CZY SĄ MIĘDZY NIMI RÓŻNICE?

Transkrypt

1 2/2014 ISS IHIBITORY POMPY PROTOOWEJ CZY SĄ MIĘDZY IMI RÓŻICE? Grażyna Rydzewska

2

3

4

5 Grażyna Rydzewska IHIBITORY POMPY PROTOOWEJ CZY SĄ MIĘDZY IMI RÓŻICE? Klinika Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia ZJ,Warszawa Inhibitory pompy protonowej (IPP) to leki powszechnie stosowane w wielu chorobach przewodu pokarmowego, a ich wprowadzenie było niewątpliwie rewolucją w terapii antywydzielniczej. Mechanizm działania tych leków to nieodwracalne hamowanie adenozynotrifosfatazy zależ-nej od jonów wodorowych i potasowych (H + -K + -ATP-azy) aktywowanej w końcowej fazie produkcji kwasu solnego w żołądku, która jest odpowiedzialna za wymianę jonów potasowych na wodorowe i ich wydzielanie do światła żołądka. Jest to mechanizm skuteczniejszy niż wykorzystany wcześniej przy zastosowaniu tzw. inhibitorów receptora H 2, takich jak ranitydyna, famotydyna czy nizatydyna. Ze względu na bezpośredni wpływ na mechanizm uwalniania kwasu do światła przewodu pokarmowego IPP działają najsilniej antywydzielniczo, bez względu na to, w jakim mechanizmie receptorowym dochodzi do pobudzenia kwaśnego wydzielania. Dlatego też są obecnie najskuteczniejszą i najszerzej stosowaną grupą leków w leczeniu chorób przewodu pokarmowego zależnych od kwasu solnego. Pierwszym zarejestrowanym IPP był ome prazol, znany na rynku od 1988 r. astępnie w 1995 r. wprowadzono lanzo prazol, w 1999 r. rabeprazol, który właściwie nigdy nie był stosowany rutynowo w Polsce, w 2000 r. pantoprazol i wreszcie ostatni znany od 2001 r. esomeprazol. Powszechne stosowanie IPP w wielu chorobach przewodu pokarmowego sprawia, że rodzą się pytania na temat ich bezpieczeństwa i potrzeby przyjmowania przewlekłego. Dodatkowo często zadawane jest pytanie, czy są istotne różnice pomiędzy poszczególnymi IPP, czy też można je stosować zupełnie zamiennie, a działanie należy przypisać wyłącznie tzw. efektowi klasy. Wskazania do stosowania IPP, zarówno te zarejestrowane, zamieszczone w charakterystyce produktu leczniczego, jak i powszechnie zalecane przez różnorodne wytyczne i rekomendacje, obejmują głównie leczenie chorób związanych z kwaśnym wydzielaniem żołądkowym. W tabeli 1 zamieszczono główne wskazania rejestracyjne do stosowania IPP. Jednym z podstawowych wskazań do stosowania IPP, ważnym zarówno ze względu na epidemiologię i częstość występowania choroby, jak i niejednokrotnie konieczność długotrwałego leczenia, jest choroba refluksowa żołądko- Tabela 1. Wskazania do stosowania inhibitorów pompy protonowej Leczenie nadżerek w przebiegu refluksowego zapalenia przełyku Zapobieganie nawrotom refluksowego zapalenia przełyku Leczenie objawowe choroby refluksowej (GERD) Leczenie choroby wrzodowej współistniejącej z zakażeniem Helicobacter pylori, leczenie infekcji Helicobacter pylori z innych wskazań Zapobieganie nawrotom wrzodu trawiennego u pacjentów z chorobą wrzodową wywołaną zakażeniem Helicobacter pylori Owrzodzenia żołądka i dwunastnicy związane z leczeniem niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (LPZ) Zapobieganie owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy związanym z leczeniem LPZ u pacjentów z grup ryzyka Zbyt duża ilość kwasu w żołądku wywołana przez guz w trzustce (zespół Zollingera-Ellisona) [ ]

