Ministerstwo Zdrowia

Ministerstwo Zdrowia Departament Polityki Zdrowotnej PROGRAM POLITYKI ZDROWOTNEJ pt.: Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z wirusem HIV w Polsce na lata 2005-2006 Krajowe Centrum ds. AIDS 16 grudnia 2004 r. 1

SPIS TREŚCI: Lp. Rozdział Str. I. Streszczenie 3-4 II. Wprowadzenie 5-9 III. Zdefiniowanie problemu 10-18 IV. Uzasadnienie 19-20 V. Opis Programu 21-44 VI. Kosztorys 45-49 VII. Realizatorzy Programu 50-52 VIII. Uzasadnienie przeprowadzenia Programu przez Krajowe Centrum ds. AIDS 53-57 IX. Ewaluacja Programu 58 X. Wyjaśnienia skrótów 59 XI. Spis załączników 60 2

I. Streszczenie Jak wynika z danych skumulowanych, w Polsce od początku epidemii, tj. od 1985 r. do dnia 30 listopada 2004 r. wykryto 9049 przypadków zakażenia wirusem HIV. Każdego roku wykrywa się średnio 550-650 zakażeń. Ogółem od 1986 odnotowano 1519 zachorowań na AIDS - zmarło 714 pacjentów. Szacuje się jednak, że w Polsce ogólna liczba żyjących osób zakażonych HIV lub chorych na AIDS wynosi 20-30 tysięcy, z czego ponad 20% to kobiety. Celem niniejszego Programu jest ograniczenie skutków epidemii HIV/AIDS poprzez zapewnienie leczenia antyretrowirusowego, wraz z monitorowaniem jego skuteczności, u pacjentów zakażonych HIV i chorych na AIDS, powodujące zmniejszenie zapadalności i śmiertelności z powodu AIDS w populacji osób żyjących z HIV oraz zmniejszenie ich zakaźności dla populacji osób zdrowych w Polsce. Fakt, iż leczenie antyretrowirusowe (ARV) stanowi element polityki państwa w zakresie zapobiegania i zwalczania epidemii HIV/AIDS odzwierciedla m.in. przyjęcie przez Polskę deklaracji o randze międzynarodowej m.in. takich jak Deklaracja Zaangażowania ONZ w sprawie HIV/AIDS oraz Deklaracja Dublińska 2004 r. Program został opracowany zgodnie z zarządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2003 r. w sprawie zasad prowadzenia prac nad opracowaniem i realizacją programów zdrowotnych (Dz. Urz. Min. Zdrowia z 2004 r. Nr 1, poz. 2). Opierając się na analizie dynamiki wzrostu zakażeń HIV oraz sytuacji epidemiologicznej AIDS w Polsce, a także dotychczasowej dynamice wzrostu liczby osób chorych włączonych do terapii ARV (tabele na str. 7 i wykres str. 10), można z dużym prawdopodobieństwem przyjąć założenie 18-25% wzrostu liczby leczonych, jak miało to miejsce w ostatnich latach. Dlatego też w Programie na lata 2005 2007 przewidywana jest kontynuacja leczenia ARV z 2004 roku i włączanie do terapii nowych pacjentów wymagających leczenia ze wskazań życiowych. 4 ust. 2 zarządzenia Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2003 r. w sprawie zasad prowadzenia prac nad opracowaniem i realizacją programów zdrowotnych (Dz. Urz. Min. Zdrowia z 2004 r. Nr 1, poz. 2), dopuszcza możliwość wieloletniego charakteru programu. Program Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z HIV w Polsce został opracowany na dwa lata, tzn. 2005 2006. 3

Całościowy koszt realizacji Programu w latach 2005-2006 wyniesie około: 175 000 000,00 PLN. Środki niezbędne na realizację Programu w poszczególnych latach: 2005 r. = 80 000 000,00 PLN 2006 r. = 95 000 000,00 PLN W powyższych wyliczeniach zastosowano średni 22% wskaźnik przyrostu liczby pacjentów objętych terapią ARV obserwowany w latach 2001 2003, przy założeniu obecnie obowiązujących cen leków antyretrowirusowych (średni roczny koszt leczenia jednego pacjenta ARV wynosi około 40 tys. PLN) i testów do monitorowania terapii ARV (profil immunologiczny CD4/CD8 i poziom wiremii HIV RNA). Programem leczenia ARV objęte będą wszystkie osoby HIV/AIDS spełniające kryteria medyczne, których możliwość objęcia programem polityki zdrowotnej nie pozostaje w sprzeczności z aktualnie obowiązującym prawodawstwem. Programem objęte będą również kobiety ciężarne zakażone HIV oraz noworodki urodzone z matek zakażonych HIV, zgodnie z obowiązującymi w tym zakresie standardami. Poza leczeniem ARV osób zakażonych HIV i chorych na AIDS, program będzie obejmował postępowanie poekspozycyjne po narażeniu na zakażenie HIV w trakcie wykonywania obowiązków zawodowych i - jak dotychczas po ekspozycjach pozazawodowych wypadkowych. Ponieważ Zarządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 lipca 2004 r. zmieniające zarządzenie w sprawie Krajowego Centrum ds. AIDS (Dz. Urz. Min. Zdrowia Nr 7, poz. 73) nakłada zgodnie z nowo brzmiącym 6 ust. 1 b. na Krajowe Centrum ds. AIDS obowiązek prowadzenia zakupu, rozdzielnictwa leków antyretrowirusowych, a także monitorowania i koordynacji ich wykorzystania w zakładach opieki zdrowotnej na terenie kraju, proponuje się, aby koordynatorem i realizatorem Programu było Krajowe Centrum ds. AIDS - jednostka organizacyjna, dla której organem założycielskim jest Minister Zdrowia. Centrum jest jednostką budżetową II stopnia, instytucją o charakterze specjalistycznym, powołaną do formułowania, koordynacji i nadzoru realizacji polityki Państwa w zakresie walki z epidemią HIV/AIDS, z uwzględnieniem jej aspektów medycznych i społecznych. 4

II. Wprowadzenie Zakażenie wirusem HIV choć nadal jest nieuleczalne, w świetle dzisiejszego stanu wiedzy medycznej jest chorobą poddającą się leczeniu. Stało się tak dzięki wprowadzeniu skojarzonego leczenia antyretrowirusowego, tzw. wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (Highly Active Antiretroviral Therapy HAART), co miało miejsce w roku 1996. Wprowadzenie leczenia spowodowało spadek liczby zachorowań na AIDS oraz spadek śmiertelności z powodu AIDS. Ma ono również znaczenie profilaktyczne, gdyż u osób objętych terapią antyretrowirusową (ARV) dochodzi do zmniejszenia ilości krążącego we krwi wirusa, co powoduje zmniejszenie zakaźności tych osób. Ponadto, jak wykazują badania amerykańskie i europejskie, przeprowadzone także w krajach Afryki Podzwrotnikowej, leczenie antyretrowirusowe jest ekonomicznie efektywne, gdyż zmniejsza całkowite koszty wydatkowane na leczenie osób żyjących z HIV oraz pozwala na wykorzystanie istniejących zasobów ludzkich. Dostęp do środków medycznych, w kontekście pandemii takiej jak HIV/AIDS, jest jednym z najważniejszych elementów działań zmierzających do osiągnięcia coraz pełniejszej realizacji prawa wszystkich ludzi do najwyższych możliwych standardów zdrowia fizycznego i psychicznego. W 2001 roku, dzięki wprowadzonemu Programowi polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z HIV w Polsce, było kontynuowane leczenie antyretrowirusowe pacjentów, u których wcześniej rozpoczęto terapię, z uwzględnieniem nowych pacjentów spełniających kryteria włączenia do leczenia ARV. Pomiędzy rokiem 1999 a 2002 przyrost liczby objętych terapią wynosił 88%. W liczbach bezwzględnych dotyczyło to 862 pacjentów w roku 1999 i 1626 do 31 grudnia 2002 roku. Do dnia 31 lipca 2004 roku terapią objętych zostało 2285 pacjentów (87 dzieci w wieku 0-18 lat), w tym również nowych pacjentów, którzy wymagali pilnego wprowadzenia do leczenia ze względu na pogarszający się stan kliniczny, zwykle ze wskazań życiowych. Analiza kosztów programu w latach 2001-2004 Od 1 stycznia 2001 roku leczenie ARV jest prowadzone w ramach Programu polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia, realizowanego przez Krajowe Centrum ds. AIDS. W roku 2001 na realizację Programu Ministerstwo Zdrowia przeznaczyło: 40 000 000,00 PLN, w 2002 r. 42 000 000,00 PLN, w 2003 roku 59 000 000,00 PLN, a w roku 2004 78 000 000,00 PLN. 5

