HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA

HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU STRESZCZENIE Raport pod patronatem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego

PP-BV-PL-0026 OPRACOWANIE MERYTORYCZNE: HealthQuest spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Sp. k. ul. Mickiewicza 63, 01-625 Warszawa tel./fax +48 22 468 05 34 kontakt@healthquest.pl, www.healthquest.pl AUTORZY: Elżbieta Rdzanek, Bernadetta Włodek, Michał Jakubczyk, Maciej Niewada PUBLIKACJA OPRACOWANIA, WARSZAWA 2018 RAPORT POWSTAŁ PRZY WSPARCIU FINANSOWYM: Eli Lilly Polska Sp. z o.o. ul. Żwirki i Wigury 18A 02-092 Warszawa PATRONAT: Polskie Towarzystwo Diabetologiczne ul. Dębinki 7 80-952 Gdańsk

3 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 4 SPIS TREŚCI Słowo wstępne Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek Komentarz merytoryczny Prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki 5 7 Wstęp 9 Perspektywa medyczna 11 Rola lekarza rodzinnego w opiece 21 nad pacjentem z cukrzycą Hipoglikemia i pacjent 23 Powikłania hipoglikemii 31 6 7 8 Koszty hipoglikemii i jej powikłań 39 Podsumowanie 43 Bibliografia 45

5 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 6 SŁOWO WSTĘPNE Cukrzyca jest poważnym problemem medycznym i społecznym. W Polsce prawie 3 MILIONY OSÓB cierpi na tę chorobę. Cukrzyca to nie problem podwyższonego poziomu glukozy we krwi, ale problem następstw w postaci tzw. późnych powikłań, które mogą prowadzić m.in. do ślepoty, amputacji, konieczności leczenia nerkozastępczego, zawału serca, udaru mózgu czy miażdżycy naczyń obwodowych. Należy również pamiętać, że w przypadku cukrzycy, zwłaszcza typu 2, obecne są zaburzenia metaboliczne w postaci nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, nieenzymatycznej glikacji białek, nadmiernej syntezy wolnych rodników, które przyczyniają się do powstawania i progresji wymienionych powikłań. Współczesne leczenie cukrzycy obejmuje terapię hipoglikemizującą, hipotensyjną, hipolipemizującą, a także redukcję masy ciała. Od czasu wprowadzenia insuliny w 1922 roku, co uratowało życie chorym, notujemy stały postęp w zakresie wiedzy i wypracowywania standardów postępowania terapeutycznego. Znaczne pogłębienie wiedzy na ten temat przyniosło zwłaszcza ostatnie 20-lecie. Pojawiły się nowe preparaty insulin, wprowadzono również nowe grupy leków doustnych, które poza skuteczną normalizacją glikemii poprawiają rokowanie. W ciągu ostatniego 10-lecia dokonano przewartościowania pojęć odnoszących się do wyrównania glikemii. Pierwotnie wyznawano koncepcję im niżej, tym lepiej, sugerującą, iż utrzymywanie glikemii w granicach stężeń obserwowanych u osób zdrowych jest najkorzystniejsze w zakresie zapobiegania powikłaniom. Wprowadzenie tej filozofii leczenia zaskutkowało z jednej strony redukcją występowania późnych powikłań, jednocześnie jednakże wzrosła częstość hipoglikemii jako konsekwencja tak prowadzonej terapii. Dogłębna analiza tego powikłania wskazuje, iż może ono mieć groźne i zdecydowanie niepożądane następstwa. Hipoglikemia może powodować urazy, progresję powikłań sercowo-naczyniowych, neurologicznych czy dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego i w konsekwencji ryzyko licznych nawrotów spowodowanych brakiem odczuwania prodromalnych objawów niedocukrzenia. W konsekwencji hipoglikemia, poza uszkodzeniami narządowymi, znacząco pogarsza komfort życia pacjentów, niebagatelny wykładnik współczesnego, nowoczesnego leczenia cukrzycy. W chwili obecnej filozofia leczenia hipoglikemizującego cukrzycy opiera się na stwierdzeniu im niżej, tym lepiej, pod warunkiem że nie ma hipoglikemii, traktując niedocukrzenie na jednym poziomie z hiperglikemią jako wykładnik nieprawidłowego leczenia cukrzycy. Prezentowane opracowanie Hipoglikemia i jej następstwa. Wielowymiarowa analiza problemu stanowi kompleksowy, wyczerpujący opis wszystkich aspektów tego powikłania terapii. Obejmuje on aspekty zarówno medyczne, psychologiczne, jak i społeczne i finansowe hipoglikemii. W jednym miejscu zostały zebrane wszystkie informacje dotyczące tego powikłania, traktując je - ze wszech miar słusznie - osobno w aspekcie medycznym dla obu głównych typów cukrzycy. W moim głębokim przekonaniu opracowanie to jest nieocenionym źródłem zebranych w jednym miejscu informacji na temat hipoglikemii, przydatnych zarówno dla lekarzy praktyków, pracowników nauki, jak i instytucji zajmujących się organizacją ochrony zdrowia w naszym kraju. Z dużą uwagą zapoznałem się z tym opracowaniem, do czego zachęcam gorąco wszystkich zainteresowanych problemami leczenia cukrzycy. Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych w Zabrzu Śląskie Centrum Chorób Serca, Śląski Uniwersytet Medyczny

7 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 8 KOMENTARZ MERYTORYCZNY Szanowni Państwo, Drodzy Czytelnicy, Niedocukrzenia towarzyszą chorym na cukrzycę od początków nowoczesnej terapii tej choroby, za które zwykło się uważać odkrycie i wdrożenie do praktyki insuliny. Od tego czasu minął wiek pojawiły się nowe preparaty insulin, w tym analogi krótko i długo działające, wdrożono nowe leki doustne i preparaty agonistów GLP-1 w iniekcjach, dostępne stały się nowoczesne pompy insulinowe i systemy do ciągłego monitorowania glikemii. Ciągle modyfikowane są definicja i kryteria rozpoznania cukrzycy. Tak wiele się więc zmieniło, ale nadal jak przed 100 laty - hipoglikemie, lęk przed nimi, ich krótko- i długoterminowe konsekwencje stanowią powszechny problem dla pacjentów z cukrzycą i lekarzy, którzy się nimi opiekują. Jak przed stuleciem niedocukrzenia dotyczą wszystkich grup dotkniętych cukrzycą dzieci, kobiet w ciąży, aktywnych zawodowo dorosłych, seniorów naszych społeczeństw wszystkich. Co więcej, jak pokazują dane z rejestrów medycznych z całego świata, problem wydaje się narastać, a liczba chorych przyjmowanych na oddziały szpitalne z powodu ostrego, jatrogennego powikłania, jakim są niedocukrzenia, przewyższa liczbę pacjentów, którzy kierowani są tam w wyniku nasilonej hiperglikemii. I tak pewnie będzie w dającej się przewidzieć przyszłości tak długo, jak miliony osób wymagać będzie podawania egzogennej insuliny i stosowania leków stymulujących jej wydzielanie, takich jak pochodne sulfonylomocznika. Musimy być gotowi sprostać temu wyzwaniu poprzez poszerzanie wiedzy na temat genezy hipoglikemii i ich przebiegu, konsekwencji oraz zapobiegania i leczenia. Musimy budować świadomość, że niedocukrzenia to nie tylko przejściowe spadki poziomu glukozy. To także następstwa w postaci incydentów sercowo-naczyniowych, upośledzenia funkcji poznawczych, upadków i złamań. To w końcu kwestia jakości życia i lęku towarzyszącego codziennemu funkcjonowaniu. Współczesna medycyna mimo ogromnego postępu nie pozwala ciągle na całkowite wyeliminowanie problemu niedocukrzeń. Jednak nowoczesne narzędzia, które nam oferuje, pozwalają na znaczne zmniejszenie ich ryzyka, stopnia nasilenia, odległych konsekwencji. Ważne jest, abyśmy potrafili z dobrodziejstw postępu korzystać, abyśmy mieli wiedzę o tym, co dają nowoczesne insuliny, nowe generacje leków hipoglikemizujących, narzędzia do monitorowania poziomu glukozy. Dlatego też każda inicjatywa, która szerzy wiedzę na temat hipoglikemii i podnosi poziom świadomości tego zagrożenia, jest godna wsparcia. Zachęcam do lektury raportu Hipoglikemia i jej następstwa. Wielowymiarowa analiza problemu. Z poważaniem, Prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński

9 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 10 WSTĘP Niniejsze opracowanie przedstawia wielowymiarową analizę problemu hipoglikemii, jej wpływu na jakość i komfort życia chorych z cukrzycą typu 1 i typu 2 oraz powikłań związanych z układem sercowo-naczyniowym i ośrodkowym układem nerwowym. 1 HIPOGLIKEMIA Wstęp Analizę przeprowadzono w oparciu o wyniki najnowszych badań (opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat) zidentyfikowanych w ramach przeglądów systematycznych medycznych baz danych. Zbadano również koszty leczenia hipoglikemii i jej powikłań w Polsce oraz oszacowano ich wartość w grupie chorych w podeszłym wieku ( 65 lat).

11 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 12 DEFINICJA Hipoglikemia jest jednym z najczęstszych ostrych powikłań cukrzycy i stanowi nieodłączny element jej leczenia 63. Zgodnie ze wspólnym stanowiskiem Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ang. American Diabetes Association, ADA) i Stowarzyszenia Endokrynologów hipoglikemia to wszystkie epizody nieprawidłowo niskiego stężenia glukozy w osoczu, które narażają chorego na potencjalnie szkodliwe następstwa. 2 HIPOGLIKEMIA Perspektywa medyczna Jednym z kluczowych wyzwań leczenia cukrzycy jest utrzymanie docelowych wartości glukozy we krwi przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka wystąpienia hipoglikemii Określenie pojedynczej progowej wartości stężenia glukozy w osoczu dla hipoglikemii nie jest możliwe, przyjęto natomiast WARTOŚĆ ALARMOWĄ wynoszącą 70 mg/dl (3,9 mmol/l) 59. Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD), hipoglikemia rozpoznawana jest przy obniżeniu stężenia glukozy we krwi poniżej tej wartości, niezależnie od występowania objawów klinicznych 1.

13 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 14 CZYNNIKI RYZYKA Do czynników ryzyka wystąpienia hipoglikemii należą 19, 40, 59, 63 : KLASYFIKACJA Wyróżnia się następujące typy hipoglikemii (wg wspólnego stanowiska ADA i Stowarzyszenia Endokrynologów): ciężką, wiek czas trwania cukrzycy zwiększona aktywność fizyczna nieświadomość hipoglikemii udokumentowaną objawową, bezobjawową, prawdopodobną objawową, pseudohipoglikemię 59. sen (możliwość nierozpoznania objawów zbliżającego się niedocukrzenia) choroby współistniejące nieprawidłowe dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych i inne leki wpływające na metabolizm glukozy lub działanie leków przeciwcukrzycowych OBJAWY Wśród objawów hipoglikemii wyróżnia się objawy związane z: aktywacją układu adrenergicznego (drżenie kończyn, niepokój, szerokie źrenice, tachykardia i wzrost ciśnienia krwi, wzmożona potliwość, bladość, osłabienie, uczucie głodu), objawy związane z niedostatecznym dostarczeniem glukozy do mózgu (zaburzenia funkcji psychicznych, zaburzenia neurologiczne) 14, 19, 63. NIEŚWIADOMOŚĆ HIPOGLIKEMII Wieloletnia cukrzyca (zwłaszcza u chorych z cukrzycą typu 1) powoduje, że świadomość występowania oraz możliwość przeciwdziałania hipoglikemii są wyraźnie upośledzone, zaś brak odczuwania narastających objawów niedocukrzenia może stanowić zagrożenie dla pacjenta 19, 59.

15 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 16 WPŁYW HIPOGLIKEMII NA CHORYCH Hipoglikemia zaburza codzienną aktywność chorego z cukrzycą i wywołuje objawy, które mają negatywny wpływ na emocje oraz samopoczucie. Lekkie epizody niedocukrzenia są zwykle przejściowe i szybko leczone. Lekka do umiarkowanej neuroglikopenia może krótkotrwale zaburzać funkcje poznawcze i w efekcie mieć wpływ na codzienne funkcjonowanie, a wystąpienie takiego epizodu w trakcie prowadzenia pojazdu może przyczynić się do spowodowania wypadku. Hipoglikemia może przyczyniać się również do powstawania urazów (złamań, zwichnięć stawów) na skutek zaburzenia równowagi, koordynacji, widzenia i poziomu świadomości. Jej występowanie może utrudniać podróże, aktywność sportową i społeczną, edukację oraz hobby. Ma także istotny wpływ na relacje interpersonalne 20. Ciężka hipoglikemia może doprowadzić nawet do utraty przytomności, śpiączki i zgonu pacjenta. Występowanie hipoglikemii związane jest również z odległymi w czasie konsekwencjami do przewlekłych następstw niedocukrzenia należą uszkodzenia lub dysfunkcje układu nerwowego oraz nasilenie powikłań sercowo-naczyniowych 2, 20, 28. Szczególnie podatni na wystąpienie epizodów hipoglikemii są chorzy w podeszłym wieku, u których hipoglikemia stanowi najczęstsze powikłanie metaboliczne. W grupie tej występuje znacznie więcej powikłań klinicznych oraz chorób współistniejących, które mogą się nasilać w przypadku hipoglikemii bądź przyczyniać się do występowania kolejnych epizodów niedocukrzeń. Występowanie nawracających epizodów hipoglikemii wpływa również na zaburzenia funkcji poznawczych związek ten odgrywa istotną rolę w rozwoju demencji, działając zarówno jako przyczyna, jak i skutek 56, 59. Epizody niedocukrzenia wpływają nie tylko na zachowanie i samopoczucie chorych, ale również na ich rodziny. LECZENIE Najważniejszym elementem opieki nad chorym na cukrzycę jest nauka rozpoznawania objawów hipoglikemii i jej leczenia. Sposób postępowania uzależniony jest od stopnia ciężkości epizodu i stanu świadomości chorego. Hospitalizację chorego należy rozważyć w przypadku ciężkiego epizodu niedocukrzenia, jeżeli chory ma mniej niż 2 lata, wystąpił obrzęk mózgu, zaburzenia świadomości utrzymują się pomimo uzyskania normalizacji glikemii, wystąpiły obrażenia będące następstwem utraty przytomności, poprzedni epizod ciężkiej hipoglikemii wystąpił w ciągu ostatnich 2 lat lub istnieje ryzyko nawrotu ciężkiej hipoglikemii 1, 19, 63. POWIKŁANIA Hipoglikemia może mieć negatywny wpływ na przebieg kliniczny i rokowanie u chorych na cukrzycę. Epizody niedocukrzenia zwiększają ryzyko wystąpienia kolejnych incydentów, co związane jest ze zmniejszonym odczuwaniem objawów początkowych hipoglikemii. Nawracające epizody hipoglikemii zwiększają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, neurologicznych oraz mikronaczyniowych. Najbardziej narażonym na niekorzystne skutki hipoglikemii organem jest mózg, który jest całkowicie zależny od ciągłego dostarczania glukozy.