6 [ ] Tabela 2. owe zaakceptowane metody poprawy skuteczności inhibitorów pompy protonowej (nie uwzględniono leków niedostępnych na rynku, w trakcie badań klinicznych) [1] Typ modyfikacji Selektywne stereoizomery Esomeprazol Dekslanzoprazol MR Deksrabeprazol S-pantoprazol (w badaniach klinicznych) Cząsteczki o stałym powolnym uwalnianiu ER-rabeprazol CMA-omeprazol Dekslanzoprazol MR Preparaty o natychmiastowym uwalnianiu IR omeprazol IR esomeprazol Zmiana działania poprawa biodostępności, zwiększona siła działania dłuższe działanie (zwiększone pole pod krzywą stężenia w surowicy) zmniejszone osobnicze różnice działania wydłużony czas obecności we krwi dłuższe działanie (zwiększone pole pod krzywą stężenia w surowicy) dłuższe działanie (zwiększone pole pod krzywą stężenia w surowicy) szybki początek działania i przedłużone działanie wo-przełykowa (GERD). Hamowanie kwaśnego wydzielania jest obecnie podstawą leczenia GERD. Inhibitory pompy protonowej są efektywne zarówno w zmniejszaniu podstawowych objawów przełykowych i pozaprzełykowych choroby refluksowej, jak i w leczeniu zmian w przełyku o typie nadżerek czy owrzodzeń, tak więc zalecane są na wszystkich etapach choroby. Ich działanie jest znacznie bardziej efektywne niż stosowanych wcześniej blokerów receptora histaminowego H 2 czy też leków alkalizujących. Pomimo że klasyczne IPP są efektywne w większości sytuacji klinicznych, a ich efekt jest najczęściej efektem klasy, ich stosowanie niesie ze sobą kilka wciąż nierozwiązanych problemów. Z tego powodu nadal trwają badania nad lepszymi pochodnymi, które zaspokoją oczekiwania klinicystów. Inhibitory pompy protonowej powodu ją gojenie się zmian nadżerkowych w postaciach A i B choroby refluksowej (według klasyfikacji z Los Angeles) w ponad 80% przypadków, tak więc efektywność tego leczenia jest bardzo dobra. iemniej jednak odpowiedź po 4 tygodniach leczenia standardową dawką IPP to tylko nieco ponad 30% u pacjentów z nienadżerkową chorobą refluksową (ERD) i ponad 50% w postaci nadżerkowej [1 6]. Poza tym w przypadku terapii długoterminowej IPP ok. 59% pacjentów z GERD, 40% z ERD i 40% pacjentów z objawami pozaprzełykowymi ma nadal objawy, pomimo stosowania standardowej dawki inhibitora. Oczywiście problem ten ma szerszy aspekt i brak odpowiedzi na terapię antywydzielniczą standardowym IPP może się wiązać także z brakiem współpracy ze stro ny pacjenta (compliance), niewłaściwym przyjmowaniem leku, a także z innymi problemami, np. nadwrażliwością trzewną, problemami psychologicznymi, obecnością dużej przepukliny rozworu przełykowego, opóźnionym opróżnianiem żołądka, obecnością refluksu żółciowego czy innymi chorobami współistniejącymi. Jednakże wydaje się również, że profil farmakokinetyczny IPP powodujący brak stałego hamowania kwaśnego wydzielania przez całą dobę, opóźniony efekt działania, epizody nocnego przełamania wydzielania kwasu solnego (nocturnal breaktrough symp toms) oraz konieczność przyjmowania w określonych porach dnia i w określonym odstępie od posiłku (rutynowo proponuje się rano, ok minut przed jedzeniem) sprawiają, że pomimo bardzo wysokiej skuteczności klinicznej i bardzo dobrego profilu bezpieczeństwa wciąż trwają badania zmierzające z jednej strony do poprawy działania IPP, z drugiej zaś do powstania nowych leków, działających przyczynowo w przypadku choroby refluksowej. W tabeli 2 przedstawiono istniejące już i dopuszczone do stosowania preparaty powstałe w wyniku modyfikacji klasycznych IPP, które z mniejszą bądź większą skutecznością prowadzą do poprawy efektywności leczenia antywydzielniczego. owe preparaty działające przyczynowo w przypadku GERD obecnie nie stanowią i chyba jeszcze długo nie będą stanowić alternatywy dla IPP, nie tylko ze względu na umiarkowaną skuteczność terapeutyczną, ale przede wszystkim z powodu stosunkowo niskiego profilu bezpieczeństwa. Dlatego też próba poprawy skuteczności dotychczasowych IPP jest wciąż aktualnym wyzwaniem. Omawiając tabelę 2, należy zauważyć, że najwcześniejsze próby modyfikacji znanych IPP w celu podniesienia ich skuteczności klinicznej polegają na wprowadzeniu na rynek odmian stereoizomerycznych zna nych dotychczas cząsteczek. Tak powstały takie substancje, jak esomeprazol, dekslanzoprazol, deksrabeprazol czy poddawany w tej chwili badaniom klinicznym III fazy S-pantoprazol. Spośród selektywnych stereoizomerów jedynym dostępnym obecnie na polskim rynku jest esomeprazol. Esomeprazol jest pierwszym IPP produkowanym w po - staci izomeru optycznego. Dzięki temu ma korzystniejszy profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny w porównaniu z cząsteczką wyjściową, czyli omeprazolem. Modyfikacja budowy chemicznej omeprazolu spowodowała jego odmienny metabolizm w wątrobie, większą biodostępność w żołądku i silniejsze hamowanie pomp protonowych w komórkach okładzinowych [4 8]. [ ]