Wysokość środków niezbędnych do realizacji Programu w latach 2005-2006 Ponieważ przewidywany koszt leczenia ARV jednego pacjenta w skali roku wynosi średnio ok. 40 tys. PLN, a w programie przyjęto następujące założenia finansowe: Lp. Rok Przewidywana liczba leczonych ARV Przewidywany koszt programu Uwagi 1. 2005 Ok. 2400 80 000 000,00 PLN Zapas leków z 2004 r. na ok. 6 tygodni terapii ARV 2. 2006 Ok. 2700 95 000 000,00 PLN RAZEM 175 000 000,00 PLN Oszacowana liczba pacjentów wymagających leczenia ARV (kontynuacja) lub włączenia do terapii ARV wynika z dotychczasowych doświadczeń i analizy sytuacji epidemiologicznej HIV/AIDS w Polsce. Ponieważ w latach 1989-91 wykryto największą dotychczas liczbę zakażeń HIV, a okres od zakażenia HIV do pojawienia się znacznego obniżenia odporności (konieczność włączenia terapii ARV) wynosi średnio 10-12 lat, wnioskować należy, iż w najbliższym latach utrzyma się tendencja wzrostu liczby osób wymagających włączenia do leczenia, co jest m.in. konsekwencją zakażeń HIV z lat 1989-1991. Obecnie trudno jest przewidzieć precyzyjnie liczbę pacjentów, którzy w latach 2005-2007 wymagać będą włączenia do terapii ARV. Jednak opierając się na analizie dynamiki wzrostu zakażeń HIV oraz sytuacji epidemiologicznej AIDS w Polsce, a także dotychczasowej dynamice wzrostu liczby osób chorych włączonych do terapii (tabela str. 7 i wykres str. 10), można z dużym prawdopodobieństwem przyjąć założenie 18-25% wzrostu liczby leczonych, jak miało to miejsce w ostatnich trzech latach. Ze względu na ograniczone środki finansowe, podobnie jak w roku 2003 również w I półroczu 2004 roku obejmowani byli terapią ARV jedynie pacjenci ze wskazań życiowych (CD4 < 200 komórek, faktycznie kilka do kilkudziesięciu). 6

Obserwujemy znaczną dynamikę wzrostu liczby pacjentów obejmowanych leczeniem antyretrowirusowym w ostatnich latach. Liczba Lp. Data pacjentów leczonych ARV 1. Grudzień 2000 1069 2. Sierpień 2001 1278 3. Grudzień 2001 1375 4. Lipiec 2002 1445 5. Grudzień 2002 1626 6. Marzec 2003 1798 7. Czerwiec 2003 1950 8. Grudzień 2003 2100 9. Lipiec 2004 2285 Liczbę pacjentów leczonych ARV w poszczególnych ośrodkach, wg stanu na 30 czerwca 2004 r., przedstawia poniższa tabela: Lp. Ośrodek Referencyjny Pacjenci leczeni ARV stan na dzień 31.12.2003 r. Pacjenci leczeni ARV stan na dzień 30.06.2004 r. 1. Warszawa (całość) 720 778 2. Białystok 68 83 3. Bydgoszcz 87 93 4. Chorzów 230 230 5. Gdańsk 128 148 6. Kraków 81 88 7. Łódź 76 80 8. Poznań (dorośli) 67 71 9. Poznań (dzieci) 3 4 10. Szczecin 179 197 11. Wrocław (dorośli) 345 360 12. Wrocław (dzieci) 15 16 13. CZSW 101 97 Ogółem 2100 2245 7

W pierwszym półroczu 2004 roku, w ramach prowadzonego Programu leczenia antyretrowirusowego: A. Włączono do terapii 193 nowych pacjentów. B. Leczeniem ARV w trakcie ciąży objętych było: 35 kobiet, Porody: 18 Poronienia: 1 Nadal w ciąży: 16 kobiet C. Terapia ARV została przerwana, łącznie u 48 osób. Przyczyny przerwania terapii: A. Zgon pacjenta = 31 osoby B. Wyłączenia (przerwanie leczenia) z terapii ARV: Rezygnacja z leczenia ( decyzja pacjenta ): 5 osób Narkomania wykluczenie z terapii: 12 osób W latach ubiegłych kwalifikowano do leczenia ARV ściśle wg kryteriów zawartych w zaleceniach krajowego konsultanta, tj. CD4 < 300 komórek. W latach 2003-2004 ze względu na ograniczone środki finansowe, obejmowani byli terapią jedynie pacjenci ze wskazań życiowych (CD4 < 200 komórek, realnie kilka do kilkudziesięciu). Ponadto często wykrywamy zakażenie HIV już w fazie pełnoobjawowego AIDS (ok. 25 %), co stanowi bezwzględne wskazanie do leczenia ARV. W najbliższych latach przewidywać więc należy dalszy wzrost liczby osób wymagających objęcia terapią. 8

Spodziewane efekty i korzyści 1) Opierając się na literaturze światowej należy podkreślić, że niepodważalne korzyści płynące z zapewnienia dostępu do leczenia ARV to stabilizacja liczby zachorowań na AIDS i zauważalny spadek śmiertelności z powodu AIDS. 2) Dzięki zastosowaniu leków ARV w celach profilaktycznych po ekspozycji na zakażenie HIV, nie zarejestrowano żadnego przypadku tego rodzaju zakażenia. 3) Wydłuża się okres przeżycia pacjentów zakażonych HIV i chorych na AIDS, co pomimo choroby pozwala na powrót do funkcji społecznych i rodzinnych. 4) Dzięki zastosowaniu profilaktyki antyretrowirusowej w grupie noworodków urodzonych przez matki zakażone HIV, zmniejszył się odsetek zakażeń z 23% przed rokiem 1989 do 0.5% zakażonych noworodków, od momentu wprowadzenia profilaktyki ARV zakażeń wertykalnych. Kontynuacja Programu pozwoli na dalszą poprawę wskaźników. 5) Korzyścią wynikającą z prowadzonego leczenia osób zakażonych HIV jest zmniejszenie zakaźności tych osób dla populacji osób zdrowych. 6) Dodatkowym efektem pozytywnym leczenia ARV jest zmniejszenie zapadalności na gruźlicę, która u osób zakażonych HIV i chorych na AIDS występuje jako zakażenie oportunistyczne. 7) Korzystnym efektem ekonomicznym prowadzenia terapii ARV jest zmniejszenie kosztów leczenia zakażeń oportunistycznych oraz pełne wykorzystanie zasobów ludzkich. 8) Opieka, wsparcie i leczenie są w stanie wspomóc skuteczną profilaktykę, poprzez zwiększenie akceptacji dobrowolnego i poufnego doradztwa i badań oraz poprzez utrzymywanie ścisłych kontaktów między grupami ludzi żyjących z wirusem lub narażonych na HIV/AIDS i systemem opieki zdrowotnej, a także ułatwianie im dostępu do informacji, porad i środków zapobiegawczych. 9) Leczenie ARV ma decydujący wpływ na poprawę jakości życia osób zakażonych i chorych na AIDS. 9