17 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 18 Do ostrych powikłań niedocukrzenia należą: Urazy, zwichnięcia oraz złamania kończyn. Wzrost masy ciała w następstwie zwiększonego odżywiania się (jako element samoobrony przed hipoglikemią), może powodować m.in. zwiększenie oporności na insulinę i pogorszenie glikemii 2. Hipoglikemia związana jest z poważnymi i długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi. Zaobserwowano związek pomiędzy niedocukrzeniem a indukcją stanu zapalnego ciężkie lub nawracające epizody hipoglikemii mogą przyczyniać się do silniejszego lub dłużej trwającego stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego lub dysfunkcji śródbłonka. Nawracające epizody hipoglikemii stanowią również czynnik predykcyjny miażdżycy tętnic u chorych na cukrzycę. W badaniach zaobserwowano także związek pomiędzy hipoglikemią a wyższym ryzykiem wystąpienia różnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (od arytmii do zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca, niedokrwienia lub zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej, udaru). Ciężkie epizody (w szczególności nawracające) mogą prowadzić do: Poniżej przedstawiono oszacowany wzrost ryzyka wystąpienia wybranych powikłań u pacjentów doświadczających epizodów hipoglikemii w porównaniu do pacjentów bez zdarzeń niedocukrzenia 14. RYZYKO WYSTĄPIENIA DANEGO ZDARZENIA Poważne powikłanie makronaczyniowe HR=3,53; 95% CI=(2,41; 5,17) Późnych powikłań neurologicznych, a lęk przed wystąpieniem epizodu ciężkiej hipoglikemii może skutkować ograniczeniem dążeń chorego do uzyskania dobrego wyrównania glikemii. Wyniki niektórych badań klinicznych wskazują również na związek pomiędzy występowaniem epizodów ciężkiej hipoglikemii a zwiększonym ryzykiem spadku funkcji poznawczych i występowania demencji wśród chorych na cukrzycę typu 2 9, 14, 20, 26, 28, 63. Poważne powikłanie mikronaczyniowe Ryzyko zgonu Choroby układu pokarmowego Choroby układu oddechowego Choroba niedokrwienna serca HR=2,19; 95% CI=(1,40; 3,45) HR=3,27; 95% CI=(2,29; 4,65) HR=2,20; 95% CI=(1,31; 3,72) HR=3,79; 95% CI=(2,36; 6,08) HR=3,79; 95% CI=(2,36; 6,08) Choroby skóry HR=4,73; 95% CI=(1,96; 11,40) Co dziesiąty zgon w cukrzycy związany jest z epizodem hipoglikemii 14. Pacjenci z epizodami hipoglikemii Pacjenci bez epizodów hipoglikemii

19 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 20 ZAPOBIEGANIE HIPOGLIKEMII Chorzy na cukrzycę powinni być świadomi wagi regularnego przyjmowania posiłków, a także wpływu składu posiłków i aktywności fizycznej na stężenie glukozy we krwi. Zapobieganiu występowania epizodów hipoglikemii może pomóc zmiana celów terapeutycznych w zakresie docelowych wartości glikemii, przy czym wartość ta powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta i uwzględniać m.in. jego wiek, oczekiwaną długość życia, preferencje oraz występowanie chorób współistniejących. Istotnym elementem zapobiegania epizodom niedocukrzenia jest odpowiednia modyfikacja terapii (np. w przypadku występowania chorób współistniejących, zabiegów operacyjnych lub poważnych zmian trybu życia). Zmiana stosowanego schematu leczenia, w tym zastosowanie nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych, może być również konieczna, jeżeli epizodów hipoglikemii nie można wytłumaczyć czynnikami konwencjonalnymi np. pominiętymi lub nieregularnymi posiłkami, nadmiernym wysiłkiem fizycznym, spożyciem alkoholu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 należy rozważyć zastąpienie pochodnych sulfonylomocznika (związanych z największym ryzykiem występowania hipoglikemii) innymi lekami, np. z grupy inkretyn. Zapobieganiu hipoglikemii może pomóc również zmiana rodzaju stosowanej insuliny wprowadzenie insulin analogowych. Zalecenia PTD oraz ADA/EASD są w tym zakresie zbieżne, należy jednak zauważyć, że dostępność nowocześniejszych i bezpieczniejszych terapii w Polsce jest ograniczona. Istotnym elementem profilaktyki hipoglikemii jest również edukacja lekarzy i pielęgniarek oraz pacjentów i ich bliskich 1, 34, 59, 63.

21 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 22 ROLA LEKARZA RODZINNEGO W OPIECE NAD PACJENTEM Z CUKRZYCĄ Istotną rolę w opiece nad pacjentem z cukrzycą odgrywa podstawowa opieka zdrowotna (POZ), w tym lekarz rodzinny. Zgodnie z wytycznymi PTD do zadań POZ należy m.in. prowadzenie chorego na cukrzycę, rozpoczęcie i prowadzenie insulinoterapii oraz ocena zagrożenia wystąpienia późnych powikłań 1. 3 HIPOGLIKEMIA Rola lekarza rodzinnego w opiece nad pacjentem z cukrzycą Porozumienie między Polskim Towarzystwem Diabetologicznym a Stowarzyszeniem Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce dotyczące współdziałania w leczeniu pacjentów chorych na cukrzycę (podpisane 8 listopada 2016 roku w Ministerstwie Zdrowia w obecności Ministra Zdrowia Konstantego Radziwiłła), ma na celu dążenie do sprawowania kompetentnej i efektywnej opieki nad pacjentem z cukrzycą przez lekarza POZ. Strony zobowiązały się m.in. do wspólnego organizowania szkoleń oraz opracowania wytycznych leczenia cukrzycy (w szczególności cukrzycy typu 2) w warunkach gabinetów lekarzy medycyny rodzinnej 47.

23 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 24 HIPOGLIKEMIA I PACJENT Epizody hipoglikemii stanowią istotne ograniczenie w terapii cukrzycy, prowadząc często do stosowania przez pacjentów niższych niż zalecane dawek insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. 4 HIPOGLIKEMIA Hipoglikemia i pacjent Intensywne metody leczenia cukrzycy zmniejszają ryzyko wystąpienia niektórych powikłań (np. mikroangiopatii), ale jednocześnie powodują zwiększenie ryzyka hipoglikemii (również ciężkiej) 19.