7 [ ] H 3 CO H S O CH 3 OCH 3 CH 3 H 3 CO H S O CH 3 OCH CH 3 3 H CH OCH S 3 3 O H 3 CO CH 3 Rycina 1. Cząsteczki omeprazolu (izomery lewoskrętne i prawoskrętne) oraz esomeprazolu (S-izomer omeprazolu) Większość IPP produkuje się w postaci mieszaniny racemicznej dwóch izomerów optycznych. Omeprazol pochodna benzimidazolu, jest mieszaniną izomerów prawoskrętnych (R) i lewoskrętnych (S). Izomery optyczne stanowią swoje lustrzane odbicie. Poza budową przestrzenną różnią się one od siebie cechami farmakokinetycznymi i aktywnością farmakodynamiczną (ryc. 1). Esomeprazol jest specyficznym IPP, pochodną benzimidazolu, S-izomerem omeprazolu. Lek ten jest słabą zasadą, dlatego osiąga duże stężenie w kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych, gdzie jest przekształcany do formy czynnej i wiąże się nieodwracalnie z receptorami cystynowymi pompy protonowej. Modyfikacja cząsteczki omeprazolu prowadząca do powsta - nia esomeprazolu polegała na wyodrębnieniu z mieszaniny racemicznej aktywniejszych biologicznie lewoskrętnych izomerów optycznych omeprazolu, co spowodowało zwiększenie skuteczności klinicznej cząs teczki. Dodatkowo esomeprazol jest metabolizowany przez podjednostki CYP2C19 i CYP3A4 cytochromu P450 w stosunku 3 : 1, omeprazol 9 : 1, a izomer prawoskrętny 50 : 1. Konsekwencją tego zjawiska jest większa biodostępność esomeprazolu oraz silniejsze hamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku, a także znacznie mniej wyrażone interakcje z innymi lekami metabolizowanymi również przez ten cytochrom, takimi jak klopidogrel czy inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny. W pierwszej dobie po doustnym podaniu esomeprazolu i omeprazolu w jednakowych dawkach (w stosunku mg do mg) 64% dawki esomeprazolu pozostaje w układzie krążenia, z kolei omeprazol jest intensywniej metabolizowany w wątrobie i tylko 40% jego dawki wyjściowej osiąga punkt docelowy w żołądku. W GERD 40 mg esomeprazolu utrzymuje ph w żołądku powyżej 4 o ponad 6 godzin dłużej w ciągu doby niż 20 mg omeprazolu, natomiast 20 mg esomeprazolu działa dłużej o ponad 2 godziny od omeprazolu. Z kolei średnia war tość ph w żołądku w czasie terapii esomeprazolem wzrasta zależnie od dawki leku i jest znamiennie wyższa niż w trakcie stosowania omeprazolu [7 9]. Wciąż dosyć kłopotliwe jest porównanie dawek w stosunku mg do mg w dawki standardowe omeprazolu i esomeprazolu w stosunku mg do mg (tzn. po 20 mg), a ponadto 30 mg lanzoprazolu, 40 mg pantoprazolu i 20 mg rabe - prazolu. Według większości przeprowadzonych badań 40 mg esomeprazolu jest niewątpliwie skuteczniejsze niż dawki standardowe pozostałych IPP, a podwójna dawka esome - prazolu (2 40 mg) wykazuje silniejszy efekt działania w porównaniu ze standardowymi podwójnymi dawkami pozostałych leków z tej grupy. Przykładem jest badanie crossover z randomizacją porównujące esomeprazol 40 mg, lanzoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg i rabeprazol 20 mg przez 5 dni, po którym to czasie wykonywano 24-godzinną ph- -metrię. We wszystkich 4 badaniach esomeprazol 40 mg raz dziennie znamiennie lepiej utrzymywał ph powyżej 4 niż inne IPP [10]. W innym badaniu esomeprazol 40 mg był bardziej efektywny pod względem ustępowania objawów i leczenia zmian w nienadżerkowej i nadżerkowej postaci GERD niż omeprazol 20 mg [4]. ajsilniejszy efekt antywydzielniczy esomeprazolu uzasadnia jego zastosowanie przede wszystkim w tych sytuacjach klinicznych, które wymagają takiego działania. W badaniach klinicznych zastosowanie esomeprazolu wdawce 2 40 mg pozwalało na zmniejszenie liczby zabiegów endoskopowych rozszerzania zwężenia w GERD oraz wydłużało odstępy między zabiegami. Zastosowanie podwójnej dawki esome-prazolu jest uzasadnione również w celu empirycznego rozpoznawania refluksowego zespołu bólowego w klatce piersiowej oraz zespołów pozaprzełykowych choroby refluksowej, ponieważ czułość testu diagnostycznego z IPP zależy od siły jego działania [11]. Skuteczne i długotrwałe leczenie antysekrecyjne jest niezbędne także w chorobach przebiegających z hipersekrecją kwasu solnego w żołądku (zespół Zollingera-Ellisona, ze- [ ]