III. Zdefiniowanie problemu Sytuacja epidemiologiczna HIV/AIDS w Polsce w latach 1986-2003 Źródło: PZH W początkowych latach, główną drogę rozprzestrzeniania się zakażeń HIV w Polsce stanowiło stosowanie środków odurzających we wstrzyknięciach oraz kontakty homoseksualne męskie. Najwięcej badań w kierunku HIV (ponad 80%) wykonuje się w krwiodawstwie, jednak większość wyników dodatnich (ponad 70%) uzyskuje się badając osoby zgłaszające się z powodu złego stanu zdrowia lub ryzykownych zachowań. Z tego ok. 30% zakażeń HIV wykrywa się w punktach anonimowego i bezpłatnego testowania połączonego z poradnictwem przed i po teście. Największą, jak dotychczas, liczbę zakażeń (809 osób) odnotowano w roku 1990. W następnych latach liczba ta wahała się w granicach od 384 (w 1993 roku) do 638 (w 1998 roku). 10

Od roku 2001 obserwuje się odwrócenie pewnych trendów epidemii. Zakażeniu ulega coraz więcej osób o orientacji heteroseksualnej, bez narkomanii dożylnej w wywiadach. Osoby te zakażają się poprzez ryzykowne kontakty seksualne, często połączone ze stosowaniem środków psychoaktywnych. Zakażenia HIV w roku 2003 z podziałem na drogi zakażenia 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Zakażenia HIV związane z narkotykami stosowanymi dożylnie Inne drogi zakażenia W 2003 roku, zakażenia inną, niż stosowanie środków odurzających w iniekcjach drogą, stanowiły ponad 73% wszystkich zakażeń. Fakt ten należy tłumaczyć tendencją wzrostową liczby zakażeń, do których dochodzi na drodze kontaktów heteroseksualnych, a na statystyki zbiorcze mówiące o 60% zakażeń poprzez stosowanie narkotyków dożylnych w dużej mierze ma wpływ sytuacja z lat poprzednich. W ogólnej liczbie zakażeń przeważają mężczyźni. Jednak w ostatnich latach obserwuje się wzrost liczby zakażeń u kobiet, co wynika z rozprzestrzeniania się wirusa w populacji osób heteroseksualnych. 11

HIV/AIDS w 2003 roku według płci 400 350 300 250 200 150 100 50 0 zakażenia HIV zachorowania na AIDS kobiety mężczyźni Tak jak w większości krajów, AIDS jest problemem głównie ludzi młodych. 62% osób, które uległy zakażeniu HIV, nie ukończyło 29 roku życia, w tym blisko 10% w momencie zakażenia nie ukończyło dwudziestego roku życia. Zakażenia HIV w Polsce w poszczególnych grupach wiekowych w latach 1985-2003 24% 8% 3% 3% <20 20-29 30-39 40-49 53% 9% >50 brak danych 12

Średnia roczna liczba nowo wykrywanych zakażeń HIV w latach 1999-2003 - według województw Źródło: PZH W latach 1985 1995 zachorowania na AIDS i zakażenia HIV lokalizowały się głównie w dużych aglomeracjach miejskich, na początku latach dziewięćdziesiątych wskaźnik nowo wykrytych zakażeń (na 100.000 mieszkańców) był najwyższy w województwach południowo-zachodniej Polski. W roku 2002 najwyższe wskaźniki zakażeń HIV odnotowano w województwach: dolnośląskim, warmińsko-mazurskim; zachodniopomorskim i łódzkim. 13

Zachorowania na AIDS w latach 1999 2003 Źródło PZH Średnia roczna zapadalność na AIDS w latach 1999-2003, według województw Źródło PZH 14

Przyczyny istnienia problemu W ciągu ostatnich kilku lat szczególnie niepokojąca stała się sytuacja w Regionie Europy Wschodniej, bezpośrednio sąsiadującym z Polską. Kraje o największej dynamice zakażeń w porównaniu z latami ubiegłymi w tym regionie to Estonia i Uzbekistan. Podobnie niepokojąca jest sytuacja na Ukrainie, gdzie wg szacunków UNAIDS, żyje ok. pół miliona osób zakażonych HIV i/lub chorych na AIDS. W Federacji Rosyjskiej każdego miesiąca rejestruje się ponad 5,5 tys. zakażeń, a szacunkowe dane mówią nawet o dwóch milionach osób zakażonych. Jeszcze w 1994 roku liczba wszystkich zakażeń HIV, odnotowana w regionie Europy Wschodniej, nie przewyższała 30 tys. na 450 mln mieszkańców. W tym czasie odnotowano w Europie Zachodniej 15 razy więcej, a w Afryce podzwrotnikowej 400 razy więcej zakażeń HIV. Jednak pogłębiający się kryzys w krajach byłego Związku Radzieckiego, brak działań profilaktycznych, edukacji społecznej, dyskryminacja i stygmatyzacja osób żyjących z HIV/AIDS doprowadziły do szybkiego wzrostu liczby zakażeń w regionie Europy Środkowej i Wschodniej. W latach 1996-2001 liczba nowo wykrytych zakażeń HIV w tym regionie wzrosła o 1300%. W naszym regionie odsetek zakażonych HIV kobiet wzrósł na przestrzeni ostatnich 10 lat z 12 do 25%. Także w Niemczech obserwuje się niepokojący wzrost liczby zakażeń HIV. W Polsce zakażenia HIV odnotowuje się wśród osób stosujących narkotyki dożylnie od 1986 roku, jednak obecnie nie jest to główna droga zakażeń. Dzięki widocznym zmianom postaw społeczeństwa polskiego i wzrostowi liczby osób poddających się testowaniu w kierunku zakażenia HIV, zaobserwowano wzrost wykrywalności zakażenia HIV w innych środowiskach i grupach, niż osoby biorące dożylnie narkotyki. Niestety wzrosła również liczba wykrywanych przypadków zakażenia HIV, często równocześnie z rozpoznawanym klinicznie pełnoobjawowym zespołem AIDS. Sytuacje takie często dotyczyły pacjentów zakażonych w przeszłości na drodze kontaktów heteroseksualnych, a wcześniej w tym kierunku nie diagnozowanych. Niepokojącym zjawiskiem jest także wzrost zakażeń chorobami przenoszonymi drogą płciową, co bezpośrednio przekłada się także na sytuację epidemiologiczną HIV/AIDS. 15

