ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Victoza 6 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 6 mg liraglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 18 mg liraglutydu w 3 ml. * analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA drożdży Saccharomyces cerevisiae. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu. Przezroczysty, bezbarwny, izotoniczny roztwór; ph=8,15. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Victoza jest zalecany w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych w celu uzyskania kontroli glikemii w skojarzeniu z: metforminą lub sulfonylomocznikiem u pacjentów, u których glikemia jest niewystarczająco kontrolowana pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy lub sulfonylomocznika w monoterapii. W skojarzeniu z: metforminą i sulfonylomocznikiem lub metforminą i tiazolidynedionem u pacjentów, u których glikemia jest niewystarczająco kontrolowana pomimo zastosowania dwóch leków. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W celu poprawienia tolerancji w żołądku i jelitach dawka początkowa wynosi 0,6 mg liraglutydu na dobę. Po upływie co najmniej tygodnia dawkę należy zwiększyć do 1,2 mg. Oczekuje się, że część pacjentów skorzysta na zwiększeniu dawki z 1,2 mg do 1,8 mg i w zależności od odpowiedzi klinicznej, po upływie minimum jednego tygodnia dawkę będzie można zwiększyć do 1,8 mg w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dobowe dawki, większe niż 1,8 mg nie są zalecane. Produkt leczniczy Victoza może być dołączony do dotychczasowego leczenia metforminą lub metforminą skojarzoną z tiazolidynedionem. Dotychczasowe dawki metforminy i tiazolidynedionu mogą pozostać niezmienione. Produkt leczniczy Victoza może być dołączony do dotychczasowego leczenia sulfonylomocznikiem lub metforminą skojarzoną z sulfonylomocznikiem. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4) należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika w przypadku dołączenia produktu leczniczego Victoza do leczenia sulfonylomocznikiem. Samodzielne sprawdzanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Victoza. W przypadku rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Victoza w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może jednak okazać się konieczne samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi w celu dostosowania dawki sulfonylomocznika. 2

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek: nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60-90 ml/min). Ograniczone jest doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-59 ml/min) i nie ma doświadczenia w stosowaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Produkt leczniczy Victoza nie może być obecnie zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w tym u osób w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby: doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów ze wszystkimi stopniami niewydolności wątroby jest obecnie zbyt ograniczone by zalecać stosowanie u pacjentów z łagodną, umiarkowaną bądź ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Victoza u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produktu leczniczego Victoza nie należy podawać dożylnie lub domięśniowo. Produkt leczniczy Victoza podawany jest raz na dobę o dowolnej porze, niezależnie od posiłków i może być wstrzykiwany podskórnie w okolicę brzucha, uda lub górną część ramienia. Miejsce wstrzyknięcia i porę podania można zmienić bez dostosowywania dawki. Lepiej jest jednak wstrzykiwać produkt leczniczy Victoza w przybliżeniu o tej samej porze dnia, po wybraniu najbardziej dogodnej pory. Dalsze wskazówki dotyczące podawania znajdują się w punkcie 6.6. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Victoza nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Victoza nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów leczonych już insuliną zastosowanie liraglutydu nie zostało ocenione i dlatego też nie jest zalecane. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy I-II według NYHA (New York Heart Association) jest ograniczone. Nie ma doświadczenia w stosowaniu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit oraz gastroparezą cukrzycową jest ograniczone i w związku z tym nie zaleca się u tych pacjentów stosowania produktu leczniczego Victoza. Stosowanie produktu leczniczego Victoza wiąże się z wystąpieniem przejściowych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Zapalenie trzustki Stosowanie analogów GLP-1 wiąże się z ryzykiem wystąpienia zapalenia trzustki. 3

