultacyjna AOTM pozytywnie opiniuje Programy Zdrowotne Jednostek Samorządu Terytorialnego ukierunkowane na zapobieganie czynnikom ryzyka raka szyjki macicy 2 1. Stanowisko nr 51/15/2009 z dnia 3 sierpnia 2009 r. w sprawie finansowania ze środków publicznych szczepień przeciwko brodawczakowi ludzkiemu szczepionkami Silgard i Cervarix w profilaktyce zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) 2. Opinia Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych nr 1/2010 z dnia [] w sprawie projektu programu zdrowotnego Program przeciwdziałania rakowi szyjki macicy w gminie [] na lata 2009 2013
SZCZEPIENIA PIERWOTNA profilaktyka raka szyjki macicy SILGARD 16, 18 6, 11 MSD HPV CERVARIX 16, 18 GSK SZCZEPIENIA 2006 2007 30
HPV L1 VLP (virus-like particles) wstrzyknięcie HPV L1 VLPs Plazmid zawierający DNA kodujące białko L1 HPV spontaniczne tworzenie się VLPs powstanie przeciwciał neutralizujących HPV białko L1 Białko L1 jest rekombinowane przez drożdże lub systemy bakulowirusowe oczyszczanievvlps (nie zawiera materiału genetycznego) Zakażenie HPV 31
PLAN PREZENTACJI 1. Immunogenność, 2. Skuteczność, 3. Bezpieczeństwo ń
HPV 001/007/023 - wysoki i stały poziom przeciwciał przez 8,4 roku (ELISA) /ml) HPV 16 (GMT, EL.U/ 10000 1000 100 10 HPV 16 100% seropozytywności > 11 razy wyższy poziom przeciwciał niż po naturalnej infekcji.u/ml) 18 (GMT, EL. HPV 1 10000 1000 100 10 Miesiące po [M7] [M12] [M18] [M33 [M39 [M45 [M51 [M57 [M63 [M69 [M75 [M77 [M83 [M89 [M95 I dawce szczepionki PRE [M51 M38] M44] M50] M56] M62] M68] HPV 18 M74] M76] M82] M88] M94] M101] 100% seropozytywności > 10 razy wyższy poziom przeciwciał niż po naturalnej infekcji 1 Poziomy przeciwciał = po naturalnej HPV 001 infekcji Zaadaptowano z Roteli Martins CM, et al. ESPID 2010; PRE [M7] [M12] [M18] [M33 [M39 [M45 [M51 [M57 [M63 [M69 [M75 [M77 [M83 [M89 [M95 M38] M44] M50] M56] M62] M68] M74] M76] M82] M88] M94] M101] HPV 007 HPV 023 Miesiące po I dawce szczepionki PRE przed zaszczepieniem; * By ELISA. Combined analysis of HPV 001/007/023 in the subcohort. 33
PLAN PREZENTACJI 1. Immunogenność, 2. Skuteczność, 3. Bezpieczeństwo ń
Skuteczność szczepionki Cervarix przeciw HPV-16/18-8,4 lat obserwacji Punkt końcowy (wszystkie związane z HPV-16/18) * Szczepionka Placebo N n N N Skuteczność szczepionki % (95% CI) Zakażenia ż przygodne 193 3 175 46 95.1 (84.6; 99.0) Zakażenia przetrwałe 193 0 175 17 100 (6 miesięcy) (79.8; 100) Zakażenia przetrwałe (12 miesięcy) 193 0 175 9 100 (56.1; 100) LSIL+ 224 1 219 17 94.6 (65.7; 99.9) 100 CIN2+ 219 0 212 3 (<0; 100) *Analiza połączona HPV 001/007/023 w podkohortach LSIL+: zmiany neoplastyczne niskiego iki stopnia lub wyższe; ż CIN2+: śródbłonkowa neoplazja szyjkowa 2+ (CIN2, CIN3, adenocarcinoma in situ, inwazyjny rak szyjki macicy). Roteli Martins et al. ESPID2010. abstract; Data on File: GSKBio_WWMA_DoF053_1_2010. 35
Wnioski z analizy wyników po 8,4 lat obserwacji Cervarix indukuje stały i wysoki poziom przeciwciał, który utrzymuje się na poziomie: 11 razy wyższym od naturalnego zakażenia dla HPV 16 10 razy wyższym od naturalnego zakażenia dla HPV 18 100% kobiet ma potwierdzoną obecność przeciwciał przeciw HPV 16 i 18 przez cały okres obserwacji-8,4 r. Skuteczność ochrony przed zakażeniami przetrwałymi HPV 16 i 18 oraz zmianami przedrakowymi CIN 2+ wynosi 100% w okresie 8,4 roku* * Wynik dla CIN 2+ nie ma znamienności statystycznej z uwagi na małą liczbę przypadków w grupie kontrolnej 36
Skuteczność szczepionki przeciwko typom HPV niezawartym w szczepionce (TVC-naive) typ HPV HPV-31 HPV-33 HPV-45 12 typów HPV niezawartych w szczepionce** Którykolwiek onkogenny typ HPV*** 6-mies. przetrwała infekcja (WHO- marker RSM) n przypadków HPV /Kontrola 38/163 53/92 13/61 VE % (95% CI) 77.1 (67.2, 84.4) 43.1 (19.3, 60.2) 79.0 (61.3, 89.4) n przypadków HPV/Kontrola CIN2+ * VE % (95% CI) 3/28 89.4 (65.5, 97.9) 5/28 82.3 (53.4, 94.7) 0/8 100 (41.7, 100) 45/102 56.2 46/151 (37.2, 69.9) 69.8 (57.8, 78.8) *Skuteczność ochrony przed CIN 2+ nie uwzglednia koinfercji z HPV 16/18 w zmianie Kohorta TVC naïve = calkowita zaszczepiona kohorta kobiet HPV ujemnych W miesiącu 0: Cytologia bez zmian; HPV DNA negatywne dla 14 typów onkogennych; Seronegatywne dla HPV 16 i18.n = 11,641; 1 dawka; Liczenie przypadków 1 dzień po dawce 1. n = liczba ocenioanych kobiet, u których wykryto co najmniej jeden przypadek ** HPV 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68 *** HPV 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68 Romanowski B on behalf of the PATRICIA study group. 26 th International Papillomavirus Conference. 2010; Abstract