8 [ ] spół ME-1, mastocytoza układowa). W tych przypadkach w celu ustąpienia zgagi, biegunki lub bólu w nadbrzuszu konieczne jest dobranie takiej dawki IPP, która powoduje achlorhydrię w żołądku często wyższej niż rutynowej. Obecnie to właśnie esomeprazol spełnia takie wymagania. Intensywne leczenie antyrefluksowe jest niezbędne u chorych z zaawansowanym refluksowym zapaleniem przełyku (stopień C lub D wg klasyfikacji z Los Angeles). Standardem postępowania jest stałe leczenie podtrzymujące pełną dawką IPP ze względu na duże ryzyko nawrotu zapalenia po próbie jego zakończenia. Terapię powinno się rozpoczynać od dawki 40 mg niezależnie od rodzaju IPP. Lekiem pierwszego wyboru może być zatem esomeprazol [12]. Podsumowując zastosowanie esomeprazolu wydaje się uzasadnione zgodnie ze wskazaniami przyjętymi dla całej grupy IPP, ale także szczególnie w przypadku nieskuteczności omeprazolu (lub innych IPP) oraz w stanach wymagających silnego hamowania wydzielania kwasu solnego w żołądku. Fakt, że stereoizomery mogą być skuteczniejsze od ich wyjściowych pochodnych, pokazuje nie tylko przykład esomeprazolu, lecz także próby wprowadzania na rynek kolejnych odpowiedników izomerycznych, np. lanzoprazolu dekslanzoprazol MR, rabeprazolu deksrabeprazol, pantoprazolu S-pantoprazol, który jest jeszcze w badaniach klinicznych. a czym polega poprawa działania w tych przypadkach, pokazuje tabela 2. Wydaje się, że najbliżej obecności na rynku europejskim jest obecnie dekslanzoprazol. Tabela 2 ilustruje także inne próby modyfikacji IPP, które mają poprawić ich skuteczność kliniczną, np. przedłużone uwalnianie czy natychmiastowe uwalnianie leku. owe cząsteczki o działaniu hamującym wydzielanie żołądkowe z grupy IPP, takie jak tenatoprazol czy ilaprazol, nie wyszły jeszcze poza badania kliniczne i nie zostały zarejestrowane [1, 9]. Poza IPP, które obecnie są najsilniej działającymi lekami antywydzielniczymi, w badaniach klinicznych uwzględnia się różne cząsteczki działające bezpośrednio na mechanizm patogenetyczny poszczególnych chorób związanych z kwaśnym wy dzielaniem, np. w przypadku GERD leki działające na dolny zwieracz przełyku. a razie jednak ani nowe prokinetyki, ani leki działające poprzez metabolizm tlenku azotu, ani zmniejszające nadwrażliwość trzewną nie wykazują silniejszej skuteczności klinicznej niż IPP, a na ogół charakteryzują się znacznie gorszym profilem bezpieczeństwa. Ze względu na wysoką skuteczność kliniczną IPP oraz duże bezpieczeństwo tych leków trudno jest wykazać w badaniach klinicznych wyższość owych cząsteczek, nawet o potencjalnie ciekawszym mechanizmie działania, związanym z etiopatogenezą leczonych schorzeń [2, 9]. awet modyfikacje dotychczas stosowanych IPP poprzez zastosowanie preparatów o dłuższym okresie półtrwania wiążą się z potencjalnym zwiększeniem działań niepożądanych tej grupy leków. Pomimo więc wielu badań wydaje się bardzo prawdopodobne, że żadna z badanych obecnie terapii nie będzie miała wyraźnej przewagi nad już zarejestrowanymi IPP, a szczególnie nad ich stereoizomerami o