Odnotowano kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki. Pacjenci powinni być poinformowani o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: utrzymującym się silnym bólu brzucha. Jeśli istnieje podejrzenie zapalenia trzustki, należy odstawić produkt leczniczy Victoza i inne produkty lecznicze przypuszczalnie związane z zapaleniem trzustki. Choroba tarczycy Działania niepożądane związane z tarczycą, w tym zwiększenie stężenia kalcytoniny we krwi, powiększenie tarczycy, nowotwór tarczycy zaobserwowano w badaniach klinicznych w szczególności u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Victoza w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę sulfonylomocznika. Odwodnienie U pacjentów leczonych produktem leczniczym Victoza zaobserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, w tym niewydolność nerek i ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Victoza powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia i konieczności zapobiegania odwodnieniu, w związku z działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro liraglutyd z innymi substancjami czynnymi wykazał bardzo mały potencjał wejścia w interakcje farmakokinetyczne związane z cytochromem P450 oraz wiązaniem z białkami osocza. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych liraglutydem odnotowano przynajmniej jeden poważny przypadek biegunki. Biegunka może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Paracetamol Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Wartość C max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się o 15 min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu. Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem. Wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się z 1 do 3 godzin po zastosowaniu liraglutydu. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny. Wartość C max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, podczas gdy średnia wartość t max nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny i innych leków o niskiej rozpuszczalności i wysokiej przenikalności. Digoksyna Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość C max zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość t max dla digoksyny zwiększyła się z 1 do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. 4

Lizynopryl Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość C max zmniejszyła się o 27%. Średnia wartość t max dla lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin po zastosowaniu liraglutydu. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu. Doustne środki antykoncepcyjne Liraglutyd zmniejszył wartość C max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12 i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego produktu antykoncepcyjnego. Wartość t max zwiększyła się o 1,5 godziny po zastosowaniu z liraglutydem w przypadku obu związków. Nie było klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym nie spodziewa się pogorszenia działania antykoncepcyjnego podczas jednoczesnego stosowania z liraglutydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim współczynniku terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia produktem Victoza u pacjentów zażywających warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR International Normalised Ratio). Insulina Nie zaobserwowano farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji pomiędzy liraglutydem i insuliną detemir podczas podawania pojedynczej dawki insuliny detemir 0,5 j./kg mc. w skojarzeniu z liraglutydem 1,8 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 w stanie równowagi. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Victoza u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Victoza nie należy stosować w okresie ciąży, ale zastępczo zaleca się stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka planuje zajść lub zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Victoza. Karmienie piersią Nie wiadomo czy liraglutyd jest wydzielany z ludzkim mlekiem. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne wykazały zmniejszenie wzrostu w okresie noworodkowym u ssących szczurów pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Z powodu braku doświadczenia w stosowaniu, produktu leczniczego Victoza nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Oprócz nieznacznego zmniejszenia liczby zagnieżdżonych zarodków, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Victoza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom powinno doradzić się powzięcie środków ostrożności mających na celu zapobieżenie hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn zwłaszcza, jeśli produkt leczniczy Victoza stosuje się w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem. 4.8 Działania niepożądane 5

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W pięciu dużych długoterminowych badaniach klinicznych, ponad 2500 pacjentów otrzymało leczenie produktem leczniczym Victoza w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem (z metforminą lub bez niej) lub metforminą i rozyglitazonem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie badań klinicznych były zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności i biegunka występowały bardzo, natomiast wymioty, zaparcie, ból brzucha i dyspepsja występowały. Na początku leczenia produktem leczniczym Victoza wymienione działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego mogą występować częściej. Reakcje te zwykle ustają w ciągu kilku dni lub tygodni kontynuowania leczenia. Ból głowy i zapalenie nosogardzieli również były częste. Co więcej, hipoglikemia występowała, a podczas stosowania produktu leczniczego Victoza w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem bardzo. Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie w leczeniu skojarzonym z sulfonylomocznikiem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane produktu Victoza zgłoszone w długoterminowych kontrolowanych badaniach III fazy i zgłoszenia spontaniczne (po wprowadzeniu produktu do obrotu). Przedstawiono działania niepożądane, raportowane w długoterminowych badaniach III fazy, jeśli wystąpiły z ścią >5% i jeśli była ona większa wśród pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Victoza, niż wśród pacjentów, którym podawano lek porównawczy. Przedstawiono również działania niepożądane występujące z ścią 2% i jeśli była ona ponad dwukrotnie większa niż wśród pacjentów, którym podawano lek porównawczy. Częstość powiązanych zgłoszeń spontanicznych (po wprowadzeniu produktu do obrotu) została obliczona na podstawie ich ści w trakcie badań klinicznych III fazy. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo ( 1/10); ( 1/100 do <1/10); niezbyt ( 1/1000 do <1/100); rzadko ( 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (ść nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy ści, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości tych zdarzeń. Tabela 1 Działanie niepożądane Działania niepożądane zidentyfikowane w fazie III długoterminowych kontrolowanych badań i zgłoszenia spontaniczne (po wprowadzeniu produktu do obrotu). Liraglutyd z metforminą Częstość działań niepożądanych według grup leczenia Liraglutyd z glimepirydem Liraglutyd z metforminą i glimepirydem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli Zapalenie oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia bardzo Brak łaknienia Spadek apetytu Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy bardzo Zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Liraglutyd z metforminą i rozyglitazonem Zgłoszenia spontaniczne Nudności bardzo bardzo bardzo 6

