Wydział Produktów Leczniczych Weterynaryjny Dział monitorowania działań niepożądanych produktów leczniczych weterynaryjnych Przekazujemy poniżej wytyczne dotyczące sposobu przygotowywania okresowego raportu o bezpieczeństwie produktu leczniczego weterynaryjnego. Informacje te zostały przygotowane na podstawie wytycznych Europejskiej Agencji Leków EMEA/CVMP/183/96 CVMP Guideline on Pharmacovigilance of veterinary medicinal products - Guidance on procedures for MAHs. Wytyczne w języku angielskim są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków EMEA, w części dotyczącej leków weterynaryjnych, pod następującym adresem 1 : http://www.emea.europa.eu/index/indexv1.htm. Dodatkowo informujemy, że raport okresowy może być przygotowany również przy zastosowaniu formularza zawartego w rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych, ale w tym przypadku należy pamiętać, aby poza uzupełnionym formularzem zawrzeć w raporcie również pozostałe wymagane informacje, o których mowa w tekście rozporządzenia. 1 Adres strony internetowej EMEA uległ zmianie. Aktualny adres to: www.emea.europa.eu
RAPORT OKRESOWY (PSUR =PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT) Raport okresowy (PSUR) dla produktów zarejestrowanych w procedurze narodowej lub wzajemnego uznania/zdecentralizowanej powinien być sporządzony w języku polskim. Jedynie przy braku możliwości przygotowania raportu w języku polskim podmiot odpowiedzialny może złożyć raport w języku angielskim. Raport przygotowywany dla produktów zarejestrowanych w procedurze centralnej powinien być sporządzony w języku angielskim. Raport okresowy sporządzona podmiot odpowiedzialny. W raporcie PSUR powinny znajdować się: 1. INFORMACJE O PODMIOCIE ODPOWIEDZIALNYM ORAZ PRODUKCIE nazwa podmiotu odpowiedzialnego nazwa(-y) produktu leczniczego weterynaryjnego numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dokładnie określone ramy czasowe, które obejmuje raport, datę sporządzenia i podpis osoby przygotowującej raport 2. AKTUALNA CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO (CHPL) W przypadku braku ChPL podmiot odpowiedzialny załącza stosowne wyjaśnienie i ulotkę informacyjną; w przypadku procedury centralnej lub wzajemnego uznania podmiot odpowiedzialny załącza ChPL w wersji angielskiej oraz tekst charakterystyki obowiązującej w Polsce; dla procedury narodowej wymagana jest ChPL w języku polskim. 3. PRZEGLĄD INDYWIDUALNYCH PRZYPADKÓW ZGŁASZANYCH DO PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO PSUR powinien zawierać analizę zgłaszanych przypadków dokonaną przez podmiot odpowiedzialny. Natomiast szczegółowe informacje o poszczególnych reakcjach powinny być przedstawione w załączniku w postaci wykazu indywidualnych przypadków (PSUR line listings). Należy rozdzielić zgłoszenia dotyczące różnych postaci farmaceutycznych leku.* Informacje o działaniach niepożądanych każdej z postaci leku powinny zostać rozdzielone według ich wystąpienia u gatunków docelowych (jeśli produkt jest zarejestrowany dla więcej niż jednego gatunku), rodzaju reakcji (ciężkie, nieciężkie działanie niepożądane, reakcja u człowieka itp.) oraz kraju w którym wystąpiło działanie. * dotyczy raportów zbiorczych dla różnych postaci farmaceutycznych leku 4. CZĘSTOTLIWOŚĆ WYSTĘPOWANIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH W raporcie okresowym należy przedstawić zależność między wielkością sprzedaży produktu a liczbą zgłoszonych działań niepożądanych. a) Wielkość sprzedaży
W przypadku produktów zarejestrowanych w procedurze narodowej PSUR powinien zawierać informację o wielkości sprzedaży (liczbie dawek lub ilości sprzedanego produktu) w kraju, w którym został zarejestrowany. Dla produktu zarejestrowanego centralnie lub w procedurze wzajemnego uznania PSUR powinien zawierać informację o wielkości sprzedaży (liczbie dawek lub ilości sprzedanego produktu) w każdym z państw członkowskich. Informacja o wielkości sprzedaży powinna być przedstawiona w odpowiedniej dla danej postaci farmaceutycznej jednostce. Sugerowane sa następujące jednostki: -dla szczepionek wyrażona w liczbie dawek -dla produktów płynnych (np. roztwory, zawiesiny, pour-on) wyrażona w litrach -dla proszku wyrażona w kilogramach -dla tabletek wyrażona w liczbie tabletek -dla aerozolu wyrażona w litrach lub w kilogramach -dla obroży wyrażona w liczbie sztuk -dla maści, past wyrażona w kilogramach b) Wyliczenie częstotliwości wystąpienia działań niepożądanych Proponuje się, aby sposób wyliczenia przez podmiot odpowiedzialny częstotliwości występowania działań niepożądanych