poprawionej biodostępności, m.in. esomeprazolem. W wielu badaniach, zarówno obserwacyjnych, jak i kontrolowanych, udowodniono skuteczność kliniczną IPP jako leków chroniących przed uszkodzeniem błony śluzowej żołądka u pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne i aspirynę. ie zaleca się zastąpienia IPP innymi inhibitorami kwaśnego wydzielania, np. inhibitorem receptora H 2 czy lekami alkalizującymi [13, 14]. Wcześniej wykazywano, że chociaż H 2 -blokery zmniejszają objawy ze strony przewodu pokarmowego, nie zmniejszają ryzyka krwawienia. W niektórych pracach stwierdzono nawet, że stosowanie tych leków może być niezależnym czynnikiem ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego w tej grupie pacjentów, a na pewno maskuje wcześniejsze objawy. Aktualne wytyczne polskiej Grupy Roboczej powołanej przez konsultantów z dziedziny chorób wewnętrznych, kardiologii i gastroenterologii [15] zalecają stosowanie IPP u pacjentów przyjmujących stale aspirynę w przypadku: 1) wcześniejszego wywiadu choroby wrzodowej, 2) przebytego krwawienia z przewodu po karmowego, 3) konieczności przyjmowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej, 4) konieczności przyjmowania skojarzonej terapii z antykoagulantem, 5) współistnienia co najmniej 2 spośród następujących czynników ryzyka: wiek 60 lat, leczenie glikokortykosteroidami, obecność objawów dyspepsji lub choroby refluksowej przełyku. Zalecenia polskie uwzględniają także inne czynniki ryzyka, nieujęte w konsensusie amerykańskim, takie jak: przewlekła choroba nerek, płeć żeńska, przewlekłe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. ależy zalecić profilaktyczne stosowanie IPP tak długo, jak długo działa czynnik ryzyka, np. stosowanie IPP u chorych po ostrym zespole wieńcowym tak długo, jak długo trwa leczenie skojarzone aspiryną i klopidogrelem. Preferowaną dawką dobową jest połowa dawki terapeutycznej stosowanych IPP. Czy każdy IPP może być zalecony w profilaktyce krwawienia z przewodu pokarmowego u chorych przyjmujących aspirynę i klopidogrel? To ostatnie pytanie jest chyba obecnie naj trudniejsze ze względu na wciąż istniejące wątpliwości w tej kwestii i brak wiarygodnych badań iv vivo z randomizacją. Wiadomo bowiem, że klopidogrel jest prolekiem, który wymaga metabolizmu przez cytochrom P450 do aktywnego metabolitu, i najprawdopodobniej inhibicja kompetycyjna CYP2C19 może interferować z aktywnością przeciwpłytkową tego leku. Jeśli z kolei weźmiemy pod uwagę możliwość metabolizmu wybranych IPP, w przypadku większości z nich kluczową ścieżką metaboliczną jest właśnie CYP2C19 (tab. 3), tak więc potencjalnie mogą one konkurować z metabolizmem klopidogrelu i ewentualnie osłabiać jego działanie [16]. W metabolizmie klopidogrelu CYP2C19 odgrywa najważniejszą rolę; wariant zmutowany tego enzymu osłabia przeciwpłytkowy efekt klopidogrelu i jest związany z większym ryzykiem zmian zakrzepowych po interwencjach kardiologicznych. Tak zwani poor metabolizers, czyli pacjenci słabo metabolizujący lek z powodu mu tacji genetycznej tego [ ]