Implikacje społeczne problemu 1. Na koniec 2003 roku na całym świecie żyło 46 milionów ludzi z HIV/AIDS, z czego 90% w krajach rozwijających się. 2. Epidemię HIV/AIDS uważa się za stan wymagający natychmiastowego działania, który zagraża rozwojowi, spójności społeczeństw, politycznej stabilności, bezpieczeństwu oraz przewidywanej długości życia; stan destrukcyjnie działający na gospodarkę. 3. Ogólnoświatowa epidemia HIV/AIDS, poprzez swój niszczycielski zasięg i wpływ, stanowi sytuację o charakterze kryzysu globalnego oraz jest jednym z najważniejszych wyzwań dla życia i godności ludzkiej, jak i dla skutecznego korzystania z pełni praw człowieka. Podważa społeczny i gospodarczy rozwój świata oraz uderza w społeczeństwo na każdym jego szczeblu narodu, wspólnoty, rodziny i jednostki. 4. Epidemia HIV/AIDS dotyka wszystkich ludzi, bogatych i biednych, bez względu na wiek, płeć czy kolor skóry. Ludność krajów rozwijających się narażona jest na zakażenia w największym stopniu, ze szczególnym uwzględnieniem kobiet, młodzieży i dzieci. 5. Wciąż rozprzestrzeniająca się epidemia HIV/AIDS stanowić będzie poważną przeszkodę na drodze do realizacji celów rozwoju ogólnoświatowego, które przyjęto podczas Szczytu Milenijnego. 6. Dyskryminacja i odrzucenie, jak również brak poufności utrudniają zapobieganie, opiekę i leczenie oraz zwiększają niekorzystny wpływ epidemii na wspólnoty i narody, na co również należy zwrócić szczególną uwagę. Dotychczasowe próby rozwiązania problemu W latach poprzedzających uruchomienie Programu leczenia antyretrowirusowego, tzn. do 2001 r., dostępność leczenia ARV była utrudniona w związku z podziałem finansowania na dwie grupy: a) indywidualne zakupy przez pacjentów leków antyretrowirusowych zarejestrowanych w Polsce, wypisywanych na zielone recepty, b) zakupy leków nie zarejestrowanych w Polsce z budżetów poszczególnych szpitali, prowadzących terapię (leki na import docelowy), 16

Ze względu na stosunkowo wysokie koszty terapii antyretrowirusowej, liczba osób poddawanych leczeniu była w kraju ograniczona. W wielu przypadkach, pomimo istniejących zaleceń, nie można było realizować wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej, co skutkowało szybkim rozwojem oporności wirusa HIV na leki i wpływało niekorzystnie na stan zdrowia osób poddawanych terapii. Względy finansowe były również przyczyną niepełnego i nieregularnego monitorowania leczenia. W związku z tym wystąpiła konieczność zaangażowania środków finansowych z budżetu Ministra Zdrowia dział 85 ochrona zdrowia, rozdz. 8534 zapobieganie i zwalczanie AIDS, które przeznaczono na zakup leków antyretrowirusowych. W latach 1996-1998 zakupy te były realizowane na zlecenie Ministra Zdrowia przez Krajowe Biuro Koordynacyjne ds. Zapobiegania AIDS, przekształcone w 2000 roku w Krajowe Centrum ds. AIDS. Od roku 1999 zapewniono stałe finansowanie, umożliwiające chorym dostęp do leczenia. Minister Zdrowia zdecydował o wprowadzeniu do wykazu wysokospecjalistycznych procedur medycznych pozycji: leczenie chorych zakażonych wirusem HIV leki antyretrowirusowe - rozporządzenie Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z dnia 2 listopada 1998 r. w sprawie wykazu wysokospecjalistycznych procedur medycznych finansowanych z budżetu państwa oraz zasad i trybu udzielania tych świadczeń(dz. U. Nr 140, poz. 910 z późn. zm.) Kolejne rozporządzenie Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z dnia 21 grudnia 1999r., zmieniające rozporządzenie w sprawie wykazu wysokospecjalistycznych procedur medycznych finansowanych z budżetu państwa oraz zasad i trybu udzielania tych świadczeń ( Dz. U. Nr 106, poz.1214) zawiera załącznik, w którym w punkcie 28 zapisano: Leczenie chorych zakażonych wirusem HIV leki antyretrowirusowe. Przeznaczenie odpowiednich środków finansowych na realizację tej procedury wysokospecjalistycznej zapewniło szeroki dostęp do leczenia antyretrowirusowego ludziom żyjącym z HIV i chorym na AIDS i wpłynęło na zmniejszenie kosztów wydatkowanych na leczenie ciężkich chorób będących następstwem zakażenia HIV (min. zakażeń wirusem cytomegalii, PCP pneumocystozowego zapalenia płuc, toksoplazmozy OUN, chorób nowotworowych). 17

Powyższe działania Ministra Zdrowia były odpowiedzią na postulaty i oczekiwania środowisk ludzi żyjących z HIV i chorych na AIDS i wypełniły zadanie Krajowego programu zapobiegania zakażeniom HIV, opieki nad żyjącymi z HIV i chorymi na AIDS na lata 1995-1998 i na lata 1999-2003, obligujące do zapewnienia równorzędnego dostępu wszystkich żyjących z HIV i chorych na AIDS do zgodnych z obowiązującymi zaleceniami metod profilaktyki AIDS i leczenia antyretrowirusowego.... Zostało to przyjęte Rezolucją Sejmu RP z dnia 6 stycznia 1995 r. w sprawie krajowego programu zwalczania i zapobiegania zakażeniom wirusem HIV. Kontynuacja powyższych zadań stanowi istotny element Krajowego Programu na lata 2004-2006. ŚRODKI WYDATKOWANE NA LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE 2001 2004 Rok Liczba leczonych/procedur Środki wydatkowane na leki z budżetu Ministerstwa Zdrowia 2001 1270 40 000 000,00 PLN 2002 1626 42 000 000,00 PLN 2003 2100 59 000 000,00 PLN 2004 2285 (na 30 września 2004 r.) 78 000 000,00 PLN Uwagi Program polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia Leki oraz testy ( CD4/CD8, wiremia HIV ) Program polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia Leki oraz testy ( CD4/CD8, wiremia HIV ) Program polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia Leki oraz testy ( CD4/CD8, wiremia HIV ) Program polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia Leki oraz testy ( CD4/CD8, wiremia HIV ) 18

IV. UZASADNIENIE Stan organizacyjny zapobiegania zakażeniom HIV, opieki nad żyjącymi z HIV i chorymi na AIDS Przyjęcie do realizacji w 1995 roku przez Radę Ministrów pierwszego Krajowego Programu Zapobiegania Zakażeniom HIV, Opieki nad Żyjącymi z HIV i Chorymi na AIDS na lata 1996 1998, który powstał na wezwanie Sejmu, nakłada na Rząd obowiązek kontynuacji rozpoczętych działań, a w szczególności zapewnienie ciągłości leczenia ARV (Rezolucja Sejmu Rzeczpospolitej Polskiej z dnia 6 stycznia 1995 r.). Główne zadania koordynacyjne i wykonawcze powierzono Ministrowi Zdrowia, który dla zabezpieczenia właściwej realizacji powyższej strategii powołał odpowiednie struktury organizacyjne. Obecnie, wejdzie w życie kolejna edycja Programu Zapobiegania Zakażeniom HIV, Opieki nad Żyjącymi z HIV i Chorymi na AIDS, która realizowana będzie w latach 2004-2006. Wzrost liczby pacjentów leczonych ARV w latach 2000-2004, przedstawia poniższy wykres: Liczba leczonych pacjentów w latach 2000 -- 2004 2003 2500 2250 2250 2000 2000 1750 1750 1500 1500 1250 1000 750 500 500 250 250 0 0 sierpień sierpień 2000 2000 grudzień 2000 luty luty 2001 2001 maj 2001 maj 2001 sierpień 2001 sierpień 2001 grudzień 2001 grudzień 2001 styczeń 2002 styczeń 2002 lipiec 2002 lipiec 2002 wrzesień 2002 wrzesień 2002 grudzień 2002 grudzień 2002 marzec 2003 marzec 2003 czerwiec 2003 czerwiec wrzesień 2003 2003 wrzesień grudzień 2003 grudzień lipiec 2003 2004 19

