CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azitro-Mepha 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera azytromycynę jednowodną w ilości odpowiadającej 250 mg azytromycyny (Azithromycinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe lub prawie białe, owalne i obustronnie wypukłe tabletki powlekane. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Azytromycyna jest wskazana w leczeniu następujących zakażeń, jeśli zostały one wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na azytromycynę (patrz punkt 5.1): - zakażenia górnych dróg oddechowych: zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie migdałków - zapalenie ucha środkowego - zakażenia dolnych dróg oddechowych: zapalenie oskrzeli oraz lekkie do umiarkowanie ciężkiego pozaszpitalne zapalenie płuc - zakażenia skóry i tkanek miękkich - niepowikłane zapalenie cewki moczowej oraz zapalenie szyjki macicy, wywołane przez Chlamydia trachomatis. Podczas ustalania terapii antybiotykowej należy brać pod uwagę oficjalne, miejscowe wytyczne dotyczące oporności na antybiotyki oraz odpowiedniego zastosowania leczenia przeciwbakteryjnego. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała powyżej 45 kg Zwykle stosowaną dawką Azitro-Mepha jest 500 mg raz na dobę przez trzy dni lub 500 mg w pojedynczej dawce pierwszego dnia, a następnie 250 mg raz na dobę przez cztery dni. Dawkowanie w leczeniu chorób przenoszonych drogą płciową, wywołanych przez Chlamydia trachomatis, to 1000 mg w pojedynczej dawce. Młodzież i dzieci o masie ciała poniżej 45 kg Tabletki zawierające 250 mg azytromycyny nie są wskazane u tych pacjentów. Osoby w wieku podeszłym U pacjentów w wieku podeszłym nie jest konieczna korekta dawkowania.

2 Niewydolność nerek Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny > 40 ml/min). Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zastosowania azytromycyny u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi < 40 ml/min, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania azytromycyny tym pacjentom (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Ponieważ azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, nie należy jej podawać pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby. Tabletki należy przyjmować z pokarmem w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia żołądkowojelitowych działań niepożądanych. Tabletki należy połykać w całości. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azytromycynę, erytromycynę, inny antybiotyk makrolidowy lub ketolidowy albo którąkolwiek z substancji pomocniczych. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje alergiczne Rzadko donoszono o tym, że lek powoduje reakcje alergiczne (rzadko śmiertelne), takie jak obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja. Niektóre z tych reakcji powodowały nawracające objawy oraz konieczność dłuższej obserwacji i leczenia. Może wystąpić oporność krzyżowa z innymi makrolidami (patrz punkt 5.1). Wydłużenie odstępu QT Podczas leczenia innymi makrolidami obserwowano wydłużony czas repolaryzacji sercowej oraz odstępu QT, co powoduje ryzyko rozwoju niemiarowości serca oraz torsade de pointes. W przypadku azytromycyny nie można całkowicie wykluczyć podobnego działania u pacjentów o podwyższonym ryzyku przedłużonej repolaryzacji sercowej. Dlatego azytromycyny nie należy stosować: - u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT; - z innymi substancjami czynnymi, które wydłużają odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, cyzapryd oraz terfenadyna; - u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, szczególnie w przypadkach hipokalemii i hipomagnezemii; - u pacjentów z klinicznie znaczącą bradykardią, arytmią serca lub ciężką niewydolnością serca. Azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zakażonych ran oparzeniowych. Stosowanie w niewydolności wątroby Ponieważ azytromycyna jest eliminowana głównie przez wątrobę, lek należy ostrożnie podawać u pacjentów z poważnymi chorobami wątroby. Podczas podawania azytromycyny notowane były przypadki piorunującego zapalenia wątroby, mogącego prowadzić do zagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzenia czynności wątroby, takie jak szybko postępujące osłabienie powiązane z żółtaczką, ciemny mocz, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa, należy przeprowadzić badania (testy) czynności wątroby.

