ANEKS I WYKAZ NAZW WŁASNYCH, POSTACI FARMACEUTYCZNYCH, MOCY PRODUKTU LECZNICZEGO, DRÓG PODANIA I PODMIOTÓW POSIADAJĄCYCH POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH 1
PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE APROTYNINĘ DOPUSZCZONE DO OBROTU W UNII EUROPEJSKIEJ Państwo członkowskie Austria Austria Austria Austria Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse 3 1160 Wien Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse 3 1160 Wien Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse 3 1160 Wien Bayer Austria GmbH Herbststraße 6-10 1160 Wien Belgia Bayer NV Avenue Louise 143 1050 Bruxelles Belgia Bayer NV Avenue Louise 143 1050 Bruxelles Bułgaria Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Bułgaria Bułgaria Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Bayer AG, Pantinol 100 000 10 ml Pantinol 200 000 10 ml Pantinol 500 000 15 ml Trasylol 10.000 KIE/ml 500 000 Trasylol 20 000 ml Trasylol 10000 Gordox 100 000 Gordox 500 000 Trasylol 500 000 i roztwór do wlewów dożylnych i roztwór do wlewów dożylnych i roztwór do wlewów dożylnych i roztwór do wlewów dożylnych Roztwór Roztwór 2
Państwo członkowskie Cypr Czechy Czechy Czechy Dania Estonia Finlandia Francja Francja Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Bayer Hellas Abee Sorou 18-20 15125 Marousi-Athens Grecja Spofa a.s. Poděbradská 5 180 47 Prague 9 Chemical Works of Gedeon Richter Ltd., Gyömrői út 19-21. H-1103 Budapest, Bayer Healthcare AG 51368 Leverkusen Gedeon Richter Ltd Gyömrõi ut 19-21 1103 Budapest 51368 Leverkusen Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures 92807 Puteaux Cedex Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures 92807 Puteaux Cedex Trasylol 500 000 Antilysin Spofa 55,55 Ph.Eur.U./ 10 ml Gordox 60 Ph.Eur.U./ 10 ml Trasylol 500 000 KIE Trasylol 10000 Gordox 70 mg 10000 IU/ Trasylol 10000 Trasylol 1 000 000 100 ml Trasylol 2 000 000 KUI/ 200 ml Koncentrat do roztworu do wlewów dożylnych i roztwór do wlewów dożylnych 3
Państwo członkowskie Francja Grecja Łotwa Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures 92807 Puteaux Cedex Bayer Vital GmbH Bayer Vital GmbH Bayer Vital GmbH EMRA-MED Arzneimittel GmbH Otto-Han-Str. 11 D-22946 Trittau Bayer Hellas Abee Sorou 18-20 15125 Marousi-Athens Bayer Hungária Kft Alkotás u. 50 1123 Budapest Richter Gedeon NyRt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Richter Gedeon NyRt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Bayer Healthcare AG D-51368, Leverkusen Trasylol 500 000 UIK/ Trasynin 0,5 70,0 mg/ Trasynin 1,0 140,0 mg/ 100 ml Trasynin 2,0 280,0 mg/ 200 ml Trasylol 0,5 70,0 mg/ Trasylol 1,0 140,0 mg/ 100 ml Trasylol 2,0 280,0 mg/ 200 ml Trasylol 0,5 70,0 mg/ Trasylol 500 000 Trasylol 500 000 Gordox 500 000 Gordox 100 000 Trasylol 0,5 10000 4
Państwo Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania członkowskie Łotwa Bayer Healthcare AG Trasylol 1,0 10000 D-51368, Leverkusen Łotwa Bayer Healthcare AG Trasylol 2,0 10000 D-51368, Leverkusen Łotwa Gedeon Richter Ltd. Gordox 10000 Gyömrői út 19-21 1103, Budapest Litwa Gedeon Richter Ltd. Gordox 10000 Gyömrői út 19-21 1103 Budapest Luksemburg Bayer S.A 143, avenue Louise Trasylol 500 000 U / / podskórnego B-1050 Bruxelles Belgia Malta Bayer plc Trasylol 500 000 Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Wielka Brytania (fiolka ) Malta Bayer plc Trasylol 1 000 000 Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Wielka Brytania (fiolka 100 ml) Malta Bayer plc Trasylol 2 000 000 5
Państwo członkowskie Malta Holandia Polska Polska Polska Polska Portugalia Portugalia Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Wielka Brytania Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Wielka Brytania Bayer B.V. Postbus 80 3640 AB, Mijdrecht Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Jelfa S.A. ul. Wincentego Pola 21 58-500 Jelenia Góra Bayer Portugal, S.A. PRT Rua Quinta do Pinheiro, 5 2794-003 Carnaxide Bayer Portugal, S.A. PRT Rua Quinta do Pinheiro, 5 (fiolka 200 ml) Trasylol 10 000 Trasylol 10 000 KIE/ml Traskolan 500 000 J.I.K. / 10 ml Trasylol 277,8 j.ph.eur. Trasylol 555,6 j.ph.eur. Trasylol 1111,1 j.ph.eur. Trasylol 500 000 U.I.C/ Trasylol 1 000 000 U.I.C/ 6