Przyjmując jako stan wyjściowy średnią dynamikę wzrostu liczby leczonych pacjentów z ostatnich trzech lat, zakłada się, że do leczenia ARV będzie rocznie wprowadzanych około 400 pacjentów. Jak wykazują prowadzone badania, leczenie antyretrowirusowe jest także ekonomicznie uzasadnione, gdyż zmniejsza całkowite koszty wydatkowane na leczenie osób żyjących z HIV. Już w roku 1996 Gable i współpracownicy wykazali, że leczenie antyretrowirusowe jest tańsze niż leczenie zakażeń oportunistycznych występujących u osób żyjących z HIV (1). Opracowanie Mouton i współpracowników, obejmujące 10 ośrodków terapii HIV/AIDS we Francji, wykazało spadek częstości hospitalizacji u osób leczonych HAART o 35%, spadek liczby nowych przypadków AIDS o 35%, i zgonów z powodu AIDS o 46%, przy minimalnym średnim wzroście kosztów ogólnych. Wczesne stosowanie leczenia HAART dawało natomiast wyraźne zmniejszenie całkowitych kosztów ponoszonych na opiekę osoby żyjącej z HIV (2). Na zmniejszenie kosztów hospitalizacji i wydatków na leczenie infekcji oportunistycznych u osób leczonych HAART wskazali również autorzy amerykańscy Gebo i współpracownicy (3). Jak dotąd brak jest polskich opracowań tego typu. O korzyściach płynących ze stosowania leczenia HAART można pośrednio wnioskować z danych epidemiologicznych, mówiących o stabilizacji liczby zachorowań na AIDS i zauważalnego spadku śmiertelności z powodu AIDS w ostatnich dwóch latach. Brak tak widocznego wpływu terapii na rozwój AIDS, jak w krajach zachodnich wynika z późniejszego wprowadzenia leczenia HAART w Polsce i nadal częstych przypadków bardzo późnego rozpoznawania zakażenia HIV w okresie AIDS, kiedy skuteczność terapii jest ograniczona. Piśmiennictwo: 1. Gable CB, Tierce JC, Simison D, Ward D, Motte K. Costs of HIV+/AIDS at CD4+ counts disease stages based on treatment protocols. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996; 12:413-420. 2. Mouton Y, Alfandari S, Valette M, Cartier F, Dellamonica P, Humbert G, et al. Impact of protease inhibitors on AIDS-defining events and hospitalizations in 10 French AIDS reference centres. Federation National des Centres de Lutte contre le SIDA. AIDS 1997; 11:F101-F105 3. Gebo KA, Chaisson RE, Folkemer JG, Bartlett JG, Moore RD. Costs of HIV medical care in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13:963-969 4. Problemy HIV / AIDS, 1,2000. 20

V. OPIS PROGRAMU Cele Programu 1. Cele główne Zmniejszenie śmiertelności z powodu AIDS w populacji osób żyjących z HIV w Polsce. Zmniejszenie częstości zakażeń HIV w populacji Polaków. Zmniejszenie zakaźności osób żyjących z HIV/AIDS. 2. Cele szczegółowe Zwiększenie dostępności do leków antyretrowirusowych pacjentów zakażonych HIV w Polsce. Zapewnienie leków antyretrowirusowych niezbędnych w profilaktyce zakażeń wertykalnych (dziecka od matki). Diagnostyka zakażeń wertykalnych dzieci urodzonych z matek HIV+. Indywidualny kalendarz szczepień dla dzieci urodzonych przez matki HIV+. Zapewnienie leków antyretrowirusowych na postępowanie poekspozycyjne na zakażenie HIV (zawodowe i pozazawodowe wypadkowe). Diagnostyka specjalistyczna obserwacyjna pacjentów zakażonych HIV nie objętych jeszcze leczeniem ARV Cele te realizowane będą głównie poprzez objęcie leczeniem pacjentów spełniających kryteria medyczne i kontynuację terapii antyretrowirusowej u pacjentów leczonych w r. 2004. Dla właściwego monitorowania terapii antyretrowirusowej konieczne jest wykonywanie badania ilościowego oznaczania ładunku wirusowego HIV RNA oraz liczby limfocytów CD4. Ze względu na ograniczenia finansowe przyjęto, że zgodnie z aktualnie obowiązującymi w Polsce wytycznymi, z programu finansowane będzie wykonywanie testów diagnostycznych: po dwa oznaczenia na jeden rok dla każdego leczonego antyretrowirusowo pacjenta (wiremii HIV RNA i liczby limfocytów CD4/CD8) oraz po cztery oznaczenia dla leczonych ARV dzieci do 18 roku życia. 21

Wytyczne do leczenia antyretrowirusowego (ARV) Zasady kwalifikacji do terapii i leczenia pacjentów zakażonych HIV i chorych na AIDS, opracowane przez Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS pod kierunkiem Przewodniczącej Prof. Dr hab. A. Boroń Kaczmarskiej, zaakceptowane przez prof. dr hab. A. Gładysza - Konsultanta Krajowego w dziedzinie chorób zakaźnych. Przedstawione poniżej wytyczne opracowane zostały w sierpniu 2004 r. i zgodnie ze stanowiskiem Konsultanta Krajowego obowiązują do czasu ich następnej aktualizacji. I. WSTĘP Pomimo iż na świecie i w Europie ukazuje się kilka rekomendacji leczniczych omawiających szeroko problemy leczenia antyretrowirusowego, wydaje się korzystnym, aby w Polsce opracowywać co pewien czas podobne wskazania. Przyczyn jest co najmniej kilka - postęp wiedzy w tej dziedzinie jest bardzo szybki, pokazują się nowe leki i nowe metody diagnostyczne, dostępne i u nas, zmienia się sytuacja finansowania związana ze zmianami organizacyjnymi w ochronie zdrowia. Z tego też powodu, III warsztaty o nazwie VISTULA, zorganizowane w dniach 22-25 kwietnia 2004 r., we Wrocławiu pod patronatem Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS, poświęcono w części przedyskutowaniu tych problemów. II. OSTRA CHOROBA RETROWIRUSOWA Ostra choroba retrowirusowa jest bardzo rzadko rozpoznawana. Najczęściej spotykane objawy sugerujące typową infekcję wirusową nie zwracają uwagi pacjentów i lekarzy pierwszego kontaktu, dlatego też tylko nie więcej niż w 1-3% przypadków zostaje postawiona prawidłowa diagnoza. Potwierdzenie ostrego zakażenia HIV wymaga stwierdzenia obecności materiału genetycznego wirusa techniką PCR u osoby, której wynik testu na obecność przeciwciał anty HIV jest negatywny lub określony jako niejednoznaczny. Stwierdzenie obecności antygenu p24 może być pomocne, ale negatywny wynik nie oznacza braku materiału genetycznego wirusa. 22

Decyzje co do leczenia pacjentów z rozpoznaną ostrą chorobą retrowirusową powinny być podjęte ze świadomością, iż wytyczne dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych w tej fazie są oparte tylko na przesłankach teoretycznych. 1 Wydaje się zasadnym zastosowanie leczenia u osób z objawami klinicznymi ostrej choroby retrowirusowej, zwłaszcza z objawami ze strony centralnego układu nerwowego. Nie jest w chwili obecnej zdeterminowany czas leczenia tych chorych, ale po ustąpieniu objawów klinicznych i stłumieniu wiremii należy rozważyć odstawienie leków, ze względu na ryzyko powikłań. Część badaczy hołduje dotychczas panującemu poglądowi o konieczności leczenia do końca życia. Wskazane jest wykonanie genotypowania w tej grupie chorych, niezależnie od decyzji co do podjęcia leczenia. Dobór leków powinien być indywidualny, w oparciu o genotypowanie i ewentualnie fenotypowanie. Rozpoznanie wczesnego zakażenia można postawić w przypadku wyniku badania w kierunku obecności przeciwciał HIV określonego jako niejednoznaczny lub dodatni, w połączeniu z wywiadem potwierdzającym ekspozycję na HIV oraz negatywnym wynikiem testu w kierunku HIV w przeciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci we wczesnej fazie zakażenia nie wymagają leczenia antyretrowirusowego za wyjątkiem przypadków spełniających kryteria rozpoczęcia leczenia dla pacjentów przewlekle zakażonych HIV. III. PIERWSZA TERAPIA Leczenie antyretrowirusowe nie umożliwia eradykacji HIV. Tak więc celem terapii antyretrowirusowej chorych z przewlekłą infekcją HIV jest: jak najdłuższa supresja replikacji HIV, odbudowa lub poprawa sprawności układu immunologicznego, poprawa jakości życia, redukcja zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób związanych z HIV. Spadek wiremii poniżej progu detekcji uzyskuje się zwykle w ciągu 8-24 tygodni od rozpoczęcia terapii. 23