3 Stosowanie w niewydolności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest <40 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min) stwierdzono, że ogólnoustrojowe narażenie na działanie azytromycyny zwiększyło się o 33%. Pochodne sporyszu Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu oraz antybiotyków z grupy makrolidów przyspiesza rozwój zatrucia sporyszem. Nie ma danych dotyczących możliwości interakcji pomiędzy pochodnymi sporyszu a azytromycyną. Jednak ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, azytromycyny i pochodnych sporyszu nie należy stosować jednocześnie. Zapalenie gardła i zapalenie migdałków Azytromycyna nie jest lekiem z wyboru w leczeniu zapalenia gardła i migdałków, wywołanego przez Streptococcus pyogenes. Biegunka związana z zakażeniem Clostridium difficile (CDAD) Podczas stosowania niemal każdego z leków przeciwbakteryjnych, w tym azytromycyny, notowano przypadki biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (CDAD), o przebiegu od lekkiej biegunki, po zapalenie okrężnicy zakończone zgonem. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych powoduje zmiany prawidłowej flory okrężnicy, prowadząc do nadmiernego wzrostu C. difficile. Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C. difficile wytwarzające hipertoksynę, powodują wzrost chorobowości i umieralności, ponieważ zakażenia te mogą być oporne na leki przeciwbakteryjne i może być konieczne wycięcie okrężnicy. Możliwość CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta, u którego wystąpi biegunka po zastosowaniu antybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ notowano przypadki występowania CDAD po okresie ponad dwóch miesięcy od podania leków przeciwbakteryjnych. Miastenia Stwierdzano zaostrzenie się objawów miastenii oraz nawroty zespołu miastenicznego u pacjentów leczonych azytromycyną (patrz punkt 4.8). Nadkażenia Podobnie jak podczas stosowania każdego antybiotyku, należy rozważyć możliwość wystąpienia objawów nadkażenia wywołanego przez niewrażliwe patogeny, w tym grzyby. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Leki zobojętniające. Jednoczesne stosowanie azytromycyny i leków zobojętniających zmniejsza maksymalne stężenia azytromycyny w surowicy o około 25%, ale nie wpływa na jej biodostępność. Nie należy podawać jednocześnie leków zobojętniających i azytromycyny. Alkaloidy sporyszu. Antybiotyki makrolidowe i pochodne ergotaminy mogą wchodzić w interakcje, które wywołują zatrucie sporyszem. Zatem nie zaleca się jednoczesnego stosowania azytromycyny i ergotaminy (patrz punkt 4.4). Terfenadyna. W badaniach farmakokinetycznych nie notowano interakcji pomiędzy azytromycyną i terfenadyną. W niektórych przypadkach nie można całkowicie wykluczyć możliwości wystąpienia takich interakcji.

4 Cetyryzyna. U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie przez 5 dni azytromycyny z cetyryzyną w dawce 20 mg nie doprowadziło w stanie równowagi do interakcji farmakokinetycznych ani do istotnych zmian odstępu QT. Cytochrom P450. Azytromycyna nie wchodzi w znaczące reakcje z systemem cytochromu wątrobowego P450. Nie uważa się, aby zachodziły takie interakcje farmakokinetyczne, jakie występują między erytromycyną i innymi antybiotykami makrolidowymi. W przypadku azytromycyny nie zachodzi indukcja ani inaktywacja wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks metabolitów cytochromu. Teofilina. Azytromycyna nie wpływała na farmakokinetykę teofiliny podczas jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom. Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny. Donoszono o zwiększonym działaniu przeciwzakrzepowym podczas jednoczesnego podawania azytromycyny i warfaryny lub doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny. Mimo że nie stwierdzono związku przyczynowego, należy zwrócić uwagę na właściwą kontrolowania czasu protrombinowego podczas stosowania azytromycyny u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny. Cyklosporyna. W badaniu farmakokinetycznym zdrowych ochotników, którym podawano doustnie azytromycynę w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni, a następnie pojedynczą dawkę 10 mg/kg mc. cyklosporyny, stwierdzono istotne zwiększenie C max i AUC 0-5 cyklosporyny. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków. Jeśli konieczne będzie jednoczesne podawanie tych leków, należy monitorować stężenia cyklosporyny i odpowiednio modyfikować jej dawkowanie. Digoksyna. U niektórych pacjentów donoszono o tym, że niektóre antybiotyki makrolidowe zmniejszały jelitowy metabolizm digoksyny. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie azytromycynę i digoksynę należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia digoksyny. Zydowudyna. Azytromycyna podawana w pojedynczej dawce 1000 mg i w podwójnych dawkach 1200 mg i 600 mg nie wpływała na farmakokinetykę w osoczu ani wydalanie z moczem zydowudyny lub jej metabolitu glukuronowego. Jednak azytromycyna zwiększa stężenie fosforylowanej zydowudyny, klinicznie czynnego metabolitu, w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest niejasne, ale może okazać się korzystne dla pacjentów. Dydanozyna lub ryfabutyna. Jednoczesne podawanie azytromycyny i dydanozyny lub ryfabutyny może wpływać na stężenie każdego z tych leków w osoczu. U pacjentów leczonych jednocześnie azytromycyną i ryfabutyną obserwowano neutropenię. Karbamazepina. W badaniach farmakokinetyki interakcji u zdrowych ochotników nie obserwowano istotnego wpływu na stężenie w surowicy karbamazepiny lub jej czynnego metabolitu. Cymetydyna. Pojedyncza dawka cymetydyny podawana 2 godziny przed azytromycyną nie miała wpływu na farmakokinetykę azytromycyny. Flukonazol. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie zmieniło farmakokinetyki flukonazolu podanego w pojedynczej dawce 800 mg. Całkowite narażenie na działanie azytromycyny i jej okres półtrwania nie zmieniły się podczas jednoczesnego podawania z flukonazolem, jednak zanotowano klinicznie nieznaczące (18%) zmniejszenie wartości C max azytromycyny.