obejmował dwa etapy: KROK 1: W pierwszym etapie wylicza się stosunek liczby leczonych zwierząt, u których wystąpiło działanie niepożądane do ilości sprzedanego produktu (wyrażonej w postaci liczby sprzedanych dawek =liczba leczonych zwierząt): Liczba leczonych zwierząt, u których wystąpiło działanie niepożądane w okresie raportowym : liczba sprzedanych dawek w okresie raportowym Kalkulacja ta powinna być sporządzona w sposób wiarygodny i tak aby można było na jej podstawie wychwycić tendencje dotyczące częstotliwości w kolejnych raportach okresowych. Każdy wzrost wyliczonej w ten sposób wartości w porównaniu z wcześniejszym raportem okresowym może wskazywać na wystąpienie problemu z bezpieczeństwem i konieczność przeprowadzenia bardziej wnikliwej oceny danych związanych z monitorowaniem bezpieczeństwa. Dla PSUR-u złożonego w związku z przedłużeniem ważności pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (począwszy od drugiego przedłużenia) wielkość sprzedaży powinna być przedstawiona dla każdego roku a stosunek liczby zwierząt, u których wystąpiło działanie niepożądane do wielkości sprzedaży powinien być wyliczony dla każdego poszczególnego roku w raporcie. KROK 2: Częstotliwość wystąpienia działań niepożądanych (%) powinna być wyliczona przez: podzielenie liczby wszystkich zwierząt, u których wystąpiło działanie niepożądane, przez szacunkową liczbę leczonych zwierząt w okresie raportowym i pomnożenie wyniku przez 100. liczba zwierząt, u których wystąpiło działanie niepożądane x 100 Częstotliwość (%) = ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ szacunkowa liczba leczonych zwierząt w okresie raportowym = ilość sprzedanych dawek
Zarówno dla procedury narodowej, jak i procedury centralnej oraz procedury wzajemnego uznania częstotliwość wystąpienia działań niepożądanych należy wyliczyć dla każdego poszczególnego kraju osobno. Częstotliwość wystąpienia działań niepożądanych powinna być wyliczona na podstawie liczby zwierząt, u których wystąpiło działanie niepożądane a reakcja ta została oceniona jako A, B lub O. Następnie wyliczenie to może być skorygowane przez wykluczenie z obliczeń przypadków ocenionych jako O i w końcowym wyliczeniu jako dodatkowa kalkulacja może obejmować przypadki ocenione jako A, B. Np. Częstotliwość występowanie działań niepożądanych biorąc pod uwagę przypadki ocenione jako A, B i O wynosi... Biorąc pod uwagę przypadki ocenione jako A lub B wynosi... Wartości przyjęte za podstawę do wyliczeń częstotliwości powinny być uzasadnione. Liczba leczonych zwierząt powinna być oszacowana na podstawie sposobu dawkowania zawartego w ChPL. Przy obliczaniu szacunkowej liczby leczonych zwierząt w okresie raportowym należy wziąć pod uwagę następujące zalecenia: dla niektórych produktów leczniczych liczba sprzedanych dawek (sztuk produktu) odpowiada liczbie leczonych zwierząt (np. kęsy leków przeciwpasożytniczych, obroże przeciwpchelne). Dla produktów leczniczych w postaci past, maści, aerozoli, preparatów do oczu/uszu lub innych postaci farmaceutycznych, w przypadku których prawdopodobne jest, że dane opakowanie bezpośrednie produktu (np. strzykawka, pipeta zawierająca jedną dawkę leku) będzie wykorzystane w leczeniu jednego zwierzęcia, liczba sprzedanych opakowań bezpośrednich powinna być traktowana jako liczba leczonych zwierząt; dla większości produktów leczniczych liczbę leczonych zwierząt wylicza się biorąc pod uwagę: zalecony cykl leczenia zgodnie ze wskazaniami w zatwierdzonej Charakterystyce Produktu Leczniczego (zalecona dzienna dawka (mg/kg) x czas podawania produktu (dni)). Jeśli w ChPL podano szerszy zakres dawek lub czasu trwania cyklu leczenia należy wziąć pod uwagę najwyższą zaleconą dawkę i/lub najdłuższy zalecony czas podawania produktu. Poza tym podejściem możliwe jest zaproponowanie alternatywnego wyliczenia. W tym przypadku częstotliwość wystąpienia działań niepożądanych wyliczana jest na podstawie innych znanych sposobów (warunków) stosowania produktu, ale każda taka kalkulacja powinna być uzasadniona. standardowe masy ciała zwierzęcia dla danego gatunku, dla którego przeznaczony jest lek (kg) 2 wielkość sprzedaży dla produktów immunologicznych liczba zwierząt leczonych może równać się sumie sprzedanych dawek produktu. W przypadku podejrzenia braku skuteczności w wyliczeniu 2 koń - 550kg, pies - 20kg, kot - 5kg, krowa - 550kg, opas -150kg, nowonarodzone cielę - 50kg, maciora/knur - 160kg, tucznik - 60kg, warchlak - 25kg, owca - 60kg, jagnię - 10kg. Dla innych gatunków należy uzasadnić wielkość masy ciała przyjętą do obliczeń.