Państwo członkowskie Portugalia Rumunia Rumunia Słowacja Słowacja Słowenia Szwecja Wielka Brytania Wielka Brytania Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania 2794-003 Carnaxide 100 ml Bayer Portugal, S.A. PRT Trasylol 2 000 000 Rua Quinta do Pinheiro, 5 U.I.C/ 2794-003 Carnaxide 200 ml Gedeon Richter Ltd. Győmrői ut 19-21 1103 Budapest SPOFA a.s. Husinecká 11a 130 00, Praha 3 Czechy Gedeon Richter Ltd. Győmrői ut 19-21 H-1103, Budapest Bayer d.o.o. Bravničarjeva 13 1000 Ljubljana DE-51368 Leverkusen Bayer plc Bayer House Strawberry Hill, Newbury Berkshire RG14 1JA Nordic Pharma Limited Abbey House 1650 Arlington Business Park Trasylol 500 000 UIK Gordox 100 000 UIK Antilysin Spofa 100 000 TIJ/10 ml Gordox 100 000 TIJ/10 ml Trasylol 10 000 KIE/ml Trasylol 10 000 KIE/ml Trasylol 10 000 Aprotinin 10 000 i roztwór do wlewów dożylnych i roztwór do wlewów dożylnych Do stosowania domięśniowego. 7
Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Theale, Reading Berkshire RG7 4SA 8
ANEKS II WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ZAWIESZENIA POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA 9
WNIOSKI NAUKOWE OGÓLNE PODSUMOWANIE NAUKOWEJ OCENY PRODUKTÓW LECZNICZYCH ZAWIERAJĄCYCH APROTYNINĘ (zob. Aneks I) Aprotynina jest naturalnym inhibitorem proteazy serynowej otrzymywanym z płuc bydlęcych. Jest ona wskazana do stosowania w celu zapobiegania okołooperacyjnej utracie krwi i konieczności przetaczania krwi u pacjentów, u których stosuje się krążenie pozaustrojowe podczas zabiegu wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (CABG), narażonych na podwyższone ryzyko utraty krwi lub przetoczenia krwi. Produkty lecznicze zawierające aprotyninę są dostępne od 1990 r. i są dopuszczone do obrotu w wielu państwach członkowskich UE (lista produktów leczniczych zawierających aprotyninę dopuszczonych do obrotu w UE znajduje się w Aneksie I). Należą do nich roztwory do wstrzyknięć i (lub) do wlewów dożylnych, które są dostępne w niektórych państwach członkowskich UE. Są one dostępne jako leki generyczne lub opatentowane, w większości wytwarzane przez firmę Bayer Healthcare pod nazwą handlową Trasylol/Trasynin. Wszystkie takie produkty lecznicze zawierające aprotyninę są dopuszczone do obrotu w UE w procedurach krajowych. W dniu 2 listopada 2007 r. niemiecki organ rejestracyjny (BfArM) wydał pilne ostrzeżenie informujące państwa członkowskie, EMEA i Komisję Europejską, zgodnie z art. 107 dyrektywy 2001/83/WE w aktualnie obowiązującej wersji, o swojej decyzji o zawieszeniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wszystkich produktów leczniczych zawierających aprotyninę do stosowania układowego w Niemczech od dnia 5 listopada 2007 r. ze względu na fakt, iż wstępne wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego (BART) wykazały podwyższone ryzyko zgonu związane z aprotyniną. Decyzja niemieckiego organu rejestracyjnego była oparta na nowych dostępnych wynikach pośrednich badania klinicznego BART przeprowadzonego przez Health Canada. Komisja Monitorująca Bezpieczeństwo Danych (DMBS) zaleciła przerwanie rekrutacji, gdyż zaplanowana analiza pośrednia wykazała liczbowy wzrost umieralności 30-dniowej wśród pacjentów w grupie aprotyniny w porównaniu z grupami kwasu epsilon-aminokapronowego i kwasu traneksamowego. Po decyzji BfArM o zawieszeniu wszystkich produktów leczniczych zawierających aprotyninę w Niemczech, firma Bayer Healthcare postanowiła zawiesić na całym świecie sprzedaż produktów leczniczych zawierających aprotyninę. CHMP omówił tę kwestię podczas sesji plenarnej w listopadzie 2007 r., a podczas posiedzenia CHMP w listopadzie 2007 r. rozpoczęto procedurę zgodnie z art. 107 dyrektywy 2001/83/WE w obowiązującej wówczas wersji. Bezpieczeństwo Po dwóch publikacjach na temat wyników dwóch badań obserwacyjnych w N. Engl. J. Med. (styczeń 2006) przez Mangano i wsp. oraz w Transfusion (styczeń 2006, online; marzec 2006) przez Karkouti i wsp., firma Bayer HealthCare rozpoczęła dialog z organami rejestracyjnymi, w szczególności