5 Metylprednizolon. W badaniach farmakokinetyki interakcji u zdrowych ochotników azytromycyna nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę metylprednizolonu. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowanie w czasie ciąży. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko, ale nie uzyskano dowodów na uszkadzanie płodu. Nie ma odpowiednich ani dobrze kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Ponieważ na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć reakcję u człowieka, Azitro- Mepha 250 mg należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne i gdy nie są dostępne odpowiednie leki alternatywne. Stosowanie w okresie laktacji. Brak danych dotyczących przenikania azytromycyny do mleka, a zatem azytromycyny nie należy stosować w leczeniu kobiet karmiących, chyba że lekarz uzna, że potencjalne korzyści będą uzasadniać ryzyko dla niemowlęcia. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie stwierdzono, aby azytromycyna wpływała na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano u około 13% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych. Najczęściej ( 1/100 do <1/10) występowały działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w trakcie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, według klasyfikacji układów i narządów oraz tliwości występowania. Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu oznaczono kursywą. Do odpowiednich grup ści przydzielano zgodnie z następującą konwencją: bardzo ( 1/10); ( 1/100 do <1/10); ( 1/1 000 do <1/100); rzadko ( 1/ do 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz (gdy nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy ści działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane ze stosowaniem azytromycyny, według doświadczeń z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Działania niepożądane kandydoza, kandydoza jamy ustnej, zakażenia pochwy rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4) leukopenia, neutropenia trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna Częstotliwość

6 Zaburzenia układu obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość immunologicznego reakcja anafilaktyczna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia metabolizmu jadłowstręt i odżywiania Zaburzenia psychiczne nerwowość pobudzenie rzadko agresja, lęk Zaburzenia układu zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, nerwowego zaburzenie smaku niedoczulica, senność, bezsenność omdlenia, drgawki, nadaktywność psychoruchowa, brak węchu, brak smaku, omamy węchowe, miastenia (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i głuchota błędnika zaburzenia słuchu, szumy uszne zawroty głowy rzadko Zaburzenia serca kołatanie torsades de pointes (patrz punkt 4.4), arytmia (patrz punkt 4.4) w tym tachykardia komorowa Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie Zaburzenia żołądkowojelitowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania biegunka, ból brzucha, nudności, wzdęcia wymioty, niestrawność zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie zapalenie trzustki, przebarwienia języka zapalenie wątroby zaburzenia czynności wątroby niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4)*, piorunujące zapalenie wątroby, martwica wątroby, żółtaczka cholestatyczna wysypka, świąd zespół Stevensa-Johnsona, nadwrażliwość na światło, pokrzywka martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy bóle stawów ostra niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek zmęczenie ból w klatce piersiowej, obrzęk, złe samopoczucie, osłabienie bardzo rzadko