25 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 26 RYZYKO HIPOGLIKEMII Wyniki badań wskazują na częstsze występowanie epizodów niedocukrzenia i ich wyższą liczbę w ciągu roku u chorych z cukrzycą typu 1 niż typu 2. Jednak biorąc pod uwagę liczbę pacjentów z poszczególnymi typami cukrzycy, zdecydowana większość epizodów hipoglikemii występuje u chorych z cukrzycą typu 2 5, 59. LICZBA ORAZ CZĘSTOŚĆ EPIZODÓW HIPOGLIKEMII 64 T2DM OGÓŁEM T1DM ogółem OADs Insulina LICZBA EPIZODÓW Ogółem 857* 503 354 115 239 Lekkie 814* 481 333 110 223 Ciężkie 42 21 21 5 16 Rzeczywista częstość występowania hipoglikemii, w szczególności lekkich lub umiarkowanych (niewymagających pomocy medycznej), jest trudna do oszacowania, gdyż część z nich może pozostać niezauważona przez chorego. Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) W 2016 ROKU ODNOTOWANO 2242 HOSPITALIZACJE Z POWODU HIPOGLIKEMII (JGP K35), przy czym liczba ta może być zaniżona ze względu na wyższy koszt hospitalizacji pacjenta z cukrzycą w stanie hiperglikemicznym (JGP K37) 20, 50. Szacuje się, że rocznie chorzy na cukrzycę w Polsce doświadczają LICZBA CHORYCH Z EPIZODAMI (%) Ogółem 40,68% 61,19% 33,67% 19,85% 66,67% Lekkie 31,94% 44,78% 27,55% 17,65% 51,67% Ciężkie 8,75% 16,42% 6,12% 2,21% 15,00% LICZBA EPIZODÓW/ PACJENTA/ ROK Ogółem 3,26 7,51±24,11 1,81 0,85±3,14 3,98±7,64 Lekkie 3,10 7,18±24,12 1,70 0,81±3,12 3,72±7,62 Ciężkie 0,16±0,66 0,31 0,11±0,09 0,04±0,28 0,27±0,8 * skorygowano wartość przedstawioną w publikacji (wyznaczono sumę liczby epizodów w T1DM i T2DM) skorygowano wartość przedstawioną w publikacji (wyznaczono sumę w grupie z OADs i insuliną) liczba epizodów/ pacjenta/ rok wyznaczona w oparciu o skorygowane liczby epizodów wartość skorygowana OK. 217,7-236,1 TYS. EPIZODÓW HIPOGLIKEMII, NA JEDNEGO PACJENTA PRZYPADA OK. 0,120-0,130 EPIZODU. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie z 2015 r. oceniano ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 w codziennej praktyce klinicznej w zależności od stosowanego rodzaju leczenia. Wartość ta jest wyższa niż np. w Czechach i Słowenii 14, 36. Częstość występowania hipoglikemii w Polsce w zależności od typu cukrzycy, sposobu leczenia oraz wyrównania u chorych na cukrzycę w warunkach ambulatoryjnych oceniano w badaniu Tłuczykont 2014. Wyniki badania wskazują, że stosowane leczenie ma wpływ na częstość występowania hipoglikemii wśród chorych z cukrzycą typu 2 stwierdzono wyższy odsetek chorych z epizodami hipoglikemii u osób stosujących insulinę w porównaniu do chorych przyjmujących leki doustne. Zależność tę potwierdzono również w innych badaniach 64. Wyniki badania wskazują, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych (bez sulfonylomoczników) związane jest z wystąpieniem średnio 0,0035 epizodu na pacjenta na rok, natomiast najwięcej epizodów występuje u pacjentów stosujących terapię ludzką insuliną bazową w schemacie baza-bolus (średnio 0,554 epizodu na pacjenta na rok). Uzyskane wyniki wskazują także na zdecydowanie wyższą średnią liczbę epizodów ciężkiej hipoglikemii w przypadku terapii obejmujących insulinę ludzką w porównaniu z analogami insuliny 15. Wpływ na częstość występowania zdarzeń niedocukrzenia ma czas trwania choroby oraz stosowane leczenie.

27 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 28 KOMFORT I JAKOŚĆ ŻYCIA CHORYCH Z HIPOGLIKEMIĄ Istotną konsekwencją hipoglikemii (w szczególności nawracających epizodów) jest obniżona jakość życia, która może różnie się objawiać, np. zmęczeniem, niskim samopoczuciem, ograniczeniem obowiązków domowych, aktywności fizycznej lub jazdy samochodem. U podłoża tych zachowań często stoi obawa przed wystąpieniem kolejnego epizodu niedocukrzenia 2, 10, 21. Cukrzyca typu 1 i typu 2 (analizowana łącznie) Badania Evans 2013 i Harris 2014 potwierdziły, że wystąpienie dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej lub lekkiej i umiarkowanej hipoglikemii (rozpatrywanych łącznie) związane jest z obniżeniem jakości życia u chorego z cukrzycą typu 1 i typu 2. Zauważono przy tym większy spadek użyteczności (tj. ilościowej miary reprezentującej preferencje pacjenta danego stanu zdrowia) w przypadku ciężkich oraz nocnych epizodów (w porównaniu odpowiednio ze zdarzeniami lekkimi lub umiarkowanymi i dziennymi) a zatem zdarzenia te mają większy negatywny wpływ na chorego z cukrzycą 17, 29. Bardziej szczegółową analizę wpływu lekkich lub umiarkowanych nocnych epizodów hipoglikemii na funkcjonowanie i samopoczucie pacjenta przeprowadzono w badaniu Brod 2013. Wyniki badania wskazują, że występowanie epizodów lekkiej lub umiarkowanej nocnej hipoglikemii ma wpływ na chorego zarówno w nocy, jak i w dniu następnym, a w wielu przypadkach dotyka również osób bliskich chorego 10. Cukrzyca typu 1 Najnowsze badania analizujące wpływ hipoglikemii na jakość życia pacjentów z cukrzycą typu 1 wskazują na istotnie niższą jakość życia u chorych, u których wystąpiły epizody ciężkiego niedocukrzenia w porównaniu z osobami bez zdarzeń ciężkiej hipoglikemii 6, 35, 62. Wyniki dotyczące zależności pomiędzy częstością występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii a jakością życia i użytecznością nie były jednoznaczne w badaniu Bahia 2017 6 wykazano, że występowanie ciężkiej hipoglikemii związane było z istotnym pogorszeniem jakości życia i spadkiem użyteczności, zaś wyniki badania Jacobson 2013 35 nie wykazały istotnego obniżenia jakości życia u osób z >5 epizodami ciężkiej hipoglikemii w porównaniu do osób, które nie doświadczyły ciężkich zdarzeń. W badaniach Herbert 2015 32 i Johnson 2013 37 analizowano jakość życia u dzieci z cukrzycą typu 1 lub ich rodziców w badaniu Herbert 2015 zaobserwowano, że rodzice dzieci, u których wystąpiły epizody hipoglikemii, mieli niższą jakość życia, natomiast w badaniu Johnson 2013 nie wykazano związku pomiędzy występowaniem ciężkich zdarzeń niedocukrzenia a jakością życia dzieci ocenianą przez rodziców. Cukrzyca typu 2 Wyniki najnowszych badań, w których analizowano zależność pomiędzy hipoglikemią a jakością życia pacjentów z cukrzycą typu 2 w większości wskazują na istotny związek pomiędzy analizowanymi czynnikami. W badaniach Lopez 2014 43 i Rombopoulos 2013 57 zaobserwowano obniżenie jakości życia u chorych z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń. ograniczenie obowiązków domowych i spraw do załatwienia trudności w koncentracji niskie ogólne samopoczucie ograniczenie aktywności społecznej unikanie lub ograniczenie jazdy samochodem 21,40% 27,50% 39,60% 46,20% 45,70% Również w badaniu PANORAMA (Simon 2015) 61 wykazano istotny związek pomiędzy występowaniem ciężkich lub lekkich i umiarkowanych (rozpatrywanych łącznie) epizodów hipoglikemii a niższą jakością życia. Chorzy z epizodami hipoglikemii zgłaszali negatywny wpływ cukrzycy na jakość życia, większy lęk przed hipoglikemią, mniejsze zadowolenie z leczenia oraz gorszy stan zdrowia niż osoby, u których epizody te nie wystąpiły. W badaniu Jódar-Gimeno 2015 38 zaobserwowano bardziej negatywną ocenę wpływu cukrzycy na jakość życia u osób z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń. 0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% 35,00% 40,00% 45,00% 50,00%