9 [ ] cytochromu, stanowią 3 5% populacji krajów zachodnich i ok % w krajach azjatyckich. Dlatego też wydaje się, że w rozwiązaniu problemu potencjalnego znaczenia klinicznego tego faktu największe znaczenie będą miały badania w populacji azjatyckiej. W populacji azjatyckiej bowiem niekorzystne efekty innych leków metabolizowanych po dob ną drogą, w tym IPP, mogą być znacznie szybciej wyrażone [17]. Dotychczas opublikowano ponad 20 ba dań obserwacyjnych, z których połowa wykazuje brak efektu klinicznego obserwowanego zjawiska fizjologicznego, a po łowa wskazuje z kolei na możliwość znamiennego efektu klinicznego. Badania te dotyczą głównie stosowania omeprazolu leku, co do którego było w literaturze najwięcej zastrzeżeń. Ryzyko względne stosowania omeprazolu z klopidogrelem w postaci częstszego występowania incydentów sercowo-naczyniowych zostało określone w tych ostatnich badaniach na 1,25 1,95 w populacji zachodniej i ok. 3,2 w populacji azjatyckiej [17]. Dotychczas jedynym badaniem prospektywnym z randomizacją, analizującym efekt kliniczny omeprazolu u chorych stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową, jest opublikowane w 2010 r. badanie COGET [18]. W protokole tym pacjenci przyjmujący podwójne leczenie przeciwpłytkowe po ostrym incydencie wieńcowym byli randomizowani do 2 grup przyjmujących omeprazol i bez omeprazolu. W trakcie obserwacji klinicznej stwierdzono znamiennie mniejszą liczbę zarejestrowanych krwawień z przewodu pokarmowego u chorych przyjmujących omeprazol w porównaniu z grupą z placebo, nie stwierdzono natomiast różnicy w występowaniu incydentów sercowo-naczyniowych w obu grupach, co mogłoby wskazywać, że ewentualny wpływ omeprazolu na metabolizm klopidogrelu nie ma znaczenia klinicznego. iemniej jednak do pracy jest również wiele zastrzeżeń, zgłaszanych zresztą w dyskusji przez samych autorów. Po pierwsze badanie zostało zakończone przed wyznaczonym czasem z powodów wyłącznie finansowych (sponsor lost financing), a w związku z tym obserwowano znacznie mniejszą liczbę wydarzeń sercowo- -naczyniowych, niż zakładano. Poza tym 94% badanej populacji stanowiły osoby rasy białej, a więc homozygot, zgodnie z danymi epidemiologicznymi dotyczącymi osób metabolizujących inaczej CYP2C19, było 2 3%, co znaczy, że liczebność badanej populacji prawdopodobnie była zbyt mała, aby zaobserwować niekorzystny efekt działania omeprazolu. Wniosek z tej pracy to kolejne mocne podkreślenie roli IPP w profilaktyce uszkodzeń przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących podwójne leczenie przeciwpłytkowe oraz ostrożne stwierdzenie, że choćby ze względu na szerokie spektrum ryzyka różnych incydentów sercowo-naczyniowych oraz słabe punkty publikacji zaobserwowany brak znaczenia klinicznego ewentualnych reakcji pomiędzy klopidogrelem i omeprazolem nie może być traktowany jako zjawisko ostateczne. Podsumowując rozważania na temat konieczności i bezpieczeństwa profilaktyki uszkodzeń przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych przeciwpłytkowo i ostatecznie odpowiadając na tytułowe pytanie, należy stwierdzić, że dane do tyczące wyboru konkretnego IPP są Tabela 3. Metabolizm inhibitorów pompy protonowej z udziałem izoenzymów układu cytochromu P450 Omeprazol Esomeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Rabeprazol CYP2C19/CYP3A4 CYP3A4/CYP2C19 CYP2C19/CYP3A4 CYP3A4/CYP2C19/ sulfotransferaza CYP2C19/CYP3A4/ nieenzymatyczne wciąż niespójne i brakuje wiarygodnych badań z randomizacją wskazujących, że ewident ny wpływ na metabolizm klopidogrelu przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu ma znaczenie kliniczne u tych pacjentów. iemniej wydaje się, że w przypadku wąt pliwości dotyczących bezpieczeństwa niektórych substancji warto wybrać takie, co do których bezpieczeństwa aktualnie zastrzeżeń jest najmniej, a więc pantoprazol czy ewentualnie esomeprazol. Cytochrom CYP2C19 metabolizuje nie tylko IPP czy klopidogrel, lecz także ponad 10% wszystkich stosowanych substancji farmaceutycznych, co sprawia, że zmiany poziomu innych leków, a także samych IPP, mogą być również problemem w dużej grupie pacjentów. W wyniku występowania różnych alleli ok. 75% Azjatów należy do tzw. slow metabolizers, co jest przyczyną wzrostu poziomu odpowiednich leków. Czy przyszłość reagowania na ewentualne interakcje lekowe i przyszłość dobierania właściwej dawki IPP będzie bazować na terapii spersonalizowanej, czyli opierać się na badaniu polimorfizmów cytochromu P450? asza obecna wiedza pozwala wprawdzie na coraz lepsze zrozumienie metabolizmu leków i genetycznych determinant tego zjawiska, natomiast nie przekłada się to na personalizację leczenia, gdyż nie ma szybkich testów oceniających odpowiednie warianty genetyczne metabolizujących enzymów. Z kolei wypracowanie grupy IPP o wolnym metabolizmie może zwiększyć ich biodostępność, zredukować dawki i zmniejszyć ewentualne interakcje lekowe. Obecnie jednak powinniśmy wybierać bezpieczniejszy i skuteczniejszy wariant leczenia, opierając się na klasycznych IPP oraz ich stereoizomerycznych modyfikacjach. PIŚMIEICTWO 1. Dutta U, Armstrong D. ovel pharmaceutical approaches to reflux disease. Gastroenterol Clin orth Am 2013; 42: Fass R, Shapiro M, Dekel R i wsp. Systematic review: proton-pump inhibitor failure in gastro-oesophageal reflux disease where next? Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: Raghunath AS, Hungin AP, Mason J i wsp. Symptoms in patients on long-term proton pump inhibitors: prevalence and predictors. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: Kahrilas PJ, Falk GW, Johnson DA i wsp. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. The Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: Gralnek IM, Dulai GS, Fennerty MB i wsp. Esomeprazole versus other proton pump inhibitors in erosive esophagitis: a meta-analy- [ ]

