ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTAĆ FARMACEUTYCZNA, MOC PRODUKTU LECZNICZEGO, DROGA PODANIA, PODMIOTY ODPOWIEDZIALNE W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH 1
CETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE DERMAPHARM 10 mg I NAZWY POKREWNE Państwo Czlonkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa wlasna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Austria Belgia Niemcy Holandia Dermapharm GmbH Türkenstr. 25/12 A-1090 Wien Austria Dermapharm AG Luise-Ullrich-Str. 6 D-82031 Grünwald Germany Dermapharm AG Luise-Ullrich-Str. 6 D-82031 Grünwald Germany Dermapharm AG Luise-Ullrich-Str. 6 D-82031 Grünwald Germany Cetiderm 10 mg Filmtabletten Cetirizine dihydrochloride Dermapharm 10 mg filmomhulde tabletten Cetiderm 10 mg Filmtabletten Cetirizine dihydrochloride Dermapharm 10 mg tabletten 10 mg Tabletki powlekane Podanie doustne 10 mg Tabletki powlekane Podanie doustne 10 mg Tabletki powlekane Podanie doustne 10 mg Tabletki powlekane Podanie doustne 2
ANEKS II WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ZAWIESZENIA POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA 3
WNIOSKI NAUKOWE OGÓLNE PODSUMOWANIE OCENY NAUKOWEJ PREPARATU CETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE DERMAPHARM POD RÓŻNYMI NAZWAMI 1. Wstęp i kontekst Cetyryzyna jest długo działającym lekiem przeciwhistaminowym drugiej generacji. Jest ona wskazana w leczeniu objawowym sezonowego lub całorocznego nieżytu nosa i przewlekłej idiopatycznej pokrzywki i jest dostępny na rynkach różnych europejskich państw członkowskich w postaci tabletek powlekanych zawierających dwuchlorowodorek cetyryzyny. Preparaty Cetirizine dihydrochloride Dermapharm pod różnymi nazwami są generycznymi produktami leczniczymi, a pozwolenia na ich dopuszczenie do obrotu zostały wydane zgodnie z art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE z późniejszymi zmianami w procedurze wzajemnego uznania, w której referencyjnym państwem członkowskim (RMS) była Holandia. W latach 2000-2002 Holandia wydała także kilka krajowych pozwoleń na dopuszczenie wzmiankowanego preparatu do obrotu. Takie generyczne zastosowania wymagają wykazania biorównoważności generycznego produktu leczniczego z referencyjnym produktem leczniczym w odpowiednich badaniach biorównoważności. Większość badań biorównoważności jest prowadzonych przez kontraktowe organizacje badawcze (CRO), choć podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu są ostatecznie odpowiedzialne za jakość i integralność danych przedstawianych na poparcie swojego wniosku. W przypadku preparatu Cetirizine dihydrochloride Dermapharm pod różnymi nazwami, podstawą pozwoleń na dopuszczenie do obrotu było badani biorównoważności (03/INNO/99), w którym oceniano generyczny produkt leczniczy w porównaniu z referencyjnym produktem leczniczym o nazwie Zyrtec. Podczas powtórnego zastosowania procedury wzajemnego uznania, która została rozpoczęta we wrześniu 2004 r. dla jednego z wzajemnie dopuszczonych generycznych produktów leczniczych zawierających dwuchlorowodorek cetyryzyny, Wielka Brytania (UK) jako państwo członkowskie zainteresowane (CMS) wyraziła poważne obawy dotyczące zgodności pierwszego badania biorównoważności (03/INNO/99) z zasadami GCP/GLP. Wyniki tego badania mogą zostać zakwestionowane, gdyż nie można określić przestrzegania zasad GCP/GLP ponieważ CRO usunęła wszystkie nieprzetworzone/źródłowe dane dotyczące tego badania. Ze względu na te obawy, RMS zażądało od podmiotów odpowiedzialnych posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przedstawienia drugiego badania