w USA i w Europie (UE). Badanie Mangano i wsp. wykazało wzrost ryzyka zaburzeń nerkowych i incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych aprotyniną w porównaniu z osobami leczonymi kwasem aminokapronowym lub kwasem traneksamowym. W badaniu Karkouti i wsp. opisano wzrost częstości zaburzeń czynności nerek u pacjentów po CABG leczonych aprotyniną w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi podobnymi lekami. Grupa Robocza EMEA ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii rozpoczęła proces kontroli w celu oceny korzyści i potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających aprotyninę. 10
Wyniki tych dwóch badań obserwacyjnych oraz wyniki badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa doprowadziły do poprawek w ChPL preparatu Trasylol i przekazania personelowi medycznemu informacji na temat ryzyka, w szczególności w odniesieniu do potencjalnego wpływu na nerki i serce. Obawy te doprowadziły do podjęcia działań mających na celu zminimalizowanie ryzyka związanego z ich stosowaniem. O działaniach tych poinformowano cały personel medyczny. Podczas spotkania Grupy Roboczej ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PhVWP) przedstawiono (na wniosek Bayer HealthCare) wstępne wyniki dużego, kohortowego badania obserwacyjnego, i3 Drug Safety Study - Badania Bezpieczeństwa Leków i3 ( Umieralność i wyniki sercowo-naczyniowe u osób otrzymujących aprotyninę, kwas aminokapronowy i kwas traneksamowy podczas zabiegu CABG ). Przy użyciu bazy danych PCD zidentyfikowano 78 199 pacjentów poddawanych zabiegom CABG, którzy otrzymali aprotyninę lub kwas aminokapronowy w dniu zabiegu chirurgicznego od stycznia 2003 r. do marca 2006 r. Zmienne towarzyszące obejmowały 41 cech pacjentów, lekarzy i szpitali. Ocenianymi parametrami były: niewydolność nerek wymagająca dializy w dowolnym dniu po CABG oraz umieralność z dowolnej przyczyny w trakcie hospitalizacji. Z analiz niewydolności nerek wyłączono pacjentów z istniejącą wcześniej przewlekłą chorobą nerek. Aprotyninę stosowano u 43% (n=33,517) pacjentów, a kwas aminokapronowy otrzymało 57% (n=44682) pacjentów. Po skorygowaniu na cechy pacjentów i szpitali, szacunkowe ryzyko było wyższe w przypadku pacjentów otrzymujących niską dawkę aprotyniny niż niską dawkę kwasu aminokapronowego, zarówno w odniesieniu do niewydolności nerek (RR=1,36; 95% CI: 1,17 1,57), jak i zgonu (RR=1,36; 95% CI: 1,18 1,56), co jest zgodne z wynikami badań obserwacyjnych i potwierdza podwyższone ryzyko niewydolności nerek i zgonu. W 2006 r. firma Bayer HealthCare rozpoczęła duże, kohortowe badanie obserwacyjne na podstawie szpitalnej bazy danych w USA (wprowadzone do komputera dane pacjentów hospitalizowanych z bazy danych Premier Perspective Comparative Database (PCD)). Analiza danych została przeprowadzona przez Grupę Badania Bezpieczeństwa Leków i3. Celem tego badania była ocena wyników dotyczących układu krążenia i nerek u pacjentów poddawanych zabiegom CABG, którzy otrzymywali aprotyninę lub alternatywne leki (kwas aminokapronowy i kwas traneksamowy). Badanie BART (Zachowanie krwi przy użyciu leków antyfibrynolitycznych: randomizowane badanie w populacji pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych) jest randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym z udziałem pacjentów chirurgicznych z grupy podwyższonego ryzyka kardiologicznego. Badanie BART zostało zaprojektowane w sposób umożliwiający przetestowanie hipotezy, że aprotynina przewyższa kwas epsilon-aminokapronowy i kwas traneksamowy pod względem redukowania ryzyka wystąpienia masywnego krwawienia związanego z zabiegiem kardiochirurgicznym. Badanie to było sponsorowane przez Health Canada. Zaplanowano włączenie do badania około 3000 dorosłych pacjentów z Kanady, zakwalifikowanych do różnego rodzaju zabiegów kardiochirurgicznych związanych z wysokim ryzykiem krwawienia. Drugorzędowe kryteria oceny obejmowały umieralność z dowolnych przyczyn w okresie 30 dni od zabiegu chirurgicznego, zawał serca, incydenty naczyniowo-mózgowe oraz niewydolność nerek. Wstępne wyniki prospektywnego, randomizowanego badania BART potwierdzają wyniki badań obserwacyjnych. Stosunek korzyści do ryzyka Wstępne wyniki badania BART wykazały, że umieralność 30-dniowa z dowolnych przyczyn w grupie aprotyniny była wyższa przy ryzyku względnym (RR) wynoszącym 1,5 w porównaniu z kwasem epsilon-aminokapronowym lub kwasem traneksamowym (dotychczas nie podano przedziałów ufności). Podwyższone ryzyko nieznacznie przekroczyło poziom istotności (p=0,06 dla leku B, p=0,08 dla leku C). Tendencja w kierunku podwyższonej umieralności w grupie aprotyniny była spójna przez cały czas trwania badania. 11