Skuteczność szczepionki w ochrona przed CIN3 + - niezależnie od typu HPV w zmianach Badanie HPV 008 analiza końcowa po 48 mies. obserwacji Punkt końcowy Kohorta VE % 95% CI CIN3 + niezależnie od typu HPV p w zmianie, j m y niezależnie od statusu HPV DNA na początku badania Populacja młodych kobiet aktywnych seksualnie TVC-1 45,6 1 28,8 58,7 CIN3 + niezależnie od typu HPV w zmianie, DNA (-) dla wszystkich typów na początku badania Populacja dziewcząt przed inicjacją CIN3 + - carcinoma in situ TVC naïve Opracowano na podstawie :1. Paavonen J et al. 26th International Papillomavirus Conference, 2010. 93,2 1 78,9 98.2
Wnioski z analizy końcowej badania HPV 008 (PATRICIA - szczepionka Cervarix) 1. Szczepionka Cervarix, zawierająca adiuwant AS04, jest wysoko skuteczna przeciwko zmianom CIN2+ związanym z HPV-16/18. 2. Wykazuje wysoką skuteczność przeciwko zmianom CIN2+ i CIN3+, niezależnie od typu HPV wywołującego zmianę. 3. Dodatkowo, szczepionka zawierająca typy HPV-16/18 wykazuje ochronę krzyżową wobec następujących typów: HPV-31, HPV-33 i HPV-45 w kohorcie HPV- naïve kobiet. 4. Przewiduje się, iż powyższa dodatkowa ochrona będzie skutkowała dodatkowym i klinicznie znaczącym zmniejszeniem ogólnej liczby przypadków raka szyjki macicy oraz stanów przedrakowych. Paavonen J et al for the PATRICIA study group. 26 th International Papillomavirus Conference. 2010; Abstract
PLAN PREZENTACJI 1. Immunogenność, 2. Skuteczność, 3. Bezpieczeństwo ń
Cervarix - profil bezpieczeństwa Objawy miejscowe (ból, zaczerwienienie, obrzęk) były zgłaszane ł częściej, ś występowanie najczęstszych uogólnionych objawów w ciągu 7 dni od szczepienia było nieznacznie wyższe w grupie zaszczepionych w porównaniu z grupą kontrolną 1 Częstość niepożądanych odczynów poszczepiennych, w tym poważnych była generalnie podobna w obu grupach 2. 1. Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161 2170. 2. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 314, 3. MHRA Suspected Adverse Reaction Analysis CERVARIX Human papillomavirus (HPV) vaccine. 29 July 2010. http://www.mhra.gov.uk/safetyinformation/generalsafetyinformationandadvice/product specificinformationandadvice/productspecificinformationandadvice%e2%80%93g%e2%80%93l/humanpapillomavirushpvvaccine/con023340
Cervarix - profil bezpieczeństwa Korzystny profil bezpieczeństwa potwierdza również raport Medicines and Healthare products Regulatory Agency w Wielkiej Brytanii, wydany po podaniu w narodowym programie szczepień 4,5 mln dawek Cervarixu 3 1. Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161 2170. 2. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 314, 3. MHRA Suspected Adverse Reaction Analysis CERVARIX Human papillomavirus (HPV) vaccine. 29 July 2010. http://www.mhra.gov.uk/safetyinformation/generalsafetyinformationandadvice/product specificinformationandadvice/productspecificinformationandadvice%e2%80%93g%e2%80%93l/humanpapillomavirushpvvaccine/con023340
CZY PROCEDURA SZCZEPIEŃ JEST SKUTECZNA EKONOMICZNIE?
1. Rak szyjki macicy jest bardzo częstym nowotworem w Polsce (11,3/100 000) ze wskaźnikiem przeżyć 5- letnim nieco ponad 50%. 2. Profilaktyka rak szyjki macicy jest tematem nośnym społecznie, powszechnie rozpoznawanym i akceptowanym poprzez akcje edukacyjne Ministerstwa Zdrowia oraz organizacji pacjentek. 3. Profilaktyka pierwotna HPV jest zalecane przez Towarzystwa Naukowe w zapobieganiu RSM (Polskie Towarzystwo Ginekologiczne, Polskie Towarzystwo Pediatryczne, Polskie Towarzystwo Wakcynologii, Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce, Polskie Towarzystwo Medycyny Rodzinnej)
4. Zachorowania związane są zarówno z kosztami bezpośrednimi leczenia jak i z kosztami niesprawności i przedwczesnej umieralności. 5. Istnieje unikalna kombinacja działań minimalizujących ryzyko zachorowania poprzez możliwość profilaktyki pierwotnej (szczepienia) oraz wtórnej (profilaktyczne badania cytologiczne). 6. Skuteczność szczepień ń udowodniona d została ł w programach badań klinicznych (ponad 30 000 pacjentów), efektywność systematycznych badań cytologicznych potwierdzona jest wieloletnim systemem nadzoru epidemiologicznego. g
DZIEKUJĘ ZA UWAGĘ