biorównoważności w celu potwierdzenia wyników pierwszego badania. W październiku 2004 r. podmioty odpowiedzialne przedstawiły drugie badanie biorównoważności (CZE/2004/133), które zostało przeprowadzone przez inną CRO. Drugie badanie biorównoważności nie dało podstaw do żadnych istotnych obaw dotyczących wyników naukowych. Jednak z uwagi na fakt, że status GCP/GLP CRO, która przeprowadziła badanie, był nieznany, francuskie i holenderskie władze rejestracyjne uznały za właściwe przeprowadzenie wspólnej kontroli GCP/GLP tego drugiego badania biorównoważności. Liczba i znaczenie wyników przedstawionych w końcowych wnioskach z kontroli GCP/GLP dotyczącej drugiego badania biorównoważności, które zostały przedłożone holenderskim krajowym władzom rejestracyjnym w marcu 2006 r., wykazały niedostateczną kontrolę jakości i niewystarczające środki mające na celu zapewnienie jakości w czasie prowadzenia badania, a obserwacje te poddały w wątpliwość akceptowalność wyników drugiego badania biorównoważności. Na podstawie końcowych wniosków z tej kontroli, holenderskie krajowe władze rejestracyjne uznały, że także drugie badanie biorównoważności (CZE/2004/133) należy odrzucić ze względu na nieprzestrzeganie GCP/GLP, a także wyraziły opinię, że szczegółowe informacje przedstawione na poparcie wniosku zgodnie z art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE z późniejszymi zmianami nie są wiarygodne, a co za tym idzie, są one niewłaściwe. Uznając, że zawieszenie pozwoleń na 4
dopuszczenie do obrotu wydanych dla preparatów Cetirizine dihydrochloride Dermapharm pod różnymi nazwami (patrz aneks I) jest konieczne dla ochrony zdrowia publicznego, Holandia skierowała sprawę do EMEA dnia 26 kwietnia 2006 r., zgodnie z art. 36 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE z późniejszymi zmianami. 2. Dyskusja Po rozważeniu podstaw do przekazania sprawy przedstawionej przez Holandię, podczas posiedzenia plenarnego w kwietniu 2006 r. CHMP zażądał od podmiotów odpowiedzialnych ustosunkowania się do kwestii wpływu wyników kontroli badania CZE/2004/133 na jakość i wiarygodność dokumentacji przedstawionej na poparcie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu wydanych dla preparatów Cetirizine dihydrochloride Dermapharm pod różnymi nazwami. Do podmiotów odpowiedzialnych zwrócono się o wykazanie, że wymagania prawne dla przyznania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu zostały spełnione i odpowiednio stwierdzone, zgodnie z art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE z późniejszymi zmianami, a co za tym idzie, że istnieją podstawy do utrzymania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu preparatów Cetirizine dihydrochloride Dermapharm pod różnymi nazwami. W swoich odpowiedziach podmioty odpowiedzialne przedstawiły wyniki trzeciego badania biorównoważności (UK/05/015), rozpoczętego w chwili ujawnienia wstępnych wyników kontroli drugiego badania biorównoważności (CZE/2004/133). W swoich odpowiedziach podmioty odpowiedzialne ustosunkowały się krytycznie do faktu, że minęło kilka miesięcy od chwili udostępnienia pierwszego raportu z kontroli drugiego badania biorównoważności i rozpoczęcia przekazania sprawy na podstawie artykułu 36 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE z późniejszymi zmianami. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, CHMP zauważył, że wstępne wyniki kontroli drugiego badania biorównoważności (CZE/2004/133) były dostępne w sierpniu 2005 r. i wykazały poważne wątpliwości dotyczące przestrzegania GCP/GLP w badaniu biorównoważności (CZE/2004/133). Właściwe krajowe organy władzy w Holandii przedstawiły te obawy wszystkim CMS i podmiotom odpowiedzialnym, wskazując, że są to jedynie wyniki wstępne oraz że raport z kontroli zostanie sfinalizowany przez inspektorów dopiero po jego przesłaniu podmiotom kontrolowanym (CRO, która prowadziła badanie) oraz po tym, jak podmioty kontrolowane będą miały możliwość ustosunkowania się do każdego z niedociągnięć wykrytych podczas kontroli. Dopiero wówczas, po sfinalizowaniu raportu z kontroli, właściwe organy władzy w Holandii przedstawiły końcowe wnioski na temat drugiego badania biorównoważności (CZE/2004/133). Końcowe wnioski z tej kontroli GCP/GLP zostały przedłożone holenderskim właściwym organom władzy w marcu 2006 r.; władze te uznały, że liczba i znaczenie wyników kontroli wskazują na niedostateczną kontrolę jakości i środki mające na celu zapewnienie jakości w czasie prowadzenia tego badania klinicznego (CZE/2004/133) przez CRO oraz że obserwacje te poddały w wątpliwość akceptowalność wyników tego badania klinicznego. W związku z tym holenderskie właściwe organy władzy uznały, że mogą występować potencjalne konsekwencje dla zdrowia publicznego i rozpoczęły procedurę przekazania na podstawie artykułu 36 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE z późniejszymi zmianami do EMEA w dniu 26 kwietnia 2006 r. Po dokonaniu oceny wyników trzeciego badania biorównoważności (UK/05/015) CHMP uznał, że nie występują żadne wątpliwości natury naukowej. Jednak ze względu na brak informacji dotyczących przestrzegania GCP/GLP w ośrodku, w którym prowadzone było trzecie badanie, a także biorąc pod uwagę fakt, że trzecie badanie biorównoważności (UK/05/015) nie podlegało kontroli GCP/GLP ze strony żadnych państw członkowskich UE, CHMP uznał, że przed przedstawieniem jakichkolwiek wniosków na temat wyników tego trzeciego badania biorównoważności (UK/05/015) konieczna jest kontrola przestrzegania GCP/GLP przez CRO. Ponadto, ze względu na to, że nie można było ustalić przestrzegania GCP/GLP podczas pierwszego badania biorównoważności przeprowadzonego na poparcie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, a drugie badanie przedstawione na poparcie wniosku o wydanie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu było niezgodne z GCP/GLP, CHMP wyraził opinię, że nie można było określić jakości i 5
wiarygodności badań biorównoważności przedłożonych przez podmioty odpowiedzialne na poparcie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu. Niezbędne szczegółowe informacje przedstawione na poparcie wniosku, określone w art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE zostały zatem uznane za niewłaściwe, a wymagania prawne określone w art. 10 ust. 1 nadal nie były wypełnione. CHMP rozważył brak informacji na temat przestrzegania GCP/GLP w trzecim badaniu i zgodził się z tym, że konieczna jest przeprowadzona przez UE kontrola przestrzegania GCP/GLP w tym badaniu w celu potwierdzenia, że jakość i wiarygodność tych danych odpowiada wymogom prawnym określonym w art. 10 ust. 1. Dlatego CHMP zalecił zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu preparatu Cetirizine dihydrocloride Dermapharm pod różnymi nazwami w celu ochrony zdrowia publicznego. CHMP zgodził się z tym, że przeprowadzona przez UE kontrola przestrzegania GCP/GLP w trzecim badaniu powinna być warunkiem utrzymania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz że powinna ona zostać wykonana i zakończona w okresie 12 miesięcy na poziomie krajowym. Podmioty odpowiedzialne nie zgodziły się z opinią zalecającą zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu i zażądali ponownego zbadania tej opinii. 