należy uwzględnić schemat szczepienia (pierwsze podanie szczepionki oraz dawki przypominające). W przypadku produktu leczniczego przeznaczonego dla więcej niż jednego gatunku wyliczenie częstotliwości zgłoszeń dla poszczególnego gatunku może nastręczać trudności. Pomimo tego zaleca się wyliczenie częstotliwości zgłoszeń dla każdego gatunku indywidualnie na podstawie oszacowania sprzedaży (procentowy udział leczonych gatunków np. bydło 60%, koń 40%) i warunków użycia produktu u poszczególnego gatunku. Jeśli PSUR nie zawiera żadnych zgłoszeń działań niepożądanych, wyliczenie częstotliwości wystąpienia działań niepożądanych nie jest możliwe. 5. RAPORTY Z INNYCH ŹRÓDEŁ W punkcie tym należy zamieścić przegląd informacji o działaniach niepożądanych uzyskanych z innych źródeł (np. badania porejestracyjne, opublikowane doniesienia o działaniach niepożądanych). Jeśli dotyczy, podmiot odpowiedzialny powinien odnieść się do dostępnych informacji dotyczących podobnych produktów (np. dla produktu zawierającego jedną substancję czynną właściwe jest podanie informacji jeśli są dostępne- na temat działań niepożądanych produktów zawierających tę substancję czynną jako jedyną lub jedną z wielu). Opublikowane doniesienia odnośnie działań niepożądanych lub inne informacje o bezpieczeństwie powinny zostać zawarte w załączniku (załącznik 2). 6. CAŁOŚCIOWA OCENA BEZPIECZEŃSTWA STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO - WNIOSKI PSUR powinien zawierać zwięzłą analizę i ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu przedstawioną przez osobę posiadającą odpowiednie kwalifikacje z zakresu monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktów leczniczych. Ocena ta powinna zawierać: - informacje o wcześniejszych działaniach podjętych przez odpowiednie władze w Polsce lub innym kraju lub przez podmiot odpowiedzialny w związku z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego - nowe istotne informacje dotyczące: nieznanej wcześniej toksyczności nasilenia częstotliwości wystąpienia znanej toksyczności interakcji przedawkowania i jego leczenia działania niepożądanego związanego z zastosowaniem produktu niezgodnie z zaleceniami działania niepożądanego u człowieka, które związane było z zastosowaniem produktu. Należy ustosunkować się do każdego z tych punktów, nawet jeśli nie było doniesień w danej sprawie (np. działanie niepożądane u człowieka nie zgłaszano). Całościowa ocena powinna w szczególności wskazywać czy dane o bezpieczeństwie pozostają w zgodzie z dotychczasowymi danymi o produkcie oraz z danymi zawartymi w jego aktualnej ChPL, a także wskazywać czy zalecane są jakieś działania w tej kwestii wraz z uzasadnieniem. 7. ISTOTNE INFORMACJE UZYSKANE PO ZAKOŃCZENIU ZBIERANIA DANYCH DO PSUR-U W punkcie tym należy zamieścić informacje dotyczące nowych zgłoszeń lub uzupełnienia wcześniej zgłoszonych przypadków, które otrzymano po zakończeniu zbierania danych do
przygotowywanego raportu a które mogą wpłynąć w istotny sposób na interpretację bądź ocenę istniejących przypadków. Należy ocenić wpływ tych informacji na całościową ocenę bezpieczeństwa (tj. punkt 6). Urząd Rejestracji przypomina, że podmiot odpowiedzialny zobowiązany jest do przekazywania informacji o wystąpieniu ciężkiego działania niepożądanego do urzędu nie później niż w ciągu 15 dni od otrzymania informacji o wystąpieniu takiego działania. ZAŁĄCZNIKI - TABELA B1 i B2 WYKAZ INDYWIDUALNYCH PRZYPADKÓW ZGŁASZANYCH DO PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO (PSUR LINE LISTINGS) Wykaz indywidualnych przypadków (ocenionych według systemu A,B,O,N) powinien zostać zawarty w załączniku. Należy rozdzielić zgłoszenia dotyczące różnych postaci farmaceutycznych leku (według sposobu podawania i mocy produktu). W obrębie informacji o działaniach niepożądanych dla jednej postaci leku przypadki powinny zostać rozdzielone według ich wystąpienia u gatunków docelowych (jeśli produkt jest zarejestrowany dla więcej niż jednego gatunku), rodzaju reakcji (ciężkie, nieciężkie działanie niepożądane, reakcja u człowieka itp.) oraz według kraju, w którym wystąpiło działanie. Opis przypadku wystąpienia działania niepożądanego u zwierzęcia (tabela B1) powinien zawierać: - numer przypadku nadany przez podmiot odpowiedzialny oraz nazwę kraju, jeśli PSUR dotyczy więcej niż jednego kraju - numer przypadku nadany przez odpowiednie władze, jeśli dotyczy - data(-y) zapoczątkowania leczenia/data (-y) szczepienia - czy produkt użyto zgodnie z zaleceniami - data wystąpienia reakcji - liczba zwierząt leczonych, gatunek, wiek - liczba zwierząt, u których wystąpiła reakcja (w przybliżeniu) - liczba zwierząt padłych/poddanych eutanazji - inne jednocześnie podane produkty lecznicze, włącznie z premiksami leczniczymi (nazwa produktu i substancji czynnej) - objawy/diagnoza (opis zgodny z terminologią VEDDRA) włącznie z danymi o rozpoczęciu i trwaniu działania niepożądanego - opinia podmiotu odpowiedzialnego (skrócony informacyjny opis) - ocena przypadku w systemie A,B,O,N Opis przypadku wystąpienia działania niepożądanego u człowieka (tabela B2) powinien zawierać: - numer przypadku nadany przez podmiot odpowiedzialny oraz nazwę kraju, jeśli dotyczy więcej niż jednego kraju - numer przypadku nadany przez odpowiednie władze, jeśli dotyczy - data(-y) narażenia na działanie produktu - data(-y) wystąpienia działania niepożądanego - nazwisko (-a) i adres (w celu uniknięcia zduplikowania raportu) - zawód (jeśli związany z ekspozycją na produkt, np. lekarz weterynarii, hodowca lub informacja, że zgłoszenie dotyczy właściciela zwierzęcia)
- rodzaj narażenia (np. przypadkowe spożycie, przypadkowe wstrzyknięcie, kontakt z leczonym zwierzęciem) - opis działania niepożądanego, objawy - informację o opinii lekarza medycyny, jeśli dotyczy - czy nastąpił powrót do zdrowia - opinia podmiotu odpowiedzialnego (skrócony informacyjny opis) RAPORT OKRESOWY (PSUR =PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT), W PRZYPADKU, GDY LEK NIE ZOSTAŁ WPROWADZONY NA RYNEK W przypadku produktu leczniczego nie wprowadzonego na rynek i dla którego nie obserwowano wystąpienia działań niepożądanych (u zwierząt i człowieka) podczas przeprowadzania jakichkolwiek dodatkowych badań (np. badań klinicznych, porejestracyjnych etc.), możliwe jest przedstawienie skróconej wersji PSUR-u. PSUR taki powinien zawierać: - nazwę produktu leczniczego - numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu - nazwę i adres podmiotu odpowiedzialnego - oświadczenie osoby odpowiedzialnej za monitorowanie działań niepożądanych, że w okresie, którego dotyczy raport produkt nie znajdował się w obrocie ani w dystrybucji nigdzie na świecie i nie obserwowano działań niepożądanych (u zwierząt i człowieka) podczas przeprowadzania jakichkolwiek dodatkowych badań (np. badań klinicznych, porejestracyjnych etc.) oraz że nie zmienił się stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego.