Działanie niepożądane Liraglutyd z metforminą Częstość działań niepożądanych według grup leczenia Liraglutyd z glimepirydem Liraglutyd z metforminą i glimepirydem Liraglutyd z metforminą i rozyglitazonem Biegunka bardzo bardzo bardzo Wymioty bardzo Dyspepsja Ból w górnej części brzucha Zaparcie Zapalenie żołądka Nadmierna produkcja gazów jelitowych Wzdęcie brzucha Refluks żołądkowoprzełykowy Dolegliwości bólowe brzucha Ból zębów Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Złe samopoczucie Gorączka Reakcje niezbyt w miejscu wstrzyknięcia* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ostra niewydolność nerek* Niewydolność nerek* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka* Wysypka Świąd Zgłoszenia spontaniczne rzadko niezbyt niezbyt niezbyt niezbyt niezbyt niezbyt 7

# Patrz punkt 4.4 (specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania) Opis wybranych działań niepożądanych W badaniu klinicznym z produktem leczniczym Victoza w monoterapii ść wystąpienia hipoglikemii po zastosowaniu produktu leczniczego Victoza była mniejsza niż ść odnotowana w przypadku pacjentów leczonych aktywnym lekiem porównawczym (glimepiryd). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były dolegliwości ze strony układu pokarmowego oraz zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Hipoglikemia Większość przypadków potwierdzonej hipoglikemii w badaniach klinicznych należała do łagodnych. Nie zaobserwowano poważnych przypadków hipoglikemii w badaniu z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza w monoterapii. Ciężka hipoglikemia może wystąpić niezbyt i obserwowano ją głównie w leczeniu skojarzonym produktem leczniczym Victoza z sulfonylomocznikiem (0,02 zdarzenia na badanego na rok). Bardzo niewiele przypadków (0,001 zdarzenia na badanego na rok) zaobserwowano w przypadku podawania produktu leczniczego Victoza w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż sulfonylomoczniki. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego W leczeniu produktem leczniczym Victoza skojarzonym z metforminą 20,7% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 12,6% zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. W leczeniu produktem leczniczym Victoza skojarzonym z sulfonylomocznikiem 9,1% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 7,9% zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. Większość stanowiły przypadki łagodne do umiarkowanych i występowały one w sposób zależny od dawki. Przy kontynuowanym leczeniu ich ść i ciężkość zmniejszały się u większości pacjentów, u których początkowo występowały nudności. U osób w wieku powyżej 70 lat może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60-90 ml/min) może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem. Odstawienie leku W długoterminowych kontrolowanych badaniach (trwających co najmniej 26 tygodni) ść odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosiła 7,8% w przypadku pacjentów stosujących produkt leczniczy Victoza i 3,4% w przypadku pacjentów stosujących lek porównawczy. Do najczęstszych działań niepożądanych prowadzących do odstawienia leku u pacjentów stosujących produkt leczniczy Victoza były nudności (2,8% pacjentów) oraz wymioty (1,5%). Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących wcześniej produkt leczniczy Victoza, może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liraglutydowi. Przeciętnie dochodziło do wytworzenia przeciwciał u 8,6% pacjentów. Nie powiązano wytworzenia przeciwciał ze zmniejszoną skutecznością produktu leczniczego Victoza. W czasie wszystkich długoterminowych badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano niewiele (0,05%) przypadków obrzęku naczynioruchowego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcję w miejscu wstrzyknięcia odnotowano u około 2% badanych otrzymujących produkt leczniczy Victoza w długoterminowych (trwających co najmniej 26 tygodni), kontrolowanych badaniach. Reakcje te były zwykle łagodne. Zapalenie trzustki W czasie wszystkich długoterminowych badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano niewiele (<0,2%) przypadków ostrego zapalenia trzustki. Zapalenie trzustki 8

odnotowano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zdarzenia związane z tarczycą Ogólnie ść występowania działań niepożądanych związanych z tarczycą we wszystkich średnioi długoterminowych badaniach wynosi 33,5; 30,0 i 21,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat całkowitej ekspozycji na liraglutyd, placebo i wszystkie leki porównawcze; 5,4, 2,1 i 1,2 zdarzeń, odpowiednio dotyczących poważnych działań niepożądanych związanych z tarczycą. Nowotwory tarczycy, zwiększenie stężenia kalcytoniny we krwi i powiększenie tarczycy były najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z tarczycą. Częstość na 1000 pacjentolat ekspozycji u pacjentów leczonych liraglutydem wynosiła 6,8; 10,9 i 5,4 w porównaniu z 6,4, 10,7 i 2,1 u leczonych placebo oraz odpowiednio 2,4; 6,0 i 1,8 u pacjentów leczonych wszystkimi lekami porównawczymi. Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne, w tym pokrzywka, wysypka i świąd były zgłaszane po wprowadzeniu produktu Victoza do obrotu. Kilka przypadków reakcji anafilaktycznych obejmujących dodatkowe objawy jak: niedociśnienie, kołatanie serca, duszność, obrzęk zostały zgłoszone po wprowadzeniu produktu Victoza do obrotu. 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki przyjęcia do 40-krotnie większej niż zalecana dawki podtrzymującej (72 mg). Zgłoszone zdarzenia obejmowały ciężkie nudności i wymioty. Żadne ze zgłoszeń nie obejmowało ciężkiej hipoglikemii. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające zależne od objawów klinicznych. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin. Kod ATC: A10BX07 Mechanizm działania Liraglutyd to analog GLP-1 wykazujący 97% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1, który wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go. Na receptor GLP-1 działa natywny GLP-1, endogenny hormon należący do inkretyn, który wzmacnia glukozozależne wydzielanie insuliny w komórkach beta trzustki. W przeciwieństwie do natywnego GLP-1, liraglutyd ma profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny odpowiedni do podawania raz na dobę. Po podaniu podskórnym, profil wydłużonego działania leku opiera się na trzech mechanizmach: wiązaniu pomiędzy cząsteczkami, które skutkuje powolnym wchłanianiem; wiązaniu z albuminą oraz większą stabilnością enzymatyczną wobec enzymów: peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-IV) i neutralnej endopeptydazy (NEP), co skutkuje długim okresem półtrwania w osoczu. Działanie liraglutydu jest wywoływane specyficzną interakcją z receptorami GLP-1, w wyniku której następuje wzrost cyklicznego adenozynomonofosforanu (camp). Liraglutyd stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy. Jednocześnie zmniejsza nieprawidłowo duże wydzielanie glukagonu, również w sposób zależny od stężenia glukozy. Tym samym, kiedy stężenie glukozy we krwi jest duże, następuje stymulacja wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. W odwrotnej sytuacji, podczas hipoglikemii, liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie osłabiając wydzielania glukagonu. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka. Liraglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową poprzez zmniejszenie łaknienia i spożycia energii. 9

Efekty farmakodynamiczne Liraglutyd działa 24 godziny i poprawia kontrolę glikemii poprzez zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku u chorych na cukrzycę typu 2. Skuteczność kliniczna Przeprowadzono pięć randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą w celu oceny wpływu produktu leczniczego Victoza na kontrolę glikemii. Leczenie produktem leczniczym Victoza dało klinicznie i statystycznie istotną poprawę stężenia hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) oraz stężenia glukozy w osoczu na czczo i po posiłku, w porównaniu z placebo. Badania te obejmowały 3978 chorych na cukrzycę typu 2 (2501 badanych poddanych terapii produktem leczniczym Victoza), 53,7% mężczyzn i 46,3% kobiet, 797 badanych (508 poddanych leczeniu produktem leczniczym Victoza) miało 65 lub więcej lat, a 113 badanych (66 poddanych leczeniu produktem leczniczym Victoza) miało 75 lat lub więcej. Przeprowadzono również dodatkowe otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie, w którym porównywano liraglutyd z eksenatydem. W 52 tygodniowym badaniu klinicznym, dodanie insuliny detemir do produktu leczniczego Victoza 1,8 mg i metforminy u pacjentów, u których nie wystąpił zamierzony poziom glikemii po zastosowaniu produktu leczniczego Victoza i metforminy, skutkowało obniżeniem poziomu HbA 1c z wartości wyjściowej o 0,54% w porównaniu do 0,20% w grupie kontrolnej stosującej produkt leczniczy Victoza 1,8 mg i metforminę. Utrata masy ciała została utrzymana. Zaobserowowano niewielkie zwiększenie ści łagodnej hipoglikemii (0,23 w porównaniu do 0,03 zdarzeń na pacjentolat). Zastosowanie liraglutydu u pacjentów już leczonych insuliną nie zostało ocenione (patrz punkt 4.4). Kontrola glikemii Produkt leczniczy Victoza w leczeniu skojarzonym, trwającym 26 tygodni, z metforminą, glimepirydem lub metforminą i rozyglitazonem skutkował statystycznie istotnym (p<0,0001) i długo utrzymującym się spadkiem stężenia HbA 1c w porównaniu z placebo (tabele 2 i 3). Tabela 2 Leczenie z dodaną metforminą Wyniki dwóch 26-tygodniowych badań. Victoza w skojarzeniu z metforminą oraz Victoza w skojarzeniu z glimepirydem. 1,8 mg liraglutydu 1,2 mg liraglutydu Placebo Glimepiryd 2 + metformina 3 + metformina 3 + metformina 3 + metformina 3 N 242 240 121 242 Średni odsetek HbA 1c (%) Wartość wyjściowa Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej 8,4-1,00 8,3-0,97 8,4 0,09 Pacjenci (%) osiągający odsetek HbA 1c < 7% Wszyscy pacjenci Wcześniejsza monoterapia OAD Średnia masa ciała (kg) Wartość wyjściowa Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej 42,4 66,3 88,0-2,79 35,3 52,8 88,5-2,58 10,8 22,5 91,0-1,51 8,4-0,98 36,3 56,0 89,0 0,95 Leczenie z dodanym glimepirydem 1,8 mg liraglutydu + glimepiryd 2 1,2 mg liraglutydu Placebo + glimepiryd 2 + glimepiryd 2 Rozyglitazon 1 + glimepiryd 2 N 234 228 114 231 Średni odsetek HbA 1c (%) 10

Wartość wyjściowa Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Pacjenci (%) osiągający odsetek HbA 1c < 7% Wszyscy pacjenci Wcześniejsza monoterapia OAD Średnia masa ciała (kg) Wartość wyjściowa Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej 8,5-1,13 41,6 55,9 83,0-0,23 8,5-1,08 34,5 57,4 80,0 0,32 8,4 0,23 7,5 11,8 81,9-0,10 1 Rozyglitazon 4 mg na dobę; 2 glimepiryd 4 mg na dobę; 3 metformina 2000 mg na dobę 8,4-0,44 21,9 36,1 80,6 2,11 Tabela 3 Leczenie z dodaną metforminą i rozyglitazonem Wyniki dwóch 26-tygodniowych badań. Victoza w skojarzeniu z metforminą i rozyglitazonem oraz Victoza w skojarzeniu z glimepirydem i metforminą. 1,8 mg liraglutydu + metformina 2 + rozyglitazon 3 1,2 mg liraglutydu + metformina 2 + rozyglitazon 3 N 178 177 175 Średni odsetek HbA 1c (%) Wartość wyjściowa Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej 8,56-1,48 8,48-1,48 Placebo + metformina 2 + rozyglitazon 3 8,42-0,54 Pacjenci (%) osiągający odsetek HbA 1c < 7% Wszyscy pacjenci 53,7 57,5 28,1 Średnia masa ciała (kg) Wartość wyjściowa Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Leczenie z dodaną metforminą i glimepirydem 94,9-2,02 1,8 mg liraglutydu + metformina 2 + glimepiryd 4 95,3-1,02 Nie dotyczy 98,5 0,60 Placebo + metformina 2 + glimepiryd 4 N 230 114 232 Średni odsetek HbA 1c (%) Wartość wyjściowa Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej 8,3-1,33 8,3-0,24 Nie dotyczy Insulina glargine 1 + metformina 2 + glimepiryd 4 8,1-1,09 Pacjenci (%) osiągający odsetek HbA 1c < 7% Wszyscy pacjenci 53,1 15,3 45,8 Średnia masa ciała (kg) Wartość wyjściowa Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej 85,8-1,81 85,4-0,42 1 Dawkowanie insuliny glargine było przeprowadzane zgodnie z wytycznymi dotyczącymi 85,2 1,62 11

dostosowywania dawki. Dostosowywanie dawki insuliny glargine było dokonywane przez pacjenta po poinstruowaniu go przez badającego. 2 Metformina 2000 mg na dobę; 3 rozyglitazon 4 mg dwa razy na dobę; 4 glimepiryd 4 mg na dobę. Wytyczne dostosowywania dawki insuliny glargine Samodzielny pomiar FPG Zwiększenie dawki insuliny glargine (j.m.) 5,5 mmol/l ( 100 mg/dl) cel bez dostosowywania > 5,5 i < 6,7 mmol/l (>100 i <120 mg/dl) 0 2 j.m. a 6,7 mmol/l ( 120 mg/dl) 2 j.m. a W zależności od indywidualnych zaleceń badającego na poprzedniej wizycie, na przykład w zależności od doświadczenia hipoglikemii przez pacjenta. Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie odsetka HbA 1c Produkt leczniczy Victoza skojarzony z metforminą, glimepirydem lub metforminą i rozyglitazonem dał w rezultacie statystycznie istotnie (p 0,0001) większy odsetek pacjentów, u których HbA 1c wyniosło 6,5% po upływie 26 tygodni, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi te same leki bez produktu leczniczego Victoza. Stężenie glukozy w osoczu na czczo Podawanie produktu leczniczego Victoza w monoterapii lub skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, poskutkowało zmniejszeniem stężenia glukozy w osoczu na czczo o 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Spadek ten zaobserwowano w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Stężenie glukozy w osoczu po posiłku Produkt leczniczy Victoza zmniejsza stężenie glukozy w osoczu po posiłku w przypadku wszystkich trzech dziennych posiłków o 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l). Czynność komórek beta Badania kliniczne produktu leczniczego Victoza wskazują na poprawę czynności komórek beta, na podstawie takich badań jak homeostatyczny model oceny funkcji komórek beta (HOMA-B) oraz stosunek proinsuliny do insuliny. W podgrupie chorych na cukrzycę typu 2 (N=29) wykazano poprawę w wydzielaniu insuliny w pierwszej i w drugiej fazie po 52 tygodniach podawania produktu leczniczego Victoza. Masa ciała Stosowanie produktu leczniczego Victoza w leczeniu skojarzonym z metforminą, metforminą i glimepirydem lub metforminą i rozyglitazonem, wiązało się z utrzymującym się zmniejszeniem masy ciała w ciągu trwania badań w przedziale od 1,0 kg do 2,8 kg. Większa redukcja masy ciała była obserwowana u pacjentów z wyższym indeksem masy ciała (BMI) na początku badań. Ciśnienie krwi W czasie trwania badań stosowanie produktu leczniczego Victoza zmniejszyło skurczowe ciśnienie krwi średnio o 2,3-6,7 mmhg w stosunku do wartości wyjściowej i w porównaniu z aktywnym lekiem porównawczym o 1,9 do 4,5 mmhg. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Victoza w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Inne dane kliniczne W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Victoza (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptyny (inhibitora DDP-4, 100 mg) u pacjentów niewystarczająco 12