Czynniki warunkujące długotrwałe stłumienie replikacji to : niska wyjściowa wiremia, wysoka wyjściowa liczba CD4, szybki spadek wiremii po rozpoczęciu leczenia, regularne branie leków. Rozpoczynając leczenie antyretrowirusowe należy rozważyć zalety i wady stosowanego leczenia. Zalety to: odbudowa funkcji immunologicznych, wydłużenie okresu wolnego od chorób i wydłużenie życia, poprawa komfortu życia związana z poprawą stanu zdrowia, możliwe zmniejszenie zakaźności pacjenta. Wady to: pogorszenie jakości życia związane z koniecznością stałego brania leków i ich działań niepożądanych, toksyczność stosowanych leków, możliwość powstawania oporności w przypadku nieregularnego brania leków, zmniejszenie liczby opcji terapeutycznych w przyszłości. Przed wdrożeniem leczenia antyretrowirusowego należy: dokonać oceny pacjenta, ustalić wskazania do rozpoczęcia terapii, dokonać doboru leków stosowanych w terapii. 1. Ocena pacjentów Należy brać pod uwagę motywację pacjenta co do rozpoczęcia leczenia i prawdopodobieństwo regularnego przyjmowania leków przez pacjenta zgodnie ze wskazówkami lekarza. Decyzję o rozpoczęciu leczenia i dobór leczenia należy podjąć w oparciu o: badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta, badania immunologiczne ( CD4/CD8 i wiremii), 24

badania morfologiczne krwi, badania biochemiczne (ALAT, ASPAT, lipidy), badania serologiczne (toxoplazmoza, HBV, HCV), cytologia u kobiet Należy określić kategorię kliniczną zakażenia HIV wg kryteriów CDC 2. Wskazania do rozpoczęcia leczenia Wszyscy pacjenci w kategorii klinicznej C wg CDC - powinni rozpocząć leczenie antyretrowirusowe, za wyjątkiem pacjentów z gruźlicą płuc i wysoką liczbą CD4 >500 w takim przypadku najpierw prowadzi się leczenie gruźlicy. Pacjenta traktujemy dalej jak pacjenta w przewlekłej fazie zakażenia nie spełniającego kryteriów włączenia HAART. Pacjenci objawowi spełniający kryteria kategorii B - decyzja co do rozpoczęcia leczenia powinna być podjęta na podstawie ciężkości objawów choroby związanej z zakażeniem HIV, oraz w zależności od wartości CD4 i wiremii HIV, według zasad dla osób bez objawów klinicznych wskazujących na upośledzenie funkcjonalne układu immunologicznego, określani dalej jako " zakażeni bezobjawowo" Kategoria A, osoby zakażone HIV bezobjawowi: o Wszyscy pacjenci z liczbą CD4 poniżej 200 komórek/mm 3, niezależnie od wiremii powinni otrzymać leczenie antyretrowirusowe, o Pacjenci z liczbą komórek CD4 w granicach 200 350 komórek w mm 3 - należy oferować leczenie pacjentom z CD4 w zakresie od 350 do 200 komórek w mm 3, u których stwierdza się szybki ich spadek oraz wiremię powyżej 55 000 kopii w ml, o U osób z CD4 powyżej 350 komórek/mm 3 zalecana jest obserwacja dynamiki zmian CD4 i obrazu klinicznego choroby. Zgodnie z badaniami kohortowymi, ryzyko wystąpienia objawów AIDS w ciągu trzech lat w przypadku wartości CD4 pomiędzy 200 a 350 rośnie do 64% przy wiremii powyżej 55 000 kopii, natomiast w przypadku CD4 powyżej 350 komórek, przy wiremii powyżej 55 000 kopii, wynosi 40%. 2 25

3. Dobór leków w terapii. Przy doborze terapii należy też brać pod uwagę wady i zalety terapii antyretrowirusowej. Niewątpliwe zalety leczenia to między innymi zachowanie funkcji immunologicznych, wydłużony czas bezobjawowy, mniejsza zakaźność. Wady to: działania uboczne, pogorszenie jakości życia, narastanie oporności przy dawce suboptymalnej, toksyczność, nieznane efekty długotrwałego stosowania, wyczerpanie opcji terapeutycznych w przyszłości. Nie ma danych popartych badaniami klinicznymi wskazującymi na wyższość danego zestawu lekowego w pierwszej terapii. Leki stosowane w pierwszym zestawie winny być indywidualnie dobrane do każdego pacjenta, jego stylu życia, możliwości i potencjalnych zagrożeń wynikających z rozwoju objawów ubocznych. Terapię antyretrowirusową należy rozpocząć od jednego z poniższych schematów, zalecanego przez ekspertów European AIDS Clinical Society 3 : o 2NRTI + PI ( lub PI/r) o 2NRTI + NNRTI o 3NRTI Zalecenia DHHS z marca 2004 4 omawiają szerzej stosowanie poszczególnych zestawów i wprowadzają podział na zestawy preferowane i alternatywne. Do zestawów preferowanych zaliczono: EFV + 3TC + [ AZT lub TDF lub d4t] LPV/r + 3TC + [ AZT lub d4t ] Jako zestawy alternatywne rozważa się : EFV + FTC + [AZT lub TDF lub D4T] EFV + [ FTC lub 3TC] + [ DDI lub ABC] NVP + [3TC lub FTC] + AZT lub D4T lub DDI lub ABC] [ATZ lub APV lub APV/r lub IDV/r lub NFV lub SQV/r ] w połączeniu z [3TC lub FTC] i [AZT lub d4t lub ABC] Stosowanie zestawu składającego się z trzech leków NRTI można rozważyć tylko w przypadku, gdy nie można zastosować zestawów na bazie NNRTI lub PI jako pierwszej terapii. Wówczas preferowany jest zestaw: ABC + 3TC + [ AZT lub d4t ]. 26

W warunkach polskich należy też wziąć pod uwagę realia ekonomiczne i przyjęty schemat organizacyjny. Zakupów dokonuje agenda Ministerstwa Zdrowia, Krajowe Centrum ds. AIDS w ramach programów polityki zdrowotnej, co powinno owocować zmniejszeniem kosztów. Ze względu na relatywnie wysoki koszt terapii antyretrowirusowej istnieje szczególny obowiązek starannego planowania i doboru terapii stałej bieżącej analizy efektów pod kątem farmakoekonomiki. Analiza taka winna być szeroko udostępniona ośrodkom leczącym. Leczenie antyretrowirusowe, zgodnie ze stanem obecnej wiedzy powinno być stosowane dożywotnio. Istnieją jednak przesłanki umożliwiające rozważenie przerwania leczenia u pacjentów z utrzymującą się przez długi czas wysoką liczbą komórek CD4. Postępowanie takie może być wdrożone jednak pod warunkiem zachowania standardów badań klinicznych, a zatem nie może być zalecane jeszcze do normalnej praktyki klinicznej. III. ZMIANA TERAPII Z POWODU NIESKUTECZNOŚCI Nieskuteczność leczenia można zdefiniować w różny sposób, jako: niepowodzenie wirusologiczne (brak pełnej supresji wiremii lub jej wzrost po początkowym spadku poniżej progu oznaczalności), niepowodzenie immunologiczne (brak wzrostu liczby komórek CD4), nieskuteczność kliniczną. W razie niepowodzenia wirusologicznego, decyzję o zmianie leczenia należy podjąć w oparciu o szereg elementów: wywiad dotyczący dotychczasowego leczenia antyretrowirusowego, wynik genotypowania wykonanego w trakcie leczenia antyretrowirusowego, objawy niepożądane i toksyczność leków obserwowana u pacjenta, wywiad co do regularności przyjmowania leków. Przed zmianą terapii należy podjąć próbę poprawienia stopnia stosowania się do dotychczasowej terapii. Celem zmiany leczenia w przypadku pacjentów którzy mają liczne możliwości doboru leków antyretrowirusowych powinno być całkowite stłumienie replikacji HIV po zmianie terapii. 27