ZAŁĄCZNIK 1 TABELA B (1) MONITOROWANIE DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH RAPORT OKRESOWY O BEZPIECZEŃSTWIE STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO FORMULARZ DOTYCZĄCY SKŁADANYCH PRZEZ PODMIOT ODPOWIEDZIALNY RAPORTÓW O DZIAŁANIACH NIEPOŻĄDANYCH PO ZASTOSOWANIU PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO U ZWIERZĄT NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO: NAZWA PRODUKTU: NR POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU: RAPORT OBEJMUJE OKRES: OD / /. DO /./... NR RAPORTU NADANY PRZEZ PODMIOT ODPOWIEDZIALNY NR RAPORTU NADANY PRZEZ KOMPETENTNE WŁADZE DATA LECZENIA/ SZCZEPIENIA DATA WYSTĄPIENIA REAKCJI LICZBA LECZONYCH ZWIERZĄT GATUNEK I WIEK (młode/ dorosłe) LICZBA ZWIERZĄT, U KTÓRYCH WYSTĄPIŁA REAKCJA (a) LICZBA ZWIERZAT PADŁYCH (b) CZY PRODUKT ZASTOSOWANO ZGODNIE Z PRZEZNACZENIEM TAK/NIE INNE PRODUKTY ZASTOSOWANE JEDNOCZEŚNIE OBJAWY/ DIAGNOZA WNIOSKI I KOMENTARZE PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO OCENA ABON RAPORTY Z KRAJÓW UE (NR RAPORTU + NAZWA KRAJU WYSTĄPIENIA DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANEGO) PODSUMOWANIE WSZYSKICH STRON RAPORTU (Z KRAJÓW EU) CAŁK. LICZBA RAPORTÓW: CAŁK. LICZBA ZWIERZĄT, U KTÓRYCH WYSTĄPIŁO DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE (a): CAŁK. LICZBA ZWIERZĄT PADŁYCH (b): RAPORTY Z KRAJÓW TRZECICH (NR RAPORTU + NAZWA KRAJ U WYSTĄPIENIA DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANEGO) PODSUMOWANIE WSZYSKICH STRON RAPORTU (z krajów trzecich) CAŁK. LICZBA ZGŁOSZEŃ (RAP.): CALK. LICZBA ZWIERZĄT, U KTÓRYCH WYSTĄPIŁO DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE (a) CAŁK. LICZBA ZWIERZĄT PADŁYCH (b)
TABELA B (2) MONITOROWANIE DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH RAPORT OKRESOWY O BEZPIECZEŃSTWIE STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO FORMULARZ DOTYCZĄCY SKŁADANYCH PRZEZ PODMIOT ODPOWIEDZIALNY RAPORTÓW O DZIAŁANIACH NIEPOŻĄDANYCH U CZŁOWIEKA ZWIĄZANYCH Z DZIAŁANIEM PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO: NAZWA PRODUKTU: NR POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU: RAPORT OBEJMUJE OKRES: OD / /. DO /./... NR RAPORTU NADANY PRZEZ PODMIOT ODPOWIEDZIALNY NR RAPORTU NADANY PRZEZ KOMPETENTNE WŁADZE DANE OSOBY, U KTÓREJ WYSTĄPIŁA REAKCJA ZAWÓD (JEŚLI ZWIĄZANY Z EKSPOZYCJĄ NA PRODUKT NP. LEKARZ WETERYNARII, HODOWCA LUB INFORMACJA, ŻE DOTYCZY WŁAŚCICIELA ZWIERZĘCIA) DATA NARAŻENIA DATA WYSTĄPIENIA DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANEGO/ NARAŻENIA RODZAJ NARAŻENIA RODZAJ DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANEGO/ OBJAWY CZY MIAŁA MIEJSCE KONSULTACJA LEKARSKA? WNIOSKI I KOMENTARZE PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO (NR RAPORTU + NAZWA KRAJ U WYSTĄPIENIA DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANEGO)
ZAŁĄCZNIK 2 OPUBLIKOWANE DONIESIENIA ODNOŚNIE DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH LUB INNE INFORMACJE O BEZPIECZEŃSTWIE PRODUKTU.