kontrolowanych za pomocą leczenia metforminą (średni odsetek HbA 1c 8,5 %), terapia produktem leczniczym Victoza w obu dawkach była skuteczniejsza pod względem obniżenia poziomu HbA 1c niż leczenie sitagliptyną po 26 tygodniach terapii (-1,24%, -1,50% w porównaniu do -0,90%, p<0,0001). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Victoza zaobserwowano znaczący spadek masy ciała w porównaniu z leczniem sitagliptyną (-2,9 kg i -3,4 kg w porównaniu do -1,0 kg, p<0,0001). Większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Victoza doświadczył przemijających mdłości w porównaniu z pacjentami leczonymi sitagliptyną (20,8 % i 27,1 % dla liraglutydu w porównaniu z 4,6 % dla sitagliptyny). Obniżenie poziomu HbA 1c i przewaga leczenia produktem leczniczym Victoza (1,2 mg i 1,8 mg) nad sitagliptyną po 26 tygodniach, utrzymała się również po 52 tygodniach leczenia (-1,29% i -1,51% w porównaniu z -0,88%, p<0,0001). Zmiana leczenia z sitagliptyny na produkt leczniczy Victoza po 52 tygodniach skutkowała dodatkowym i statystycznie istotnym obniżeniem poziomu HbA 1c (-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 oraz -0,67 do -0.23) w 78 tygodniu, odpowiednia grupa kontrolna była niedostępna. W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Victoza 1,8 mg podawanego raz na dobę i eksenatydu 10 μg podawanego dwa razy na dobę u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą leczenia metforminą i (lub) sulfonylomocznikiem (średni odsetek HbA 1c 8,3 %), terapia produktem leczniczym Victoza bardziej zmniejszyła poziom HbA 1c po 26 tygodniach niż leczenie eksenatydem (-1,12% w porównaniu do -0,79%, szacunkowa różnica leczenia: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18). Znacząco więcej pacjentów osiągnęło poziom HbA 1c poniżej 7% stosując produkt leczniczy Victoza w porównaniu z pacjentami stosującymi eksenatyd (54,2% w porównaniu z 43,4%, p=0,0015). Średni spadek masy ciała w obu przypadkach to około 3 kg. Zmiana leczenia z eksenatydu na produkt leczniczy Victoza po 26 tygodniach skutkowała dodatkowym i statystycznie istotnym zmniejszeniem poziomu HbA 1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 do - 0,24) w 40 tygodniu, odpowiednia grupa kontrolna była niedostępna. W ciągu 26 tygodni odnotowano 12 ciężkich zdarzeń niepożądanych wśród 235 pacjentów stosujących liraglutyd (5,1%), natomiast u pacjentów stosujących eksenatyd odnotowano 6 ciężkich zdarzeń niepożądanych wśród 232 pacjentów (2,6%). Nie wykazano stałego wzorca występowania zdarzeń w kontekście klasyfikacji układów i narządów. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie liraglutydu po podaniu podskórnym jest powolne, stężenie maksymalne osiąga 8-12 godzin po podaniu. Oszacowane maksymalne stężenie liraglutydu wynosiło 9,4 nmol/l dla pojedynczej dawki 0,6 mg liraglutydu podanej podskórnie. Przy dawce 1,8 mg liraglutydu, średnie stężenie liraglutydu po osiągnięciu stanu równowagi (AUC τ/24 ) osiągnęło w przybliżeniu 34 nmol/l. Ekspozycja na liraglutyd rosła proporcjonalnie do dawki. Wewnątrzosobniczy współczynnik wariancji dla AUC liraglutydu wynosił 11% po podaniu pojedynczej dawki. Całkowita biodostępność liraglutydu po podaniu podskórnym wynosi około 55 %. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 11-17 l. Średnia objętość dystrybucji po podaniu donaczyniowym liraglutydu wynosi 0,07 l/kg. Liraglutyd jest w znacznym stopniu wiązany przez białka osocza (>98%). Biotransformacja W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie [ 3 H]-liraglutydu zdrowym osobom, głównym składnikiem w osoczu był liraglutyd w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa mniej istotne metabolity ( 9% i 5% całkowitego promieniowania radioaktywnego osocza). Liraglutyd jest metabolizowany w podobny sposób jak duże białka i nie zidentyfikowano konkretnego organu będącego główną drogą eliminacji. Eliminacja Po podaniu dawki [ 3 H]-liraglutydu nie wykryto w moczu lub kale liraglutydu w niezmienionej postaci. Tylko niewielka część radioaktywnego związku została wydalona jako metabolity pochodne liraglutydu w moczu i kale (odpowiednio 6% i 5%). Radioaktywny związek w moczu i kale został 13

