Uzależnienie od leków nasennych i benzodiazepin u osób z otępieniem Andrzej Jakubczyk Katedra i Klinika Psychiatryczna Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego II Konferencja Otępienie w Praktyce, 8-9 czerwiec 2018, Warszawa 1
1. Rozpowszechnienie problemu 2. Związek używania leków nasennych i uspokajających z rozwojem otępienia 3. Inne skutki używania leków nasennych i uspokajających u osób starszych 4. Propozycja metod radzenia sobie z problemem 2
Benzodiazepiny Działanie agonistyczne na receptor GABA-A Efekt: Nasenny Przeciwlękowy/uspokajający Miorelaksacyjny Zaburzenia snu, pobudzenie, lęk objawy występujące u osób starszych z zespołami otępiennymi 3
Leki nasenne tzw. Z Niebenzodiazepinowi agoniści receptora GABA-A (selektywne powinowactwo do podjednostki α1) Zolpidem Zopiklon Eszopiklon Zaleplon Teoretycznie wykazują wyłącznie działanie nasenne Wprowadzane na rynek jako substancje, które nie uzależniają 4
1962r. 5
Leki z grupy Z mają silny potencjał uzależniający, dlatego tak trudno je odstawić Dane z National Health and Nutrition Examination Survey w Stanach Zjednoczonych 6
7
8
Rozpowszechnienie zjawiska u osób starszych Pacjenci po 65. roku życia otrzymują ponad 1/4 wszystkich recept na benzodiazepiny (Thomson & Smith 1995) Codzienne przyjmowanie przez min. pół roku tych leków w populacji osób starszych dotyczy prawie 20% chorych (Llorente i wsp., 2000) Nawet 25% potwierdza przyjmowanie benzodiazepin (ciągłe lub z przerwami) przez ponad 10 lat (Morgan i wsp., 1988) Wśród osób starszych przebywających w placówkach opiekuńczych 30 40% ma zalecone leki z grupy benzodiazepin (Holmquist i wsp. 2003) 9
Rozpowszechnienie zjawiska u osób starszych Populacyjne badania skandynawskie: 29% osób z rozpoznaniem choroby Alzheimera (AD) otrzymywało leki z grupy BDZ lub Z w okresie roku od postawienia diagnozy 45% osób z rozpoznaniem AD otrzymywało leki z grupy BDZ lub Z w okresie 4 lat od postawienia diagnozy W obydwu przypadkach leki te stosowano istotnie częściej u osób z AD w porównaniu do osób w wieku podeszłym bez AD Taipale i wsp. 2014, 2015 (2005-2011r, n=70 718 osób z AD) 10
Używanie leków nasennych i BDZ a pojawienie się objawów AD (Saaralainen i wsp. 2016) Częstość stosowania BDZ i Z zaczyna rosnąć około 6 miesięcy przed postawieniem rozpoznania AD Osiągając szczyt około pól roku po postawieniu tego rozpoznania. 11
Leki nasenne a AD Zależność pomiędzy używaniem zolpidemu a istotnie większą częstością rozpoznania AD w okresie rocznej obserwacji (Cheng i wsp. 2017) Zależność pomiędzy używaniem BDZ a istotnie większą częstością rozpoznania choroby Alzheimera Efekty dawko-zależne (liczne prace, np. Billiotti i wsp. 2014) Metodologia nie pozwalająca na wnioskowanie o relacjach przyczynowo-skutkowych 12
Funkcje poznawcze Zarówno leki z grupy BDZ jak i Z powodują pogorszenie funkcji poznawczych!!! Ryzyko otępienia zaburzenie neurogenezy hipokampalnej? 13
Badania na zwierzętach: W odróżnieniu od BDZ, zolpidem wykazuje selektywne powinowacto do podjednostki α1 receptora GABA-A. BDZ => zwiotczenie mięśni + ataksja Zolpidem => tylko ataksja (Milic i wsp., Licata i wsp.) Podjednostka α1 pogorszenie kontroli motorycznej => wcześniejsze ujawnienie objawów choroby Parkinsona Efekt dawkozależny (Yang i wsp. 2014) 14
Podsumowanie (1) Istnieją poważne dowody świadczące o tym, że używanie BDZ i leków nasennych może pogarszać funkcje poznawcze i przyspieszać występowanie klinicznych objawów zespołu otępiennego Pomimo to używanie BDZ i Z u osób w wieku podeszłym jest zjawiskiem powszechnym 15
Jakie mogą być tego konsekwencje? 16
Objawy uzależnienia u osób starszych Tolerancja (eskalacja dawek) Objawy zespołu abstynencyjnego bezsenność lęk pobudzenie psychoruchowe zaburzenia świadomości (u osób starszych mogą być jedynym objawem abstynencyjnym) drażliwość, zachowania impulsywne napady drgawkowe objawy somatyczne (aktywacja układu współczulnego) U osób uzależnionych od leków nasennych często obserwuje się używanie tych leków w celach innych niż nasenne U osób starszych ryzyko nadmiernej sedacji po niewielkich dawkach benzodiazepin lub leków z grupy Z Możliwe tak zwane reakcje paradoksalne, przebiegające z pobudzeniem, często zaburzeniami świadomości (omamy wzrokowe) 17
Ryzyko upadków BDZ, Z, risperidon, hydroxyzyna, ale nie haloperidol 18
20% wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego u osób z AD używających BDZ lub Z Różnica istotna tylko dla ryzyka udaru niedokrwiennego (trend dla ryzyka udaru krwotocznego) Ryzyko dla takie samo dla BDZ i dla leków nasennych Możliwy mechanizm: zmniejszenie miejscowego przepływu w naczyniach mózgowych po podaniu agonisty GABA, uwidocznione w badaniach na myszach (Kelly&McCulloch, 1983) Wyniki badań niespójne temat wymaga dalszych badań 19
Wzrost ryzyka infekcji Badania kliniczne: BDZ i leki nasenne związane są z istotnie większym ryzykiem wystąpienia zapalenia płuc i infekcji górnych dróg oddechowych Badania na zwierzętach: BDZ i leki nasenne wpływają hamująco na układ immunologiczny poprzez oddziaływanie na obwodowe receptory benzodiazepinowe znajdujące się na komórkach układu immunologicznego (makrofagach, monocytach, neutrofilach) 20
Wzrost ryzyka nowotworów Związek używania BZD z ryzykiem rozwoju raka mózgu, jelita grubego i płuc oraz łagodnych neo mózgu. Uważa się, że GABA oddziałujące na receptory obwodowe mogą wpływać na procesy proliferacji i różnicowania komórek. Opisanie dokładnego mechanizmu wymaga jednak dalszych badań. (Iqbal i wsp. 2015) Podobnie w przypadku zopiklonu w badaniach laboratoryjnych jak i w badaniach epidemiologicznych wykazano związek używania dużych dawek leku z istotnie częstszym występowaniem nowotworów. Sugerowane mechanizmy: powodowanie aberracji chromosomalnych, wpływ na procesy immunologiczne 21
Inne problemy Większe ryzyko wypadków komunikacyjnych Związek używania leków nasennych ( Z ) z myślami i próbami samobójczymi (Brower i wsp. 2011, Sun i wsp. 2016) Niekorzystny wpływ na przebieg zaburzeń depresyjnych i lękowych (objawy zespołu abstynencyjnego) (Sobów, 2012) Liczne prace uwzględniały wpływ zmiennych kontrolnych takich jak zaburzenia snu i nasilenie objawów zespołu depresyjnego na śmiertelność w toku używania BDZ i Z (np. Belleville 2010, Mallon i wsp. 2009) 22
Pacjenci otrzymujący leki nasenne mieli ok. 4,6 razy większe ryzyko zgonu w okresie 2,5 letniej obserwacji w porównaniu do osób nie używających leków z grupy Z. Kripke i wsp. 2012 23
Według badań epidemiologicznych liczba zgonów związanych z używaniem leków nasennych rocznie w USA jest porównywalna z liczbą zgonów związanych z używaniem papierosów Leki nasenne 300 000 500 000 zgonów rocznie w USA Papierosy 560 000 zgonów rocznie w USA Morderstwa 14 196 zgonów rocznie w 2013r. 24
Podsumowanie (2) Istnieją poważne przesłanki aby twierdzić, że BDZ oraz leki z grupy Z istotnie skracają życie 25
Jak zatem należy postępować? 26
Podsumowanie (3) Najlepszą metodą przeciwdziałania konsekwencjom używania (uzależnienia) BDZ i leków z grupy Z jest konsekwentne unikanie stosowania tych substancji (od początku leczenia!) i stosowanie alternatywnych metod (również farmakologicznych) leczenia zaburzeń snu, czy zaburzeń zachowania Uzależnienie od BDZ i Z u osób starszych ma praktycznie zawsze charakter jatrogenny 27
Postępowanie farmakologiczne w zaburzeniach snu u osób starszych Podsumowanie Brak jest aktualnie badań, które mogłyby pomóc w sformułowaniu zaleceń dotyczących leczenia zaburzeń snu u osób z zaburzeniami funkcji poznawczych Brak jest randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność BDZ i Z w leczeniu zaburzeń snu u osób w wieku podeszłym. Istnieją istotne obawy dotyczące bezpieczeństwa tego typu leczenia W randomizowanych badaniach klinicznych, które zidentyfikowano i przeanalizowano: Nie wykazano skuteczności melatoniny (w dawce do 10mg) u osób z AD Wykazano skuteczność niskich dawek trazodonu (50mg) na długość i jakość snu u osób z AD. Ale: badanie na małej grupie (N=30) Nie wykazano skuteczności ramelteonu (selektywny agonista receptorów melatoninergicznych MT1 i MT2) u osób z AD Potrzeba dalszych badań dotyczących zagadnienia 28
Postępowanie 1. Nie stosować u osób w wieku podeszłym BDZ i leków nasennych z grupy Z 2. Jedyne bezwzględne wskazania: Alkoholowy zespół abstynencyjny Uzależnienie od BDZ lub leków nasennych z grupy Z 3. Leczyć zaburzenia psychiczne mogące być przyczyną zaburzeń snu (zespoły depresyjne i lękowe). Ale. 29
30
Do rozważenia w leczeniu zaburzeń snu/pobudzenia u osób w wieku podeszłym (również jako leczenie wspomagające przy odstawianiu BDZ i Z Kwetiapina Trazodon Sedatywne leki p-depresyjne (mirtazapina) - Raczej NIE Tiapridal Kwas walproinowy, karbamazepina Hydroxyzyna Risperidon Haloperidol (nie powinien być stosowany w I rzucie w przypadku nieobecności zab. świadomości) Pamiętamy o unikaniu stosowania leków o potencjale cholinolitycznym (olanzapina, lewomepromazyna, promazyna, prometazyna, paroksetyna, ) Próba odstawienia LPP po 6-12 tygodniach 31
Wskazówki praktyczne (1) Możliwość atypowego przebiegu zespołu abstynencyjnego u starszych pacjentów: lęk czy zaburzenia snu mogą być nieobecne, mogą od razu wystąpić zaburzenia świadomości zespoły odstawienne u osób starszych często przebiegają istotnie łagodniej niż w młodszych grupach wiekowych stopniowe, powolne redukowanie dawki (rozłożone na tygodnie/m-ce, a nie na dni) jest często akceptowalne i skuteczne (Schweizer i wsp. 1989) 32
Argumenty za rezygnacją z odstawiania BDZ i Z : Burzliwie przebiegające zespoły abstynencyjne, zwłaszcza jeśli towarzyszyło im zaostrzenie chorób somatycznych (np. ChNS, NT, POChP, łuszczycy) Niestabilny stan psychiczny Wskazówki praktyczne (2) Mała dawka leku, dobra tolerancja (nieobecność zaburzeń poznawczych, motorycznych) i przekonanie chorego o absolutnej konieczności przyjmowania leku Do rozważenia dalsze stosowanie leku, obserwację stanu pacjenta i kontroli ilości przyjmowanego leku. 33
Wskazówki praktyczne (3) Argumenty za odstawianiem BDZ i Z u osób starszych: Badania wskazujące na istotne powikłania leczenia (w tym skrócenie życia) Badania pokazujące możliwość bezpiecznego i nieobciążonego znacznym cierpieniem pacjenta odstawienia leku Jak to robić? POWOLI!!! Redukcja dawki max o 20 25% co tydzień (przy dawkach niskich do umiarkowanych, czyli nie wyższych niż 20 mg diazepamu) i o 10 15% przy dawkach wyższych Możliwość pojawienia się dawki oporu - niska, ale trudna do odstawienia dawka leku, przy próbie obniżenia której pojawiają się intensywne psychologiczne i fizjologiczne objawy W takiej sytuacji warto zatrzymać proces odstawiania na kilka tygodni i ponowić próbę redukcji dawki po takim odroczeniu Dawka oporu bywa też sygnałem obecności resztkowych, niedoleczonych objawów depresyjnych lub lękowych (Sobów, 2012) 34
Wskazówki praktyczne (3 ) U starszych osób spadek metabolizmu wątrobowego (mniejsza wydolność mechanizmów oksydacji, glukuronizacji i nitroredukcji) może prowadzić to do kumulowania się benzodiazepin i objawów toksycznych. U chorych starszych zaleca się zatem wybieranie benzodiazepin niepodlegających intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, takich jak lorazepam, oksazepam (wymagają one jedynie glukuronizacji, zwykle niezaburzonej w wieku podeszłym) Wskazane jest unikanie leków intensywnie metabolizowanych, o długim okresie półtrwania, takich jak diazepam, klorazepat czy klonazepam A zatem zazwyczaj redukujemy dawkę tego leku, który przyjmował pacjent (u młodszych zalecane przejście na BDZ o długim okresie półtrwania) 35
Podsumowanie (4) U osób uzależnionych od BDZ i leków z grupy Z warto podjąć próbę odstawienia tych leków W przypadku braku możliwości odstawienia tych leków warto dążyć do stabilizacji leczenia przy użyciu minimalnej akceptowalnej dawki 36
Dziękuję za uwagę! 37
38
Wskazówki praktyczne (1) Wchłanianie benzodiazepin nie jest zwykle zaburzone u osób starszych Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego oraz ranitydyna mogą zmniejszać wchłanianie benzodiazepin U chorych z niedoborem białka (co jest częstsze u pacjentów) można się spodziewać wzrostu frakcji wolnych benzodiazepin, które łączą się silnie z albuminami, co może to prowadzić do nadmiernego działania leku 39
Wskazówki praktyczne (3) Wiele leków może wpłynąć na i tak już niewydolne mechanizmy oksydacji (poprzez enzymy cytochromalne) Stężenia leków metabolizowanych przez oksydację mogą podnosić: cymetydyna, ketokonazol, metoprolol, fluoksetyna, erytromycyna oraz pochodne kwasu walproinowego Praktycznie wszystkie benzodiazepiny są eliminowane w znacznej mierze przez nerki; niewydolność nerek może prowadzić zatem do ich kumulacji i toksyczności (Sobów, 2012) 40