3. Procedura ponownego zbadania W dniu 28 lipca 2006 r. podmioty odpowiedzialne przedstawiły EMEA szczegółowe uzasadnienie wniosku o ponowne zbadanie opinii. Wskazane podstawy mają w dużej mierze charakter prawny. CHMP, jako organ naukowy, zapoznał się ze wszystkimi uzasadnieniami do ponownego zbadania opinii przedstawionymi przez podmioty odpowiedzialne, lecz jego ocena tych uzasadnień koncentrowała się na kwestiach naukowych i technicznych. Podstawy naukowe i techniczne oraz omówienie każdej z nich przez CHMP można podsumować następująco: Trzecie badanie biorównoważności UK/05/015 W swoich uzasadnieniach wniosku o ponowną opinię podmioty odpowiedzialne argumentują, że CHMP postanowił ignorować nowe badanie biorównoważności. Końcowy raport z badania został ponownie rozważony w ramach ponownej oceny i CHMP uznał, że wyniki badania wskazują na biorównoważność. Jednak w świetle wcześniejszych faktów uznano, że do potwierdzenia ważności wyników tego badania konieczne jest stwierdzenie zgodności z GCP/GLP. Podmioty odpowiedzialne przedstawiły także wyjaśnienia w celu potwierdzenia, że partia produktu referencyjnego użytego w badaniu biorównoważności była faktycznie dopuszczona na rynek w Unii Europejskiej. W przedstawionych uzasadnieniach wniosku o zbadanie opinii podmioty odpowiedzialne argumentują, że CRO Accutest została skontrolowana przez FDA, WHO i władze południowoafrykańskie oraz że z uwagi na to, że FDA i WHO stosują wysokie standardy GCP/GLP, CHMP nie ma podstaw do odmowy uznania akceptacji WHO lub FDA. CHMP rozważył te kwestie podczas procedury ponownego zbadania, lecz wyraził pogląd, że pomimo to konieczne jest przeprowadzenie przez Unię Europejską kontroli GCP w trzecim badaniu biorówanoważności, gdyż: Nie istnieje obowiązująca umowa o wzajemnym uznaniu (MRA) dotycząca kontroli GCP pomiędzy Unią Europejską a Stanami Zjednoczonymi i Republiką Południowej Afryki. Zgodnie z art. 15 dyrektywy 2001/20/WE, kontrole przeprowadzane są przez odpowiednio wykwalifikowanych kontrolerów ze Wspólnoty. Ma to na celu zapewnienie wysokiej jakości wyników kontroli, na których Unia Europejska może polegać, gdyż wyniki kontroli są uznawane przez wszystkie państwa członkowskie. Ze wszystkich raportów z kontroli, które zostały załączone do podstaw do ponownego zbadania opinii, wyraźnie wynika, że we wszystkich kontrolowanych badaniach występowały problemy z integracją chromatogramów. Nic nie wskazuje na to, aby problemy te, które mają kluczowe 6
znaczenie dla ważności przedstawianych danych, zostały rozwiązane w trzecim badaniu biorównoważności UK/05/015. Akceptowalny poziom zgodności z GCP/GLP został potwierdzony expressis verbis jedynie w raporcie z kontroli WHO, lecz z zastrzeżeniem, że nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków na temat biorównoważności, gdyż ręczna ponowna integracja 27% chromatogramów nie została zgłoszona w raporcie z badania klinicznego i wymaga ona ponownej oceny. Podmioty odpowiedzialne argumentują także, że w CRO Accutest przeprowadzono kilka audytów wewnętrznych i zewnętrznych z korzystnymi wynikami. CHMP zauważył te raporty, lecz uznał, że audyty wewnętrzne nie mogą zastąpić kontroli GCP z następujących przyczyn: Kontrola jest działaniem prowadzonym przez władze rejestracyjne oraz w ich imieniu w celu uzyskania własnego potwierdzenia kwestii dotyczących prowadzenia badania klinicznego. Jak już wspomniano, kontrola jest wymagana przez dyrektywę 2001/20/WE. Audyty są prowadzone zgodnie z procedurami sponsorów odnośnie tego, co i w jaki sposób jest kontrolowane (ICH-GCP 5.19.3), i stanowią działanie prowadzone przez sponsorów lub w