29 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 30 Wyniki kolejnego badania Nicolucci 2015 51 również wskazują na silną zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a obniżeniem jakości życia chorych (przejawiającym się większym lękiem i niepokojem). Nie wykazano natomiast istotnej zależności pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a niskim samopoczuciem psychicznym. Niejednoznaczne wyniki uzyskano w badaniach Gilet 2012 22 i Mitchell 2013 48 oraz w populacji hiszpańskiej z badania PANORAMA (Depablos-Velasco 2014) 16. W badaniach tych wykazano istotnie niższą jakość życia w przypadku występowania samodzielnie zgłaszanych epizodów hipoglikemii 22, hipoglikemii w wywiadzie 48 oraz ciężkiej hipoglikemii 16. W badaniu Pagkalos 2017 54 nie zaobserwowano istotnej zależności pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii lub ich brakiem a jakością życia. WPŁYW HIPOGLIKEMII NA LECZENIE CUKRZYCY Występowanie epizodów hipoglikemii oraz lęk przed nimi ma istotny wpływ na gorsze stosowanie się pacjentów z cukrzycą do zaleceń lekarza. Chorzy często świadomie utrzymują wysokie poziomy glikemii poprzez redukcję dawek leków, przyjmowanie leków o innej 4, 53. porze lub pomijanie dawek, na co wskazują liczne badania Wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów z cukrzycą typu 2 w Hiszpanii wskazują na zależność pomiędzy słabszą kontrolą metaboliczną (p=0,030), bardziej złożonym schematem leczenia (p<0,001) oraz występowaniem ciężkich (p=0,003) i lekkich lub umiarkowanych (p=0,001) epizodów niedocukrzenia a częstszą obawą przed hipoglikemią 16. Lęk przed hipoglikemią wpływa także na sposób odżywiania i aktywność fizyczną 44. Należy zauważyć, że lęk przed niedocukrzeniem występuje nie tylko u chorego, ale również u jego bliskich (np. rodziców opiekujących się dziećmi z cukrzycą typu 1) 37. Na stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza wpływają także przyjmowane leki przeciwcukrzycowe. W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii w grupie 1329 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi zaobserwowano, że wśród chorych przyjmujących insulinę, u których wystąpił 1 epizod hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni, stosowanie się do zaleceń lekarza jest niższe niż w grupie przyjmującej doustne leki przeciwcukrzycowe i istotnie niższe w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia (p=0,0076) 48. Właśnie dlatego występowanie epizodów hipoglikemii powinno mieć wpływ na wybór schematu leczenia cukrzycy w zależności od wieku chorego w niektórych sytuacjach (w tym u osób starszych) epizody niedocukrzenia mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia. Zgodnie z zaleceniami PTD, u osób starszych w sytuacji współistnienia innych schorzeń, o ile prognoza przeżycia nie jest dłuższa niż 10 lat, kryteria wyrównania należy złagodzić do stopnia, w którym nie pogorszy ono jakości życia pacjentów 1.

31 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 32 POWIKŁANIA HIPOGLIKEMII Wpływ występowania epizodów hipoglikemii na układ sercowo- -naczyniowy oraz ośrodkowy układ nerwowy oceniano na podstawie najnowszych badań (opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat). 5 HIPOGLIKEMIA Powikłania hipoglikemii Poniżej przedstawiono wyniki w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 lub cukrzycą typu 1 i typu 2 łącznie.

33 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 34 WPŁYW NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY Zdarzenia sercowo-naczyniowe Wyniki cytowanej metaanalizy wskazują na 2-krotnie wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacji chorych z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi ciężkimi epizodami hipoglikemii (RR=2,05; 95% CI=(1,74; 2,42), p<0,001 25 ). Najnowsze badania potwierdzają tę zależność. Wartość ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych w zidentyfikowanych badaniach wahała się od wzrostu ryzyka o 49% w grupie chorych z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną z towarzyszącymi epizodami hipoglikemii i brakiem choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie (HR=1,49; 95% CI=(1,23; 1,82) 39 ) do ponad 7-krotnego wzrostu ryzyka w populacji chorych z cukrzycą typu 2 stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe i towarzyszącymi epizodami hipoglikemii ogółem (OR=7,41; 95% CI=(2,15; 25,47), p<0,001 3 ). W populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie zaobserwowano istotnie wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia >1 zdarzenia sercowo-naczyniowego na pacjenta na rok w grupie z epizodami hipoglikemii 12. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych W zidentyfikowanych badaniach zaobserwowano o 81% wyższe ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w populacji z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi poważnymi epizodami hipoglikemii (HR=1,81; 95% CI=(1,06; 2,87), p=0,02 11 ). Nie zidentyfikowano badań przeprowadzonych w populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie. Poważne niekorzystne zdarzenia sercowe (MACE) W populacji z cukrzycą typu 2 zaobserwowano ponad 2-krotnie wyższe ryzyko wystąpienia poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych (MACE) u chorych z poważnymi epizodami hipoglikemii oraz o 38% wyższe ryzyko MACE u pacjentów z 1 epizodem hipoglikemii ogółem, odpowiednio HR=2,42; 95% CI=(1,27; 4,60), p=0,007 i HR=1,38; 95% CI=(1,05; 1,80), p=0,019 30, 31. Nie odnaleziono badań dla populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie. Udar Wyniki zidentyfikowanych badań wskazują na istotnie wyższe ryzyko wystąpienia udaru mózgu w populacji z cukrzycą typu 2 i epizodami niedocukrzenia. Parametr wahał się od RR=1,25; 95% CI=(1,09; 1,42) 52 do HR=2,55; 95% CI=(2,24; 2,90) 33 w zależności od stopnia ciężkości i liczby epizodów hipoglikemii. Zaobserwowano również wzrost ryzyka wystąpienia udaru wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii ogółem 52. Nie zidentyfikowano badań dla populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie.

35 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 36 Niewydolność serca Najnowsze badania wskazują na istotny związek pomiędzy hipoglikemią (ogółem, ciężką i inną niż ciężka) a wyższym ryzykiem wystąpienia zastoinowej niewydolności serca u chorych z cukrzycą typu 2. Oszacowany wzrost ryzyka wahał się od 28% dla chorych z 3 epizodami innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii (RR=1,28; 95% CI=(1,16; 1,41) 52 ) do 80% dla ryzyka wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie z ciężkimi zdarzeniami niedocukrzenia (HR=1,80; 95% CI=(1,04; 2,89), p=(0,02) 11 ). Zaobserwowano także wzrost ryzyka wystąpienia niewydolności serca wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii ogółem 52. W jednym z badań wykazano natomiast istotnie niższe ryzyko wystąpienia niewydolności serca u chorych z 1 epizodem innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia (RR=0,68; 95% CI=(0,50; 0,92) 52 ). Nie odnaleziono badań przeprowadzonych w populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie. Zawał mięśnia sercowego Ryzyko wystąpienia (ostrego) zawału mięśnia sercowego u chorych z cukrzycą typu 2 było wyższe u pacjentów z epizodami hipoglikemii. Parametr ten wahał się od 16% u chorych, u których wystąpiły 2 epizody innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii (RR=1,16; 95% CI=(1,01; 1,34) 52 ) do 4-krotnie wyższego ryzyka w przypadku występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii (OR=4,02; 95% CI=(1,54; 10,48), p=0,004 7 ). Nie zidentyfikowano badań dla populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie. Choroba niedokrwienna serca Wyniki analizowanych badań wskazują na wyższe ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u chorych z cukrzycą typu 2 i epizodami hipoglikemii. Oszacowane ryzyko wahało się od 63% wyższego ryzyka w przypadku chorych z ciężkimi epizodami hipoglikemii (HR=1,63; 95% CI=(1,28; 2,08) 33 ) do ponad 6-krotnie wyższego ryzyka również u chorych z ciężkimi zdarzeniami niedocukrzenia (OR=6,59; 95% CI=(3,79; 11,45) 42 ). Także wyniki uzyskane w populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie wskazują na istotną zależność pomiędzy hipoglikemią a występowaniem choroby niedokrwiennej serca ryzyko to było ponad 2-krotnie wyższe u chorych z epizodami hipoglikemii (HR=2,15; 95% CI=(1,24; 3,74), p=0,01 41 ). Zdarzenia makronaczyniowe Zaobserwowano istotną zależność pomiędzy epizodami hipoglikemii a występowaniem zdarzeń makronaczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ryzyko wystąpienia zdarzeń było ponad 2-krotnie wyższe w grupie z epizodami ciężkiej hipoglikemii (OR=2,11; 95% CI=(1,06; 4,21), p=0,035 7 ).

37 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 38 WPŁYW NA OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY Demencja W odnalezionych przeglądach systematycznych zidentyfikowano zarówno badania, w których wykazano, jak i nie wykazano istotnej zależności pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a wyższym ryzykiem rozwinięcia otępienia w populacji z cukrzycą typu 2. Wyniki zidentyfikowanej metaanalizy wskazują, że ryzyko wystąpienia demencji jest o 68% wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii (OR=1,68; 95% CI=(1,45; 1,95), p<0,00001) 45. Również wyniki najnowszych badań wskazują na istotną zależność dla hipoglikemii ogółem, ciężkiej hipoglikemii oraz hipoglikemii wymagającej hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym a wystąpieniem demencji. Oszacowane ryzyko waha się w zależności od źródła i stopnia ciężkości hipoglikemii od HR=1,26 46 do HR=2,689 13. W badaniach zaobserwowano również wzrost ryzyka rozwinięcia otępienia wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii oszacowane ryzyko wyniosło od HR=1,26 46 do HR=4,065 13. Nie odnaleziono badań przeprowadzonych w populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 łącznie. Funkcje poznawcze Wyniki badań w odnalezionych przeglądach systematycznych nie były jednoznaczne. Najnowsze badania wskazują na 2-krotnie wyższe ryzyko szybkiego pogorszenia funkcji poznawczych u chorych z cukrzycą typu 2 i epizodami ciężkiej hipoglikemii (OR=2,04; 95% CI=(1,25-3,31), p=0,004) 18 oraz na brak istotnego wpływu hipoglikemii ogółem na funkcje poznawcze 8. Depresja Badania zidentyfikowane dla populacji z cukrzycą typu 2 wskazują na istotnie wyższe ryzyko wystąpienia nastroju depresyjnego w przypadku chorych, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii lub hipoglikemii ogółem, odpowiednio o 46% (OR=1,46; 95% CI=(1,15; 1,85), p<0,05 55 ) i 85% (OR=1,85; 95% CI=(1,12; 3,04), p=0,016 24 ). W populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko wystąpienia depresji o 72,6% w grupie chorych z epizodami hipoglikemii (OR=1,726; 95% CI=(1,52; 1,96) 60 ) lub hospitalizacji z powodu depresji o 90% u pacjentów, u których wystąpiły epizody hipoglikemii wymagające hospitalizacji (OR=1,90; 95% CI=(1,54; 2,35), p<0,001 12 ). PODSUMOWANIE Przy interpretacji powyższych wyników należy mieć na uwadze różnice występujące pomiędzy badaniami związane zarówno z charakterystyką pacjentów włączonych do poszczególnych badań (np. wiek, czas trwania cukrzycy, struktura płci, stosowane leczenie przeciwcukrzycowe, choroby współistniejące), jak również z przyjętą w nich definicją poszczególnych postaci hipoglikemii. Jednoznaczne potwierdzenie lub wykluczenie związku pomiędzy epizodami hipoglikemii a powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego lub ośrodkowego układu nerwowego bez przeprowadzenia metaanaliz uwzględniających również wyniki starszych badań nie jest możliwe. Nie zidentyfikowano badań dla populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowaną łącznie.

39 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 40 KOSZTY HIPOGLIKEMII I JEJ POWIKŁAŃ Koszty hipoglikemii i jej powikłań w Polsce analizowano w oparciu o dostępne dane Narodowego Funduszu Zdrowia oraz na podstawie opracowań zidentyfikowanych w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego literatury. W przypadku kosztów przedstawionych w EUR przyjęto 1 EUR = 4,31 PLN 49. Dane NFZ wskazują, że w 2016 roku odnotowano 2242 epizody hipoglikemii wymagające hospitalizacji w ramach JGP K35 Cukrzyca z powikłaniami i inne stany hipoglikemiczne, w tym: 6 HIPOGLIKEMIA Koszty hipoglikemii i jej powikłań 1074 epizody hipoglikemii nieokreślonej, 649 innych epizodów hipoglikemii, 519 epizodów polekowej hipoglikemii bez śpiączki. Całkowity koszt poniesiony na ww. hospitalizacje wyniósł 5 265 337 PLN 50 Jak wspomniano wcześniej, częstość występowania ciężkich hipoglikemii raportowana w systemie NFZ może być zaniżona, a zatem rzeczywisty koszt jest prawdopodobnie znacznie wyższy.

41 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 42 Wyższe koszty leczenia hipoglikemii w Polsce oszacowano w analizach Widz 2014 14 i Jakubczyk 2016 36. W obu analizach wyróżniono trzy kategorie epizodów ciężkiej hipoglikemii: wymagające hospitalizacji (wysoko kosztochłonne), wymagające profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji (średnio kosztochłonne), niewymagające profesjonalnej pomocy medycznej (nisko kosztochłonne). Oszacowany całkowity roczny koszt leczenia hipoglikemii (w tym jej powikłań) w Polsce wyniósł od 31 004 tys. PLN do 87 044 tys. PLN, przy czym największy w nim udział mają koszty bezpośrednie. Koszty pośrednie (związane z utratą lub obniżeniem produktywności) mogą dotyczyć zarówno chorego, jak i osób trzecich (udzielających pomocy), np. opiekuna. Zgodnie z wynikami odnalezionych badań koszty pośrednie leczenia hipoglikemii w Polsce stanowią od 4,55% (Widz 2012 65, 66 ) do 25,89% (Widz 2014 14 ) kosztów całkowitych leczenia ciężkich zdarzeń niedocukrzenia. Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) generują ok. 41,05% całkowitych kosztów ponoszonych na leczenie hipoglikemii wg oszacowań jest to ok. 35 29 tys. PLN. Zgodnie z prognozą ludności GUS w 2050 roku 23 można oczekiwać ponad 2-krotnie wyższego odsetka osób w podeszłym wieku w Polsce, a zatem prognozowane na rok 2050 koszty będą wielokrotnie wyższe. Stopień ciężkości hipoglikemii jest głównym czynnikiem determinującym koszty jej leczenia im cięższy epizod, tym wyższy koszt. 65, 66, Zgodnie z wynikami badania Widz 2012 oszacowany MIESIĘCZNY KOSZT LECZENIA lekkich lub umiarkowanych zdarzeń niedocukrzenia w Polsce wynosi ok. 172,40 PLN. Koszt leczenia epizodu ciężkiej hipoglikemii niewymagającego profesjonalnej pomocy medycznej oszacowano na 20,52 PLN, a wymagającego profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji oszacowano na 242,27 PLN (Jakubczyk 2016 36 ). Oszacowany w badaniu Rutkowski 2015 58 koszt epizodu niewymagającego hospitalizacji wyniósł 815 PLN, zaś koszt epizodu wymagającego hospitalizacji oszacowano na od 117,18 PLN (Hałdaś 2015 27 ) do 2438,64 PLN (Jakubczyk 2016 36 ). Pacjenci w wieku 65 lat generują ok. 41% całkowitych kosztów leczenia hipoglikemii.