10 [ ] sis of randomized clinical trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: Edwards SJ, Lind T, Lundell L. Systematic review: proton pump inhibitors (PPIs) for the healing of reflux oesophagitis a comparison of esomeprazole with other PPIs. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: Lind T, Rydberg L, Kylebäck A i wsp. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole In patients with symptoms of gastrooesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol Ther 2000; 14: Kirchheiner J, Glatt S, Fuhr U i wsp. Relative potency of protonpump inhibitors-comparison of effects on intragastric ph. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: Scarpignato C, Hunt RH. Proton pump inhibitors: the beginning of the end or the end of the beginning? Curr Opin Pharmacol 2008; 8: Röhss K, Lind T, Wilder-Smith C. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastro-oesophageal reflux symptoms. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: Vakil, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R; Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: Wocial T. Czy jest nam potrzebny esomeprazole? Gastroenterologia Kliniczna 2010; 2: Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Arroyo MT i wsp. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents and anticoagulants. Am J Gastroenterol 2007; 102: Zuckerman MJ, Hirota WK, Adler DG i wsp. Standards of Practice Committee of the American Society for Gastrointestinal Endoscopy. ASGE guideline: the management of low-molecular-weight heparin and nonaspirin antiplatelet agents for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2005; 61: Imiela J, Opolski G, Rydzewska G i wsp. Konsensus Grupy Roboczej powołanej przez konsultantów krajowych w dziedzinach chorób wewnętrznych, gastroenterologii i kardiologii w sprawie zasad prewencji powikłań żołądkowo--jelitowych z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia przeciwpłytkowego. Prz Gastroenterol 2009; 4: Kazui M, ishiya Y, Ishizuka T i wsp. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metabol Dispos 2010; 38: Yamane K, Kato Y, Tazaki J i wsp. Effect of PPIs and an H2 blockers on antiplatelet function of clopidogrel in Japanese patients under dual antiplatelet therapy. J Atheroscler Thromb 2012; 19: Bhatt DL, Byron LC, Contant CF i wsp. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. ew Engl J Med 2010; 363: [ ]

11

12