ich imieniu. Z definicji audyty są niezależnymi badaniami działań związanych z badaniami (ICH-GCP 1.6). Pomimo to, audytorzy zawsze mają finansowe lub inne powiązania ze stronami poddawanymi audytowi, w odróżnieniu od inspektorów Unii Europejskiej, którzy nie mogą mieć żadnych finansowych ani innych powiązań ze stronami poddawanymi kontroli. Należy zauważyć, że audytor wyżej wspomnianego badania biorównoważności jest także autorem raportu-ekspertyzy przedłożonego przez podmioty odpowiedzialne w ramach procedury przekazania. Dlatego też audytu tego nie można uważać za audyt całkowicie niezależny. Ryzyko dla zdrowia publicznego Biorównoważność produktu leczniczego porównywanego z produktem referencyjnym ma bardzo duże znaczenie w ogólnej ocenie generycznego produktu leczniczego w odniesieniu do jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. Dane dotyczące biorównoważności są wymagane głównie w przypadku produktów generycznych, dla których wnioskodawca nie przeprowadził własnych badań farmakokinetycznych, farmakodynamicznych lub klinicznych. Nieprzestrzeganie wytycznych podczas prowadzenia badań biorównoważności nie pozwala na wnioskowanie co do tego, czy wniosek dotyczący generycznego produktu leczniczego wykazuje deklarowaną skuteczność i bezpieczeństwo, w związku z czym stanowi zagrożenie dla zdrowia publicznego. W przypadku pierwszego badania biorównoważności przedstawionego na poparcie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (03/INNO/99) stwierdzenie zgodności z GCP/GLC nie było możliwe, gdyż CRO SPC Biokinetic Study Centre usunęła wszystkie nieprzetworzone/źródłowe dane dotyczące tego badania biorównoważności. Liczba i znaczenie wyników kontroli wskazały na niedostateczną kontrolę jakości i niewystarczające środki mające na celu zapewnienie jakości w czasie prowadzenia drugiego badania klinicznego (CZE/2004/133) przez Synchron Research Services Pvt. Ltd. Obserwacje te poddały w wątpliwość akceptowalność wyników tego badania klinicznego. CHMP wyraził opinię, że nie można potwierdzić jakości i wiarygodności powyższych badań biorównoważności przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne na poparcie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu. Po dokonaniu oceny wyników trzeciego badania biorównoważności (UK/05/015) CHMP uznał, że nie występują żadne wątpliwości natury naukowej. Jednak ze względu na brak informacji dotyczących przestrzegania GCP/GLP w ośrodku, w którym prowadzone było trzecie badanie, a także biorąc pod 7
uwagę fakt, że trzecie badanie biorównoważności (UK/05/015) nie podlegało kontroli GCP/GLP ze strony żadnych państw członkowskich UE, CHMP uznał, że przed przedstawieniem jakichkolwiek wniosków na temat wyników trzeciego badania biorównoważności konieczna jest kontrola przestrzegania GCP/GLP przez CRO. Niezbędne szczegółowe informacje przedstawione na poparcie wniosku, określone w art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE zostały zatem uznane za niewłaściwe, a wymagania prawne określone w artykule 10 (1) nadal nie były wypełnione. W swoich podstawach do ponownego zbadania opinii podmioty odpowiedzialne argumentują, że w związku ze stosowaniem cetyryzyny Dermapharm pod różnymi nazwami nie występują problemy dotyczące zdrowia publicznego, gdyż: Badanie biorównoważności UK/05/015 nie wzbudziło żadnych zastrzeżeń naukowych. Nie było żadnych skarg ze strony pacjentów i lekarzy. Nie zgłoszono żadnych podejrzewanych lub niepodejrzewanych reakcji niepożądanych. Po rozważeniu powyższych faktów CHMP uznał, że argumenty te nie usuwają obaw dotyczących zdrowia publicznego wynikających z braku