43 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 44 PODSUMOWANIE W niniejszym opracowaniu wykazano istotny wpływ występowania epizodów hipoglikemii na jakość i komfort życia chorych z cukrzycą. Zaobserwowano zależność pomiędzy zdarzeniami niedocukrzenia a funkcjonowaniem i samopoczuciem chorych oraz ich bliskich. Wykazano również istotny wpływ na stosowanie się chorego do zalecanego leczenia, w tym redukcję, pominięcie lub stosowanie dawki insuliny o niewłaściwej porze w następstwie zdarzeń hipoglikemii. Najnowsze badania zdają się potwierdzać związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy hipoglikemią a poważnymi i długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi w populacji z cukrzycą typu 2 poddane analizie badania wykazały wyższe ryzyko występowania zdarzeń związanych z układem sercowo-naczyniowym lub ośrodkowym układem nerwowym u pacjentów z epizodami niedocukrzenia. Niemniej, jednoznaczne potwierdzenie tych zależności wymaga przeprowadzenia metaanaliz uwzględniających również wyniki starszych badań. 7 HIPOGLIKEMIA Podsumowanie Hipoglikemia stanowi nieodłączny element terapii cukrzycy. Jej zapobieganie możliwe jest poprzez odpowiednią edukację oraz stosowanie nowoczesnych leków (np. leków inkretynowych czy insulin analogowych w miejsce insulin ludzkich). Całkowite koszty leczenia hipoglikemii i jej powikłań w Polsce oszacowano na 31 004 tys. PLN do 87 044 tys. PLN, z czego większość stanowią koszty bezpośrednie. Zakłada się, że ok. 41,05% tych kosztów stanowią wydatki ponoszone na leczenie chorych w podeszłym wieku ( 65 lat). Zgodnie z prognozą ludności GUS na rok 2050 należy oczekiwać, że koszty te będą wielokrotnie wyższe. Coraz istotniejszą rolę w leczeniu cukrzycy w Polsce będą odgrywali lekarze POZ. Do ich zadań będzie należało prowadzenie terapii chorego z cukrzycą oraz zapobieganie późnym powikłaniom, jak również podejmowanie decyzji o potrzebie konsultacji lub leczeniu przez lekarza specjalistę. W tym kontekście bardzo ważna jest zatem bliska współpraca lekarzy rodzinnych oraz specjalistów. Zastosowanie rozwiązań umożliwiających istotną redukcję ryzyka hipoglikemii pozwoli na znaczne obniżenie kosztów ponoszonych przez system ochrony zdrowia na opiekę nad pacjentem w stanie hipoglikemii w Polsce.

45 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 46 BIBLIOGRAFIA 1. 2017 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin Diabet 2017; 6, Suppl. A: A1 A80. 2. Ahren B. Avoiding hypoglycemia: a key to success for glucose-lowering therapy in type 2 diabetes. Vascular Health and Risk Management 2013;9: 155 163. 3. Akhavan P, Aghili R, Malek M, et al. Hypoglycemia: Adverse Cardiovascular Outcomes in Non-Critically Ill People with Type 2 Diabetes. Arch Iran Med. 2016;19(2):82-6. 4. Ampudia-Blasco FJ, Galán M, Brod M. A cross-sectional survey among patients and prescribers on insulin dosing irregularities and impact of mild (self-treated) hypo-glycemia episodes in Spanish patients with type 2 diabetes as compared to other European patients. Endocrinol Nutr. 2014;61(8):426-33. 5. Andel M, Grzeszczak W, Michalek J, et al. A multinational, multi-centre, observational, cross-sectional survey assessing diabetes secondary care in Central and Eastern Europe (DEPAC Survey). Diabet. Med. 2008;25:1195 1203. 8 HIPOGLIKEMIA Bibliografia 6. Bahia L, Kupfer R, Momesso D, et al. Health-related quality of life and utility values associated to hypoglycemia in patients with type 1 diabetes mellitus treated in the Brazilian Public Health System: a multicenter study. Diabetol Metab Syndr 2017;9:9. doi: 10.1186/s13098-017-0206-4. 7. Bedenis R, Price AH, Robertson CM, et al. Association between severe hypoglycemia, adverse macrovascular events, and inflammation in the Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes Care. 2014;37(12):3301-8. 8. Bordier L, Buysschaert M, Bauduceau B, et al. Predicting factors of hypoglycaemia in elderly type 2 diabetes patients: Contributions of the GERODIAB study. Diabetes Metab. 2015;41(4):301-3. 9. Bordier L, Doucet J, Boudet J, et al. Update on cognitive decline and dementia in elderly patients with diabetes. Diabetes Metab. 2014;40(5):331-7. 10. Brod M, Wolden M, Christensen T, et al. A nine country study of the burden of non-severe nocturnal hypoglycaemic events on diabetes management and daily function. Diabetes Obes Metab. 2013;15(6):546-57. 11. Cavender M, Scirica B, Braunwald E, et al. Major hypoglycemia is associated with cardiovascular death and hospitalization for heart failure: Findings from SAVOR-TIMI 53. European heart journal 2014;35:342.

47 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 48 12. Chevalier P, Vandebrouck T, De Keyzer D, et al. Cost and co-morbidities associated with hypoglycemic inpatients in Belgium. J Med Econ. 2016;19(1):44-52. 13. Chin SO, Rhee SY, Chon S, et al. Hypoglycemia is associated with dementia in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: An analysis based on the Korea National Diabetes Program Cohort. Diabetes Res Clin Pract. 2016;122:54-61. 14. Cukrzyca Ukryta Pandemia. Sytuacja w Polsce. Edycja 2014. http://www. pfed.org.pl/aktualno347ci/cukrzyca-ukryta-pandemia-2014 ostatni dostęp: 2017.10.22. 15. Czech M, Rdzanek E, Pawęska J, et al. Drug-related risk of severe hypoglycaemia in observational studies: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocrine Disorders. 2015;15:57. 16. Depablos-Velasco P, Salguero-Chaves E, Mata-Poyo J, et al. Quality of life and satisfaction with treatment in subjects with type 2 diabetes: results in Spain of the PANORAMA study. Endocrinol Nutr. 2014;61(1):18-26. 17. Evans M, Khunti K, Mamdani M, et al. Health-related quality of life associated with daytime and nocturnal hypoglycaemic events: a time trade-off survey in five countries. Health Qual Life Outcomes. 2013;11:90. 18. Feinkohl I, Aung PP, Keller M, et al. Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes Care. 2014;37(2):507-15. 19. Fowler MJ. Pułapka w leczeniu cukrzycy: hipoglikemia. Diabetologia po Dyplomie. 2011;8(2):55-8. 20. Frier BM. Hypoglycaemia in diabetes mellitus: epidemiology and clinical implications. Nat. Rev. Endocrinol. 2014;10(12):711-22. 21. Fulcher G, Singer J, Castañeda R, et al. The psychosocial and financial impact of non-severe hypoglycemic events on people with diabetes: two international surveys. J Med Econ. 2014;17(10):751-61. 22. Gilet H, Gruenberger JB, Bader G, et al. Demonstrating the burden of hypoglycemia on patients quality of life in diabetes clinical trials: measurement considerations for hypoglycemia. Value Health. 2012;15(8): 1036-41. 23. Główny Urząd Statystyczny. Prognoza ludności na lata 2014-2050. http://demografia.stat.gov.pl/bazademografia/prognoza.aspx ostatni dostęp: 2017.10.18. 24. Gorska-Ciebiada M, Saryusz-Wolska M, Ciebiada M, et al. Mild cognitive impairment and depressive symptoms in elderly patients with diabetes: prevalence, risk factors, and comorbidity. J Diabetes Res. 2014;2014:179648. 25. Goto A, Arah OA, Goto M, et al. Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis with bias analysis. BMJ. 2013;347:f4533. 26. Gumprecht J, Nabrdalik K. Hypoglycemia in patients with insulin treated diabetes. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej. 2016;126(11):870-8. 27. Hałdaś M, Chudzicka A, Ziobro M, et al. Reaching Therapeutic Goals Impacts on Estimated Cost of Illness for Patients with Type 2 Diabetes in Poland. JHPOR. 2015;1:44-55. 28. Hanefeld M, Duetting E, Bramlage P. Cardiac implications of hypoglycaemia in patients with diabetes a systematic review. Cardiovascular Diabetology 2013;12:135. 29. Harris S, Mamdani M, Galbo-Jørgensen CB, et al. The effect of hypoglycemia on health-related quality of life: Canadian results from a multinational time trade-off survey. Can J Diabetes. 2014;38(1):45-52. 30. Heller SR, Bergenstal R, Cannon CP, et al. Hypoglycaemia is associated with increased risk of cardiovascular events: Results from the EXAMINE trial. Diabetologia. 2016;59(Supplement 1):S44. 31. Heller SR, Bergenstal RM, White WB, et al. Relationship of glycated haemoglobin and reported hypoglycaemia to cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndrome events: The EXAMINE trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(5):664-671. 32. Herbert LJ, Clary L, Owen V, et al. Relations among school/daycare functioning, fear of hypoglycaemia and quality of life in parents of young children with type 1 diabetes. J Clin Nurs. 2015;24(9-10):1199-209. 33. Hsu PF, Sung SH, Cheng HM, et al. Association of clinical symptomatic hypoglycemia with cardiovascular events and total mortality in type 2 diabetes: a nationwide population-based study. Diabetes Care. 2013;36(4):894-900 34. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79.

49 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 50 35. Jacobson AM, Braffett BH, Cleary PA, et al. The long-term effects of type 1 diabetes treatment and complications on health-related quality of life: a 23-year follow-up of the Diabetes Control and Complications/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort. Diabetes Care. 2013;36(10):3131-8. 36. Jakubczyk M, Lipka I, Pawęska J, et al. Cost of severe hypoglycaemia in nine European countries. Journal of Medical Economics 2016;19(10):973-82. 37. Johnson SR, Cooper MN, Davis EA, et al. Hypoglycaemia, fear of hypoglycaemia and quality of life in children with Type 1 diabetes and their parents. Diabet Med. 2013;30(9):1126-31. 38. Jódar-Gimeno E, Álvarez-Guisasola F, Ávila-Lachica L, et al. Quality of life and fear for hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Rev Clin Esp. 2015;215(2):91-7. 39. Khunti K, Davies M, Majeed A, et al. Hypoglycemia and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in insulin-treated people with type 1 and type 2 diabetes: a cohort study. Diabetes Care. 2015;38(2): 316-22. 40. Kuczerowski R. Hipoglikemia polekowa u chorych na cukrzycę typu 2. Diabet. Prakt. 2008;9(6):277 284. 41. Leong A, Berkowitz SA, Triant VA, et al. Hypoglycemia in Diabetes Mellitus as a Coronary Artery Disease Risk Factor in Patients at Elevated Vascular Risk. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):659-68. 42. Li Y, Mu Y, Ji Q, et al. Hypoglycaemia, Abnormal Lipids, and Cardiovascular Disease among Chinese with Type 2 Diabetes. Biomed Res Int. 2015;2015:862896. 43. Lopez JM, Annunziata K, Bailey RA, et al. Impact of hypoglycemia on patients with type 2 diabetes mellitus and their quality of life, work productivity, and medication adherence. Patient Prefer Adherence. 2014;8:683-92. 44. Martyn-Nemeth P, Schwarz Farabi S, Mihailescu D, et al. Fear of hypoglycemia in adults with type 1 diabetes: impact of therapeutic advances and strategies for prevention a review. J Diabetes Complications. 2016;30(1):167-77. 45. Mattishent K, Loke YK. Bi-directional interaction between hypoglycaemia and cognitive impairment in elderly patients treated with glucose-lowering agents: a systematic review and,meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016;18(2):135-41. 46.Mehta HB, Mehta V, Goodwin JS. Association of Hypoglycemia With Subsequent Dementia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1110-1116. 47. Ministerstwo Zdrowia. Lekarze rodzinni i diabetolodzy podpisali porozumienie o współdziałaniu w leczeniu pacjentów chorych na cukrzycę. http://www.mz.gov.pl/aktualnosci/lekarze-rodzinni-i-diabetolodzy-podpisali- -porozumienie-o-wspoldzialaniu-w-leczeniu-pacjentow-chorych-na-cukrzyce/ ostatni dostęp: 2017.11.16. 48. Mitchell BD, Vietri J, Zagar A, et al. Hypoglycaemic events in patients with type 2 diabetes in the United Kingdom: associations with patient-reported outcomes and self-reported HbA1c. BMC Endocr Disord. 2013;13:59. 49. Narodowy Bank Polski. Kursy walut. http://www.nbp.pl/ ostatni dostęp: 2017.10.09. 50. Narodowy Fundusz Zdrowia. Statystyka JGP. http://prog.nfz.gov.pl/app- -JGP/ ostatni dostęp. 2017.10.17. 51. Nicolucci A, Pintaudi B, Rossi MC, et al. The social burden of hypoglycemia in the elderly. Acta Diabetol. 2015;52(4):677-85. 52. Nunes AP, Iglay K, Radican L, et al. Hypoglycaemia seriousness and weight gain as determinants of cardiovascular disease outcomes among sulfonylurea users. Diabetes Obes Metab. 2017;19(10):1425-1435. 53. Orozco-Beltrán D, Mezquita-Raya P, Ramírez de Arellano A, et al. Self-reported fre-quency and impact of hypoglycemic events in Spain. Diabetes Ther. 2014;5(1):155-68. 54. Pagkalos E, Thanopoulou A, Sampanis C, et al. The Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Type 2 Diabetes Management in Greece. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2017 Jul 13. doi: 10.1055/s-0043-109242. [Epub ahead of print]. 55. Prinz N, Ebner S, Grunerbel A, et al. Female sex, young age, northern German residence, hypoglycemia and disabling diabetes complications are associated with depressed mood in the WHO-5 questionnaire A multicenter DPV study among 17,563 adult patients with type 2 diabetes. Journal of affective disorders 2017;208:384-391. 56. Rhee SY. Hypoglycemia and Dementia. Endocrinol Metab 2017;32:195-199.

51 HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU HIPOGLIKEMIA I JEJ NASTĘPSTWA. WIELOWYMIAROWA ANALIZA PROBLEMU 52 57. Rombopoulos G, Hatzikou M, Latsou D, et al. The prevalence of hypoglycemia and its impact on the quality of life (QoL) of type 2 diabetes mellitus patients (The HYPO Study). Hormones (Athens). 2013;12(4):550-8. 58. Rutkowski J, Chudzicka A, Bebrysz M, et al. Work productivity loss due to hypoglycemia and diabetes complications. Results of polish ross-sectional multicenter study. The 13th International Conference of the PTFe. ISPOR POLAND 2015, Warsaw 2-4 XII. http://hta.pl/wp-content/ uploads/sites/5/2016/07/2015_ptfe_warsaw.pdf, ostatni dostęp: 2017.10.04. 59. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hipoglikemia i cukrzyca: raport grupy roboczej American Diabetes Association i The Endocrine Society. Diabetes Care 2013;36:1384-1395. 60. Shao W, Ahmad R, Khutoryansky N, et al. Evidence supporting an association between hypoglycemic events and depression. Curr Med Res Opin. 2013;29(12):1609-15. 61. Simon D, de Pablos-Velasco P, Parhofer KG, et al. Hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes--risk factors and associations with patient-reported outcomes: The PANORAMA Study. Diabetes Metab. 2015;41(6):470-9. 62. Stahl-Pehe A, Straßburger K, Castillo K, et al. Quality of life in intensively treated youths with early-onset type 1 diabetes: a population-based survey. Pediatr Diabetes. 2014 Sep;15(6):436-43. 63. Szadkowska A. Ostre stany w cukrzycy. Family Medicine & Primary Care Review 2012;14(2):286 290. 64. Tłuczykont M, Molsa M, Markowicz A, et al. Częstość objawów hipoglikemii u chorych na cukrzycę w warunkach ambulatoryjnych. Diabetologia Kliniczna 2014;3(2):57-61. 65. Widz K, Czech M, Hermanowski T. Cost of hypoglycaemia in patients with diabetes in Poland. Value in Health 2012; 15:A526-7. 66. Widz K, Czech M, Hermanowski T. Cost of hypoglycaemia in patients with diabetes in Poland. https://farmakoekonomika.wum.edu.pl/sites/ farmakoekonomika.wum.edu.pl/files/kaja_widz_poster_ptfe.pdf, ostatni dostęp: 2017.10.02