W przypadku pacjentów u których w trakcie prawidłowego przyjmowania leków stwierdza się niewielką replikację HIV (do 2000 kopii/m1 3 ), istnieją dwie równorzędne opcje postępowania: A) agresywna, zakładająca zmianę leczenia przy każdym wzroście wiremii powyżej 400 kopii w mm 3. Należy jednak brać w tym wypadku pod uwagę możliwość szybszego wyczerpania puli możliwych do zastosowania leków. B) zachowawcza dopuszczająca utrzymanie terapii przy wiremii 1000 do 5000 kopii i dobrej odpowiedzi immunologicznej. Należy jednak brać pod uwagę w takiej sytuacji możliwość szybszego pojawienia się szczepów opornych na stosowane leki. Wskazana jest częstsze wykonywanie sekwencjonowania u tych chorych. Zmiany terapii należy dokonywać według następujących schematów (4) 2 NRTI + NNRTI 2 NRTI + PI (lub PI/r) 2 NRTI + PI 2 NRTI + NNRTI 3 NRTI 2 NRTI + NNRTI + PI lub NNRTI + PI lub NRTI + NNRTI + PI V. LECZENIE PACJENTÓW Z NIEWIELU OPCJAMI TERAPEUTYCZNYMI W tej grupie pacjentów niejednokrotnie trudno jest osiągnąć zahamowanie replikacji HIV. Tak więc celem stosowanego leczenia będzie osiągnięcie maksymalnego możliwego spadku HIV RNA 5 Dobór leków w nowej terapii wymaga wnikliwej analizy: historii dotychczasowego przebiegu choroby i leczenia antyretrowirusowego, współpracy pacjenta oraz wyniku genotypowania. W przypadku pacjentów o ograniczonych opcjach terapeutycznych przy liczbie CD4> 200 komórek i oznaczalnej wiremii można rozważyć utrzymanie dotychczasowej terapii. Badania kohortowe wskazują na zmniejszenie ryzyka progresji choroby w takich przypadkach 6. Można rozpatrzyć możliwość włączenia leków już wcześniej stosowanych, a odstawionych z powodu np. toksyczności czy złej tolerancji. 28

Mogą być stosowane zestawy wielolekowe i eksperymentalne jak np. 2PI + RTV lub zestawy składające się z 5-6 leków. Jednak zastosowanie tak złożonych zestawów może być ograniczone przez tolerancję, trudność w ich przyjmowaniu i interakcje lekowe. Stosowanie tych zestawów powinno się jednak odbywać w wyspecjalizowanych ośrodkach w warunkach badań klinicznych. STI - terapia przerywana. Badania prospektywne wskazują na ryzyko spadku CD4, wzrostu wiremii i postępu choroby przewyższające korzyść jaką jest spadek wiremii przy kolejnej terapii 7. Zastosowanie nowych leków antyretrowirusowych, bądź z grup już znanych, o aktywności wobec szczepów wirusa opornych na inne leki w grupie, bądź z nowych grup. Należy wykorzystać możliwość wprowadzania pacjentów do badań klinicznych i stosowania leków w ramach rozszerzonego dostępu. Lekiem z całkowicie nowej grupy jest FUZEON (Enfuvirtide -T20), jednak z uwagi na formę leku do podawania parenteralnego powinien on być zarezerwowany dla wyselekcjonowanej grupy pacjentów. Także sam FUZEON ma ograniczoną skuteczność, najlepsze wyniki daje leczenie w połączeniu z zestawem HAART, w którym co najmniej dwa leki zachowują skuteczność 8. VI. MONITOROWANIE LECZENIA ANTYRETROWIRUSOWEGO Pacjent z noworozpoznanym zakażeniem HIV powinien mieć zebrany wywiad epidemiologiczny. Powinien mieć oznaczoną CD4/CD8, wiremię, wykonane sekwencjonowanie określające serotyp i ewentualne mutacje. W przypadku ich wykrycia sekwencjonowanie należy powtórzyć po 6 miesiącach. Pacjent nieleczony antyretrowirusowo winien mieć wykonane oznaczenia CD4 3-4 razy do roku i 2-3 razy poziom wiremii. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć CD4 i wiremię. W trakcie leczenia należy monitorować co najmniej 4 razy do roku poziom CD4 i 2 razy wiremię. Sekwencjonowanie jest bardziej uzasadnione w momencie nieskuteczności, a nie u nieleczonych będących w fazie zakażenia. 29

VII. BADANIE OPORNOŚCI 9 Badanie oporności HIV na leki antyretrowirusowe, w połączeniu z dokładnym wywiadem dotyczącym dotychczasowego przebiegu choroby i leczenia antyretrowirusowego, pozwala na optymalizację w wyborze kolejnej terapii HAART. Genotypowanie jest badaniem dającym szybką odpowiedź na pytanie o istniejących mutacjach związanych z opornością na leki. Różne techniki genotypowania pozwalają na bieżące wykonywanie badania w większości dobrych pracowni wykorzystujących techniki molekularne. Tym niemniej interpretacja wyników badania wymaga szerokiej wiedzy i dużego doświadczenia. Są dostępne bazy danych prezentujące mutacje w genach odwrotnej transkryptazy i proteazy, lecz interpretacja wyników wymaga niejednokrotnie porady eksperta. Istotnymi ograniczeniami metody są też: wysoki koszt badania i brak czułości wobec szczepów mniejszościowych. Szczepy poniżej 10-20% populacji wirusa prawdopodobnie nie będą wykryte w badaniu. W przypadku pacjentów, leczonych wcześniej licznymi lekami, może to prowadzić do niewykrycia szczepów opornych, powstałych we wcześniejszych okresach leczenia. Biorąc pod uwagę zalety i słabości metody, genotypowanie jest zalecanym badaniem. W przypadku niepowodzenia wirusologicznego HAART - pozwala ocenić związek oporności z niepowodzeniem leczenia i zoptymalizować dobór kolejnej terapii. W przypadku nieosiągnięci pełnej supresji wiremii. W przypadku ostrej choroby retrowirusowej, jeśli rozważane jest rozpoczęcie leczenia antyretrowirusowego. Pozwala na ocenę mutacji przeniesionego wirusa i optymalne dobranie terapii. Badanie oporności powinno być też rozważone w przypadku rozpoczynania pierwszej terapii antyretrowirusowej. Aczkolwiek badanie nie wykryje nielicznych szczepów opornych, to może wykazać obecność mutacji jeśli do zakażenia doszło szczepem zmutowanym. 30