wydalony głównie w ciągu pierwszych 6-8 dni i odpowiada trzem mniej istotnym metabolitom. Średni klirens po podaniu podskórnym pojedynczej dawki liraglutydu wynosi w przybliżeniu 1,2 l/h z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Z wyników badań farmakokinetycznych u zdrowych osób oraz analizy danych farmakokinetycznych zdrowych pacjentów (w wieku od 18 do 80 lat) wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Płeć: Z analizy danych farmakokinetycznych pacjentów obu płci oraz wyników badań farmakokinetycznych u zdrowych osób wynika, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Pochodzenie etniczne: Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych badanych, wśród których były osoby rasy białej, czarnej, Azjaci i Latynosi, wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Otyłość: Analiza farmakokinetyczna wskazuje, że indeks masy ciała (BMI) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Niewydolność wątroby: Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u badanych o różnym stopniu niewydolności wątroby w badaniu z użyciem pojedynczej dawki. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13-23% u badanych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była istotnie mniejsza (44%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 według skali Childa-Pugh a). Niewydolność nerek: Ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u badanych z niewydolnością nerek niż u osób z normalną czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 28% u badanych z łagodną (klirens kreatyniny, CrCl 50-80 ml/min), umiarkowaną (CrCl 30-50 ml/min) oraz ciężką (CrCl <30 ml/min) niewydolnością nerek i w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie stwierdzają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów poziom dawkowania bez obserwowanego szkodliwego skutku (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level) nie był badany. Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. Wyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. W odniesieniu do ludzi związek ten jest mały, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Badania na zwierzętach nie ujawniają bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć wykazują nieco zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie życia płodowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie produktu leczniczego Victoza w środkowym etapie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmienność kośćca u królików. W czasie ekspozycji na produkt leczniczy Victoza wzrost szczurów w okresie noworodkowym ulegał spowolnieniu, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem. Nie wiadomo, czy spowolnienie 14

wzrostu u młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonej produkcji mleka przez matkę, związanej z mniejszym spożyciem kalorii. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Victoza mogą spowodować degradację liraglutydu. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po pierwszym użyciu: 1 miesiąc. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Po pierwszym użyciu: przechowywać w temperaturze poniżej 30 C lub przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór we wkładzie (szkło typu I) wyposażonym w tłok (bromobutyl) i korek (bromobutyl/poliizopren) w fabrycznie napełnionym, wielodawkowym, jednorazowym wstrzykiwaczu, wykonanym z poliolefin i poliacetalu. Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu wystarczającego na 30 dawek po 0,6 mg, 15 dawek po 1,2 mg lub 10 dawek po 1,8 mg. Wielkość opakowań: 1, 2, 3, 5 lub 10 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Victoza nie powinien być stosowany, jeśli roztwór nie jest przezroczysty i bezbarwny. Produktu leczniczego Victoza nie należy stosować po zamrożeniu. 15

Produkt leczniczy Victoza można podać stosując igły o długości do 8 mm i grubości od 32G. Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z igłami jednorazowymi typu NovoFine lub NovoTwist. Opakowanie nie zawiera igieł do wstrzykiwań. Pacjenta należy poinformować, aby usuwał igłę do wstrzykiwań, zgodnie z lokalnymi wymaganiami, po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz Victoza bez nałożonej igły. Zapobiega to zanieczyszczeniom, zakażeniu i wyciekowi leku. Zapewnia to precyzyjne dawkowanie. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dania 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/09/529/001-005 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 30/06/2009 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. 16

ANEKS II A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU 17

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Dania Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Dania B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza. C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU System nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych Podmiot odpowiedzialny musi zapewnić, by system nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych, przedstawiony w module 1.8.1 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, był zorganizowany i prawidłowo funkcjonował przed dopuszczeniem i po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Plan zarządzania ryzykiem (RMP) Podmiot odpowiedzialny podejmie działania wyszczególnione w planie nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych, zgodnie z wersją 13 RMP (ang. Risk Management Plan), przedstawioną w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i wszelkimi jego kolejnymi aktualizacjami uzgodnionymi z Komitetem ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP, ang. Committee for Medicinal Products for Human Use). Zgodnie z wytycznymi CHMP dotyczącymi Systemów Zarządzania Ryzykiem dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi, uaktualniony RMP należy złożyć jednocześnie z kolejnym okresowym raportem o bezpieczeństwie (PSUR, ang. Periodic Safety Update Report). Ponadto uaktualniony RMP należy przedstawić: jeśli uzyskano nowe informacje, które istotnie wpływją na aktualną specyfikację dotyczącą bezpieczeństwa, plan monitorowania bezpieczeństwa lub działania służące ograniczeniu ryzyka; w ciągu 60 dni od uzyskania istotnych informacji, dotyczących bepieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka; na żądanie Europejskiej Agencji Leków. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU Nie dotyczy. 18

ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 19

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 20