wiarygodności danych dotyczących biorównoważności. Do czasu przeprowadzenia przez UE kontroli przestrzegania GCP/GLP w trzecim badaniu biorównoważności UK/05/015, biorąc pod uwagę kwestie podniesione w pozostałych dwóch badaniach biorównoważności, na rynku może znajdować się produkt, w przypadku którego nie można potwierdzić biorównoważności z produktem referencyjnym. Nie można potwierdzić jakości i wiarygodności badań biorównoważności przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne na poparcie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, a w świetle faktu, że deklarowana skuteczność i bezpieczeństwo produktu nie zostały wykazane przez żadne inne dane kliniczne, kwestia ta stanowi zagrożenie dla zdrowia publicznego. 4. Wnioski W dniu 21 września 2006 r., po rozważeniu podstaw do ponownego zbadania opinii oraz w świetle ogółu przedłożonych danych oraz przeprowadzonej dyskusji naukowej, CHMP wydał ostateczną opinię, która potwierdziła jego opinię z dnia 1 czerwca 2006 r. zalecającą zawieszenie pozwoleń na wprowadzenie do obrotu wydanych dla preparatów Cetirizine dihydrochloride Dermapharm pod różnymi nazwami wyszczególnionych w aneksie I do opinii, celem ochrony zdrowia publicznego. W przypadku pozytywnego wyniku kontroli trzeciego badania biorównoważności, która ma zostać przeprowadzona przez krajowe władze rejestracyjne w okresie 12 miesięcy, zawieszenie to zostanie zniesione. PODSTAWY DO ZAWIESZENIA POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Zważywszy, że Komitet rozważył przekazanie dokonane na podstawie art. 36 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE z późniejszymi zmianami w sprawie preparatów Cetirizine dihydrochloride Dermapharm pod różnymi nazwami wyszczególnionych w aneksie I; Komitet ocenił podstawy do ponownego zbadania opinii przedstawione przez podmioty odpowiedzialne w dniu 28 lipca 2006 r., informacje przedstawione przez podmioty odpowiedzialne oraz ustne wyjaśnienia udzielone w dniu 19 września 2006 r., a także przeprowadzoną dyskusję naukową; Komitet uznał, że w przypadku pierwszego badania biorównoważności przedstawionego na poparcie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu stwierdzenie zgodności z GCP/GLC nie było możliwe, a drugie badanie przedstawione na poparcie wniosku o pozwolenia na dopuszczenie 8
do obrotu nie było zgodne z GCP/GLP; niezbędne szczegółowe informacje przedstawione na poparcie wniosku, określone w art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE zostały zatem uznane za niewłaściwe, a wymagania prawne określone w art. 10 ust. 1 nadal nie były wypełnione; Komitet rozważył brak informacji na temat przestrzegania GCP/GLP w trzecim badaniu i uznał, że konieczna jest kontrola przestrzegania GCP/GLP w tym badaniu w celu potwierdzenia, że jakość i wiarygodność tych danych odpowiada wymaganiom prawnym określonym w art. 10 ust. 1. Komitet zalecił zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu wydanych dla preparatów Cetirizine dihydrochloride Dermapharm pod różnymi nazwami wymienionych w aneksie I w celu ochrony zdrowia publicznego, pod następującym warunkiem: UE przeprowadzi kontrolę przestrzegania GCP/GLP w badaniu biorównoważności (UK/05/015) na poziomie krajowym i kontrola ta zostanie zakończona w okresie 12 miesięcy.. 9
ANEKS III WARUNKI UTRZYMANIA POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 10
WARUNKI UTRZYMANIA POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU UE przeprowadzi kontrolę przestrzegania GCP/GLP w badaniu biorównoważności (UK/05/015) na poziomie krajowym i kontrola ta zostanie zakończona w okresie 12 miesięcy. 11