Nie jest zalecane wykonywanie genotypowania w przypadku: Przerwy w leczeniu. Bez selektywnego wpływu leku. szczep oporny może się stać nieliczny i badanie nie wykryje wówczas obecnej mutacji. Wykrycie mutacji w takiej sytuacji ma wartość, jednak niewykrycie mutacji nie wyklucza ich obecności. Wiremii poniżej 1000 kopii w mm 3. Badanie może wówczas nie dać żadnego wyniku. VIII. PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ WERTYKALNYCH Profilaktyka zakażeń wertykalnych stosowana jest w Polsce od r. 1994. W ramach profilaktyki zakażeń perinatalnych stosowano początkowo monoterapię Retrovirem, a następnie skojarzone leczenie antyretrowirusowe ( zawsze z Retrovirem ). Leczenie antyretrowirusowe kobiet ciężarnych. Zasadnicze znaczenie w przypadku kobiet planujących ciążę i będących zakażonymi HIV ma stan immunologiczny matki. Kobieta zachodząca w ciążę powinna mieć nieoznaczalny poziom HIV RNA w surowicy, wysoką liczbę limfocytów CD4 oraz nie stosować leków, które w ciąży są przeciwwskazane. Zalecenia dotyczące leczenia antyretrowirusowego dla kobiet ciężarnych są takie same jak dla populacji ogólnej. Największe znaczenie decydujące o leczeniu pacjentki oraz doborze leków ma stan kliniczny, immunologiczny oraz poziom wiremii HIV w surowicy. Leczenie antyretrowirusowe powinno uwzględniać dwa aspekty - leczenie pacjentki zarówno w aspekcie ciąży jak i potencjalnych opcji terapeutycznych po porodzie oraz zapobieganie zakażeniu okołoporodowemu. Wpływ leczenia antyretrowirusowego na płód nie jest do końca poznany. Największe obawy budzi leczenie w okresie organogenezy w pierwszym trymestrze ciąży. Powinno unikać się pewnych leków i kombinacji lekowych: efawirenz ze względu na udokumentowane działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach, amprenawir - postać w płynie ze względu na składniki stabilizujące lek, indinawir - w związku ze zwiększonym ryzykiem hyperbilirubinemii, 31

stawudyny w połączeniu z didanozyną z powodu znacznej toksyczności dla matki i płodu. Leczenie lekami nukleozydowymi jest związane z występowaniem toksyczności mitochondrialnej u dzieci. Wskazana jest dokładna ocena dzieci w kontekście działań ubocznych leczenia. W leczeniu przeciwwirusowym należy rozważyć różne sytuacje kliniczne: Kobiety ciężarne będące na leczeniu antyretrowirusowym - leczenie należy kontynuować jeśli nie zawiera ono leków, których stosowanie w ciąży stanowi duże ryzyko działań ubocznych dla matki i płodu (wymienione powyżej), a zmiana leczenia nie jest związana z dużym ryzykiem nieskuteczności. W przypadku leczenia kobiet z wyjściowymi dobrymi parametrami immunologicznymi (wysoki poziom limfocytów CD4), niskim wyjściowym poziomem wiremii HIV RNA w surowicy oraz ze złą tolerancją leczenia, leczenie można wstrzymać w pierwszym trymestrze ciąży. Potencjalna przerwa w leczeniu obarczona jest zwiększonym ryzykiem powstawania lekooporności, szczególnie w przypadku leków z niską barierą genetyczną wiążącą się z powstawaniem znaczącej lekooporności związanej z pojedynczą mutacją. I. Pacjentki spełniające kryteria ogólne do rozpoczęcia leczenia HAART - leczenie można rozpocząć po zakończeniu procesu organogenezy (12 tydzień ciąży), o ile pozwala na to stan immunologiczny i kliniczny. II. Pacjentki nie spełniające kryteriów ogólnych do rozpoczęcia leczenia HAART - celem leczenia jest obniżenie poziomu wiremii HIV do możliwie najniższego poziomu, co powinno w efekcie zmniejszyć ryzyko zakażenia u dzieci poniżej 1%. Zalecane jest włączenie pełnego leczenia HAART ze względu na możliwość powstania lekooporności z możliwym ograniczeniem przyszłych opcji terapeutycznych. Ze względu na znaczący wpływ podawania zydowudyny dla obniżenia częstości zakażeń odmatczynych w zestawie należy uwzględnić zawsze ten lek, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. 32

III. Kobiety o nieznanym statusie immunologicznym w okresie rozpoczynającego się porodu - należy rozważyć podanie okołoporodowej newirapiny obok azydotymidyny parenteralnie u matki. W celu profilaktyki zakażenia u dziecka, zalecane jest podawanie azydotymidyny u dziecka przez 6 pierwszych tygodni życia. Dalsze leczenie zależne jest od przebiegu i wyników diagnostycznych, jeśli nie zachodzą przeciwwskazania do tego leczenia. Diagnostyka dzieci urodzonych przez matki zakażone HIV. Badanie diagnostyczne w kierunku wykluczenia lub potwierdzenia zakażenia HIV u dzieci są prowadzone według określonego schematu. Prowadzi się je w pierwszym roku życia dziecka trzykrotnie. Komplet badań obejmuje: morfologię z rozmazem, profil immunologiczny (CD4/CD8), antygen p24 PCR HIV przeciwciała anty-hiv wykonywane jeden raz, Koszt kompletu badań jednego dziecka wynosi około: 1 500,00 PLN Przewidywany koszt badań w ciągu roku: rocznie 100 dzieci x 1 500,00 PLN = 150 000,00 PLN Monitorowanie pacjentów leczonych antyretrowirusowo. Monitorowanie pacjenta leczonego lekami antyretrowirusowymi powinno obejmować szereg badań związanych ze stanem immunologicznym pacjenta oraz umożliwiać ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. W wykonywanych badaniach należy dodatkowo zwrócić uwagę na możliwość występowania infekcji oportunistycznych oraz zwiększoną częstość występowania niektórych procesów nowotworowych. W przypadku nieskuteczności wirusologicznej oraz przed włączeniem leczenia u kobiet ciężarnych należy rozpatrzyć wykonanie testów lekooporności (genotypowanie). Piśmiennictwo 33

1. Hoen B, Dumon B, Harzic M et al. Highly active antiretroviral treatment initiated early in the course of symptomatic primary HIV-1 infection: Results of the ANRS 053 trial. J.Infect Dis 1999. 180(4):1342-6 2. Mellors JW, Rinaldo CR Jr, Gupta P et al Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma Science 1996; 272:1167-70 3. European Guidelines for the Clinical Management and Treatment of ~IIV infected Adults In Europe. The EACS Euroguidelines Group May 2001 4. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents In HIV-1-Infected Adults and Adolescents developed by Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services ( DHHS), 23 March 2004 5. Murray JS, Elashoff MR, Gacono-onnors LC et.al. The use of plasma HIV RNA as a study endpoint in efficacy trials of antiretroviral drugs AIDS 1999, 13(7): 797-804 6. Miller V, Sabin C, Hertogs K et al. Virological and Immunological effects of treatment interruption in HIV-1 infected patients with treatment failure. AIDS, 2000 14(18):2857-67 ~ 7. Desek S.C.,Wrin T, Liegler T et.al Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretrioviral-drug therapy in HIV-infected patients with detectable viremia. N England J Med 2001. 344(7): 472-80 8. Trottier B, Arasteh K, Henry K, et al. Durability of response to enfuvirtide through 48 weeks in the TORO trials. Abstract H835 43rd ICAAC Chicago, Sep 2003 9. Hirsh MS, Brun-Vezinet F, Clotet B et al. Antiretroviral Drug Resistance Testing in Adults Infected with Human Immunodeficiency Virus Type 1: 2003 Recomendations of an International AIDS Society-USA Panel Clin Infect Dis, 2003. 37(1):l 113-128 34