7 Badania diagnostyczne zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby granulocytów eozynochłonnych, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, nieprawidłowe stężenie potasu we krwi wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkt 4.4) * rzadko prowadząca do zgonu 4.9 Przedawkowanie Działania niepożądane po podaniu w dawkach wyższych niż zalecane były podobne do występujących po dawkach prawidłowych. Typowe objawy przedawkowania antybiotyków makrolidowych, to między innymi przemijająca utrata słuchu, ciężkie nudności, wymioty i biegunka. Po przedawkowaniu wskazane jest podawanie węgla aktywowanego oraz, w razie konieczności, ogólne leczenie objawowe oraz podtrzymujące czynności życiowe. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: makrolidy. Kod ATC: J01FA10 Azytromycyna jest pierwszym antybiotykiem makrolidowym należącym do grupy azalidów. Cząsteczka została stworzona poprzez dodanie atomu azotu do pierścienia laktonowego A w erytromycynie. Mechanizm działania azytromycyny polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie do podjednostki 50 S rybosomu oraz zapobieganie translokacji białka. Stężenia graniczne Stężenia graniczne określające wrażliwość na azytromycynę typowych patogenów bakteryjnych wg CLSI: drobnoustroje tlenowe inne niż Haemophilus spp., Neisseria gonorrhoeae oraz paciorkowce: wrażliwe 2 mg/l; średnio wrażliwe 4 mg/l; oporne 8 mg/l Haemophilus spp.: wrażliwe 4 mg/l Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes: wrażliwe 0,5 mg/l; średnio wrażliwe 1 mg/l; oporne 2 mg/l Należy zauważyć, że stężenia graniczne w danym kraju mogą różnić się od zalecanych przez CLSI.

8 Obecnie nie ma zalecanych przez CLSI stężeń granicznych azytromycyny dla Neisseria gonorrhoeae i Moraxella catarrhalis. Nie ma obecnie zalecanych przez CLSI stężeń granicznych dla atypowych patogenów, przeciwko którym azytromycyna wykazała klinicznie istotne działanie, takich jak Chlamydia spp., kompleks Mycobacterium avium, Mycoplasma spp., Borrelia spp. oraz Helicobacter pylori. Mechanizmy oporności drobnoustrojów na antybiotyki makrolidowe, takie jak azytromycyna, to między innymi aktywna eliminacja leków poprzez mechanizm pompy, indukowanie lub kontynuacja wytwarzania enzymu metylazy, który modyfikuje rybosomalne miejsce działania leku, wytwarzanie esterazy, która degraduje makrolidy oraz mutacje chromosomalne rybosomów, zmieniające białko 50 S. W wyniku zgodności mechanizmu oporności, możliwa jest oporność krzyżowa pomiędzy azytromycyną a innymi antybiotykami makrolidowymi, klindamycyną oraz linkomycyną. Występowanie oporności poszczególnych gatunków może różnić się w zależności od miejsca i czasu i pożądana jest miejscowa informacja dotycząca oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Informacja ta dostarcza jedynie wytycznych dotyczących prawdopodobieństwa wrażliwości drobnoustrojów na azytromycynę. Następujące bakterie są wrażliwe na azytromycynę in vitro: Odsetek i zakres szczepów opornych w Gatunki Finlandii w 2002 roku (%) Gram-dodatnie bakterie tlenowe Staphylococcus aureus 5,9 (2,7 10,7) * Streptococcus pyogenes (paciorkowce betahemolizujące grupy A) 2,6 (0,4 10,0) * Streptococcus pneumoniae 15,4 (5,7 34,1) * Paciorkowce alfa-hemolizujące (zieleniące) oraz inne paciorkowce Corynebacterium diphteriae Gram-ujemne bakterie tlenowe Haemophilus influenzae 0,3 (0,0 2,9) Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis 1,8 (0,0 5,0) * Acinetobacter species Yersinia species Legionella pneumophila Bordetella pertussis Bordetella parapertussis Shigella species Pasteurella species Vibrio cholerae Vibrio cholerae oraz parahaemolyticus Plesiomonas shigelloides Bakterie beztlenowe Bacteroides fragilis oraz Prevotella (Porphyromonas) species Clostridium perfringens Gram-dodatnie ziarniaki beztlenowe Fusobacterium necrophorum Propionibacterium acnes