Aprotynina jest lekiem profilaktycznym i w niektórych państwach członkowskich dostępne są opcje alternatywne. Biorąc pod uwagę wszystkie te elementy, CHMP uznał, że stosunek korzyści do ryzyka dla aprotyniny jest niekorzystny i zalecił zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych wymienionych w Aneksie I. CHMP zalecił także przekazanie sprawy na podstawie art. 31 w celu przeprowadzenia pełnej oceny na poziomie wspólnotowym dodatkowych informacji z badania BART, a co za tym idzie przeprowadzenia ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla tego produktu. Ponadto podmiot odpowiedzialny powinien określić populację pacjentów, w której skuteczność podawanej układowo aprotyniny wyraźnie przewyższa związane z tym ryzyko, co świadczyłoby o wyraźnie pozytywnym stosunku korzyści do ryzyka dla produktów leczniczych zawierających aprotyninę przeznaczonych do podawania układowego. 12
PODSTAWY DO ZAWIESZENIA POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Zważywszy, że Komitet rozważył procedurę zgodnie z art. 107 dyrektywy 2001/83/WE w aktualnie obowiązującej wersji w sprawie produktów leczniczych zawierających aprotyninę; Komitet uznał na podstawie dostępnych danych z badania BART, że: występuje tendencja w kierunku podwyższonej umieralności w grupie aprotyniny, taką tendencję w kierunku podwyższonej umieralności w grupie aprotyniny obserwowano przez cały czas trwania badania, choć stosowanie aprotyniny było związane z mniej nasilonymi krwawieniami niż w przypadku któregokolwiek z leków porównawczych, to jednak wśród pacjentów otrzymujących aprotyninę zaobserwowano więcej zgonów z powodu krwotoków; wstępne wyniki badania BART potwierdzają wyniki dwóch kohortowych badań obserwacyjnych (Mangano i wsp., 2006; Karkouti i wsp., 2006), a także wstępne wyniki dużego, kohortowego badania obserwacyjnego (i3 Drug Safety, 2007) wcześniej ocenionego przez Grupę Roboczą ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PhVWP), które wykazało niekorzystny wpływ aprotyniny na nerki, serce i umieralność; w świetle powyższych obserwacji Komitet uznał, że stosunek korzyści do ryzyka dla produktów leczniczych zawierających aprotyninę nie jest korzystny. W celu zniesienia zawieszenia, podmiot odpowiedzialny powinien określić populację pacjentów, w której skuteczność podawanej układowo aprotyniny wyraźnie przewyższa związane z tym ryzyko, co świadczyłoby o wyraźnie pozytywnym stosunku korzyści do ryzyka dla produktów leczniczych zawierających aprotyninę przeznaczonych do podawania układowego. W tym kontekście Komitet uznał za konieczne przekazanie sprawy zgodnie z art. 31 w celu oceny wszystkich informacji z badania BART, aby umożliwić podmiotowi odpowiedzialnemu przeprowadzenie ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla tego produktu. Zgodnie z postanowieniami art. 107 ust. 2 dyrektywy 2001/83/WE w aktualnie obowiązującej wersji, Komitet Agencji ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) przyjął opinię zalecającą zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu wszystkich produktów leczniczych zawierających aprotyninę wymienionych w Aneksie I. 13
ANEKS III WARUNKI ZNIESIENIA ZAWIESZENIA 14
Aby zawieszenie zostało zniesione, podmiot odpowiedzialny powinien przedstawić Komitetowi: wyraźne dowody na to, że w określonej populacji pacjentów skuteczność podawanej układowo aprotyniny wyraźnie przewyższa związane z tym ryzyko, co świadczyłoby o wyraźnie pozytywnym stosunku korzyści do ryzyka dla produktów leczniczych zawierających aprotyninę przeznaczonych do podawania układowego. 15