9 Drobnoustroje wywołujące choroby przenoszone drogą płciową Chlamydia trachomatis Treponema pallidum Haemophilus ducreyi * Oporność na erytromycynę w Finlandii w 2002 roku. Podczas leczenia zakażeń wywołanych przez następujące drobnoustroje należy przeprowadzić badania wrażliwości, ponieważ działanie azytromycyny na te bakterie jest różne: Escherichia coli Salmonella species Enterobacter species Aeromonas hydrophila species Klebsiella species Borrelia burgdorferi (wywołuje boreliozę z Lyme) Chlamydia pneumoniae Toxoplasma gondii Mycoplasma pneumoniae i hominis Ureaplasma urealyticum Mycobacterium avium intracellulare Campylobacter species Listeria monocytogenes Następujące bakterie są oporne na azytromycynę in vitro: Gram-dodatnie bakterie tlenowe Enterococcus spp. i inne szczepy oporne na erytromycynę Szczepy gronkowców oporne na metycylinę Gram-ujemne bakterie tlenowe Proteus species Serratia species Morganella species Pseudomonas aeruginosa 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Podczas podawania doustnego azytromycyna jest rozlegle rozprowadzana po całym organizmie; jej biodostępność wynosi około 37%. Maksymalne stężenia w osoczu występuje w ciągu 2 do 3 godzin od podania. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest bardzo zbliżony do odpowiednika okresu półtrwania w tkankach i wynosi 2 do 4 dni. Badania farmakokinetyki wykazały, że stężenia azytromycyny w tkankach są istotnie większe (do 50 razy) niż występujące w osoczu, co oznacza, że lek w dużym stopniu wiąże się z tkankami. Stężenia mierzone w płucach, migdałkach podniebiennych oraz gruczole krokowym, po podaniu w pojedynczej dawce 500 mg, przekraczają wartości MIC 90 dla większości obecnych patogenów. Metabolizm i eliminacja Około 12% dożylnie wstrzykniętej dawki azytromycyny jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu następnych trzech dni. Bardzo wysokie stężenia niezmienionej azytromycyny stwierdzono w żółci. W żółci wykryto również 10 metabolitów, utworzonych w wyniku N- i O-

10 demetylacji, hydroksylację dezozaminy i pierścieni aglikonowych oraz poprzez rozszczepienie sprzężonej kladynozy. Porównanie HPLC i testów mikrobiologicznych wykazało, że metabolity azytromycyny nie są czynne mikrobiologicznie. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wysokie stężenia azytromycyny w fagocytach. Stwierdzono również, że podczas aktywnej fagocytozy, większe ilości azytromycyny uwalniane są z nieaktywowanych fagocytów. W wyniku badań na zwierzętach stwierdzono wysokie stężenia azytromycyny w miejscu zapalenia. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, podczas stosowania dawek 40-krotnie wyższych niż kliniczne dawki terapeutyczne, stwierdzono, że azytromycyna powodowała odwracalną fosfolipidozę, zwykle niezwiązaną z istotnymi rzeczywistymi konsekwencjami toksykologicznymi. Nie stwierdzono, aby azytromycyna powodowała reakcje toksyczności u pacjentów podczas podawania w zalecanych dawkach. Karcinogenność Nie przeprowadzono odległych badań na zwierzętach, w celu oceny potencjału karcinogennego, ponieważ lek jest przeznaczony jedynie do krótkiego leczenie oraz nie obserwowano żadnych objawów wskazujących na działanie karcinogenne. Mutagenność Nie obserwowano żadnego wpływu na geny ani mutacji chromosomowych na modelach testowych in vivo oraz in vitro. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie obserwowano działań teratogennych u myszy i szczurów w badaniach embriotoksyczności przeprowadzanych na zwierzętach. U szczurów podanie azytromycyny w dawce 100 do 200 mg/kg mc. na dobę prowadziło do lekkiego opóźnienia kostnienia u płodów oraz zwiększenia masy ciała matek. W badaniach około- oraz poporodowych u szczurów obserwowano, że podanie azytromycyny w dawce 50 mg/kg mc. na dobę powoduje lekkie opóźnienie kostnienia u płodów oraz zwiększenie masy ciała matek. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia wodorofosforan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna P 101 Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran Celuloza mikrokrystaliczna PH 102 Otoczka Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza Makrogol 6000 Talk

11 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Al lub blister PVDC/PVC/Al, w tekturowym pudełku. 6 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmaceutica, Lda Lagoas Park, Edifício 5-A, Piso Porto Salvo Portugalia 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO