Dexlanzoprazol - nowy lek, nowe możliwości

Transkrypt

1 Dexlanzoprazol - nowy lek, nowe możliwości Michał Żorniak Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Katowice Katedra i Zakład Farmakologii, Studium Doktoranckie, Zabrze

2 Dekslanzoprazol - (r)ewolucja? Michał Żorniak Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Katedra i Zakład Farmakologii w Zabrzu Śląski Uniwersytet Medyczny

3 IPP - Krótka historia sukcesu timoprazol, odkrycie silnego hamowania sekrecji kwasu żołądkowego, niezależnie od bodźców po okresie wczesnego entuzjazmu, wykazano negatywny wpływ leku na wchłanianie jonów jodowych i powodowanie atrofii gruczołu tarczowego omeprazol, zmodyfikowana pochodna (dopuszczona do obrotu w Europie w roku 1988)

4 Dane nt. sprzedaży leków w USA (marzec kwiecień 2015) *Medscape Medical News Największa ilość przepisanych opakowań: 1. Synthroid (levothyroxine), 21.5 million Największe zyski ze sprzedaży: 1. Humira (adalimumab), $8.2 billion 2. Crestor (rosuvastatin), 21.4 million 3. Ventolin HFA (albuterol), 18.2 million 4. Nexium (esomeprazole), 15.2 million 5. Advair Diskus (fluticasone), 13.7 million 6. Lantus Solostar (insulin glargine), 10.9 million 2. Abilify (aripiprazole), $7.9 billion 3. Sovaldi (sofosbuvir), $6.9 billion 4. Crestor (rosuvastatin), $5.9 billion 7. Vyvanse (lisdexamfetamine), 10.4 million 8. Lyrica (pregabalin), 10.0 million 9. Spiriva Handihaler (tiotropium), 9.6 million 10. Januvia (sitagliptin), 9.1 million 5. Enbrel (etanercept), $5.9 billion 6. Harvoni (ledipasvir and sofosbuvir), $5. 7. Nexium (esomeprazole), $5.3 billion

5 Struktura - pochodne benzoimidazolowe + - pierścienie pirydynowe + - podstawniki wpływające na farmakokinetykę leku

6 Dexlanzoprazol - prawoskrętny enancjomer lanzoprazolu Dekslanzoprazol jest wolniej eliminowany i osiąga 3-krotnie wyższe stężenie w osoczu i 5-krotnie wyższe wartości AUC niż enancjomer lewoskrętny. Ulega również celowanej dystrybucji oraz gromadzeniu w komórkach okładzinowych żołądka, gdzie następuje jego aktywacja w kwaśnym środowisku.

7 Mechanizm działania IPP Nieodwracalne hamowanie ATP-azy (H + /K + ), enzymu występującego w komórkach okładzinowych żołądka. Pompa protonowa

8 Przegląd informacji na temat dekslanzoprazolu Dekslanzoprazol został zatwierdzony przez FDA w dniu 30 stycznia 2009 roku Dekslanzoprazol to lek z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI) dostępny w postaci preparatu nowej generacji o podwójnym mechanizmie modyfikowanego uwalniania, co pozwala na przedłużenie hamowania wydzielania kwasu solnego w żołądku 1 Podwójny system uwalniania zapewnia dłuższe hamowanie wydzielania kwasu w porównaniu z lanzoprazolem 2 i ezomeprazolem 3 Dekslanzoprazol jest dostępny w postaci kapsułek 30 mg i 60 mg. Przyjmuje się go doustnie, raz na dobę, niezależnie od posiłków 1 Wskazania 1 Leczenie nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku; Leczenie podtrzymujące nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku i zgagi; Krótkotrwałe leczenie zgagi i zarzucania kwasu żołądkowego związanego z nienadżerkową objawową postacią choroby refluksowej przełyku (ang. GERD, gastro-oesophageal reflux disease) 1. DEXILANT (dekslanzoprazol), ChPL z 2015 r.; 2. Zhang W i wsp. Gastroenterology 2007; 132(4 Suppl 2):A487; 3. Kukulka M i wsp. Clin Exp Gastroenterol 2011;4:

9 Postać dekslanzoprazolu o podwójnym mechanizmie modyfikowanego uwalniania - z dwoma wyraźnymi fazami uwalniania leku 2 typy granulek zawierające substancję czynną Faza 1 uwalniania 25% całkowitej dawki leku jest uwalniane lek wartości ph 5,5 w ciągu 1 2 godzin od przyjęcia preparatu Faza 2 uwalniania Granulka 2 zawiera 75% całkowitej dawki i uwalnia lek przy wartości ph 6,75, po upływie 4 do 5 godzin od przyjęcia preparatu Behm BW i Peura DA. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5:

10 Stężenie dekslanzoprazolu w surowicy w porównaniu z ezomeprazolem Profil średniego stężenia w osoczu w czasie (44 zdrowych ochotników, dawka pojedyncza) Kukulka M i wsp. Clin Exp Gastroenterol 2011;4:

11 Porównanie 24-godzinnego profilu ph w żołądku dla dekslanzoprazolu i ezomeprazolu Wartość ph w żołądku u 44 zdrowych ochotników, dawka pojedyncza Średni % czasu z ph >4 58* ** 42 Średnia wartość ph 4.3** 3,7 4,2 3,9 4.5** 3,5 0 do 24 godzin 0 do 12 godzin >12 do 24 godzin 0 do 24 godzin 0 do 12 godzin >12 do 24 godzin Dekslanzoprazol 60 mg Ezomeprazol 40 mg Kukulka M i wsp. Clin Exp Gastroenterol 2011;4: *P < 0,01; **P < 0,001

12 Wpływ posiłków na działanie dexlanzoprazolu Nie stwierdzono istotnego wpływu pokarmu na średnie wartości ph w żołądku u zdrowych ochotników przyjmujących lek na czczo lub w różnej konfiguracji czasowej w stosunku do posiłku Wartość ph >4 przez większą część 24-godzinnego okresu obserwacji (średnio od 64-74%)

13 Profile ph w żołądku po podaniu dekslanzoprazolu raz na dobę w różnym czasie Średnia wartość ph w żołądku w czasie po codziennym przyjmowaniu dekslanzoprazolu 60 mg o różnej porze dnia (48 zdrowych ochotników) 7 Średnia wartość ph Dekslanzoprazol 60 mg przed śniadaniem 71% Dekslanzoprazol 60 mg przed obiadem 74% Dekslanzoprazol 60 mg przed kolacją 70% Dekslanzoprazol 60 mg przed posiłkiem wieczornym 64% 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 Godzina zegarowa Lee RD i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:

14 Wpływ posiłku na farmakokinetykę dexlanzoprazolu

15 1. Behm BW i Peura DA. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5: DEXILANT (dekslanzoprazol), ChPL z 2015 r. Farmakokinetyka Faza wchłaniania leku jest uzależniona jest od: 1,2 Wstępnego uwolnienia pierwszej dawki dekslanzoprazolu po 1 2 h Drugiego uwolnienia dekslanzoprazolu po 4 5 h Modyfikacja uwalniania leku powoduje dłuższe utrzymywanie się jego wysokiego stężenia w osoczu w porównaniu z innymi IPP Umożliwia to przyjmowanie leku o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. 1,2

16 Badania kliniczne

17 Skuteczność dekslanzoprazolu - wygojenie zmian zapalnych przełyku w GERD 1 oceniono wyniki dwóch badań wieloośrodkowych, randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą n = 4092 chorych nadżerkowe zapalenie przełyku Los Angeles A-D punkty końcowe (weryfikowane endoskopowo) zagojenie nadżerek po okresie 8-tygodniowej terapii zagojenie nadżerek po okresie 4-tygodniowej terapii 1. Sharma P i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29: Peura DA i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:

18 Wyniki dwóch badań wieloośrodkowych, randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą 1 Uzyskano odpowiednio, 77% i 80% wygojeń przełyku po 4 tygodniach terapii Uzyskano odpowiednio, 93% i 92% wygojeń przełyku po 8 tygodniach terapii 1. Sharma P i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29: Peura DA i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:

19 Dekslanzoprazol w utrzymywaniu wygojenia zmian związanych z zapaleniem nadżerkowym przełyku (EE): Badanie 1 (n=445) Pacjenci w wieku 18 lat, którzy ukończyli badanie wygojenia zmian związanych z zapaleniem nadżerkowym z endoskopowo potwierdzoną remisją Placebo* Dekslanzoprazol 60 mg* Dekslanzoprazol 30 mg* Endoskopia Dzień 1 3 m-ce 6 miesięcy lub nawrót EE 1. Metz DC i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:742 54; *Przyjmowanie leku codziennie rano przed śniadaniem

20 Dekslanzoprazol w utrzymywaniu wygojenia zmian związanych z zapaleniem nadżerkowym przełyku: metodyka Pierwszorzędowy punkt końcowy Odsetek pacjentów, u których wygojenie zmian związanych z zapaleniem nadżerkowym utrzymywało się przez 6 miesięcy Drugorzędowe punkty końcowe Odsetek okresów 24-godzinnych bez zgagi w ciągu dnia Odsetek nocy bez zgagi Kryteria włączenia Ukończenie badania oceniającego wygojenie zmian związanych z zapaleniem nadżerkowym z endoskopowo potwierdzoną remisją Gromadzenie danych Endoskopia, ocena badacza, kwestionariusze wypełniane podczas oceny wyjściowej oraz w miesiącach 1, 3 i 6 Dzienniczek objawów wypełniany dwa razy dziennie Metz DC i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:742 54; Howden CW i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:

21 Analiza otrzymanych wyników Analiza stanu faktycznego Analiza z wyłączeniem Utrzymywanie wygojenia zmian związanych z zapaleniem Pacjenci, którzy przerwali udział w badaniu bez nawrotu, byli uznawani za przypadki nawrotu Pacjenci, którzy przerwali udział w badaniu bez nawrotu, nie byli uwzględniani w analizie

22 Leczenie podtrzymujące przez 6 miesięcy po wygojeniu zapalenia nadżerkowego (stopnia A D według LA) z zastosowaniem dekslanzoprazolu lub placebo Pacjenci z utrzymanym wygojeniem zmian związanych z zapaleniem (%) Analiza stanu faktycznego (miesiąc 6) 14 66* n=119 n=125 Placebo Dekslanzoprazol 30 mg *P < 0,0001 w porównaniu z placebo Metz DC i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:742 54

23 Leczenie podtrzymujące przez 6 miesięcy po wygojeniu zapalenia nadżerkowego (stopnia A D według LA) z zastosowaniem dekslanzoprazolu lub placebo Pacjenci z utrzymanym wygojeniem zmian związanych z zapaleniem (%) Analiza z wyłączeniem (miesiąc 6) 27 75* n=145 n=137 Placebo Dekslanzoprazol 30 mg *P < 0,00001 w porównaniu z placebo Metz DC i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29: (dostosowano).

24 Jakość życia - liczba okresów 24-godzinnych bez zgagi w ciągu dnia i w nocy w okresie 6 miesięcy w grupie dekslanzoprazolu w porównaniu z placebo Mediana odsetka 24-godzinnych okresów bez zgagi w ciągu dnia i w nocy (populacja ITT) Mediana dni (%) Okresy 24-godzinne W ciągu nocy *P < 0,0025 w porównaniu z placebo Placebo Dekslanzoprazol 30 mg Metz DC i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29: (dostosowano).

25 Wpływ dekslanzoprazolu na zgagę i kwaśne odbijanie u pacjentów z zapaleniem nadżerkowym 1 Analiza post hoc Pacjentów ze zgagą i objawowym odbijaniem podczas oceny wyjściowej kwalifikowano do randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań, oceniających leczenie potwierdzonego zapalenia nadżerkowego z zastosowaniem dekslanzoprazolu MR 60 mg lub lanzoprazolu 30 mg raz na dobę. 2 Za pomocą kwestionariusza PAGI-SYM oceniano nasilenie objawów podczas oceny wyjściowej oraz w tygodniach 4 i 8 1. Peura DA i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2013;38: ; 2. Sharma P i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29: Tylko dla pracowników służby zdrowia

26 Kwestionariusz PAGI-SYM (Patient Assessment of Gastrointestinal Disorders-Symptom Severity Index) A. pieczenie za mostkiem/kwaśne odbijanie B. uczucie wczesnej pełności po posiłku C. wymioty i mdłości D. uczucie przelewania w jamie brzusznej E. bóle nadbrzusza F. bóle podbrzusza

27 Zmniejszenie wyjściowych wyników oceny stopnia nasilenia zgagi i odbijania według kwestionariusza PAGI-SYM u pacjentów z zapaleniem nadżerkowym Zmniejszenie nasilenia zgagi i odbijania u pacjentów z zapaleniem nadżerkowym Tydzień 4 Tydzień 8 Średnia zmiana wartości wyjściowej Zgaga/ odbijanie 2,03* 1,87 Tylko zgaga 2,31 2,52* Tylko odbijanie *P < 0,05 w porównaniu z lanzoprazolem Zgaga/ odbijanie Tylko zgaga 1,95 1,83 1,97 2,00 2,11 2,47 2,64 Tylko odbijanie 1,95 Dekslanzoprazol 60 mg; ocena wyjściowa: n=925; tydzień 4: n=913; tydzień 8: n=274 Lanzoprazol 30 mg; ocena wyjściowa: n=984; tydzień 4: n=971; tydzień 8: n=318 Peura DA i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:

28 Zgłaszane zdarzenia niepożądane u pacjentów z zapaleniem nadżerkowym leczonych dekslanzoprazolem lub lanzoprazolem Zgłaszane działania niepożądane Dekslanzoprazol 60 mg (n=1374) Lanzoprazol 30 mg (n=1363) Biegunka (z wyłączeniem zakaźnej) 4,1 % 3,2 % Nudności i wymioty 2,6 % 2,6% Bóle brzucha 2,8 % 2,6 % Bóle głowy 2,7 % 2,3 % Zakażenia górnych dróg oddechowych 2,5 % 2,6 % Wiatry, wzdęcia i powiększenie obwodu brzucha 1,8 % 2,3 % Przepuklina przeponowa 1,8 % 1,6 % Zapalenie żołądka (z wyłączeniem zakaźnego) 1,7 % 1,2 % Zaburzenia związane z atonią przewodu pokarmowego lub nadmierną perystaltyka 1,2 % 1,5 % Zakażenia wirusowe 1,0 % 1,0 % Sharma P i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:

29 Dekslanzoprazol u pacjentów z objawami NERD Pacjenci ze zgagą i objawowym odbijaniem podczas oceny wyjściowej byli kwalifikowani do randomizowanego, wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo badania otrzymywali oni leczenie dekslanzoprazolem MR 30 lub 60 mg w porównaniu z placebo przez 4 tygodnie 2 U pacjentów z NERD musiała występować zgaga w wywiadzie od 6 miesięcy oraz w 4 z 7 dni przed randomizacją 2 Ocena przy pomocy kwestionariusza PAGI-SYM: 2 i 4 tydzień terapii 1. Peura DA i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2013;38: ; 2. Fass R i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:

30 Peura DA i wsp. Aliment Pharmacol Ther 2013;38: Zmniejszenie wyjściowych wyników oceny stopnia nasilenia zgagi i odbijania według kwestionariusza PAGI-SYM u pacjentów z NERD Zmniejszenie nasilenia zgagi i odbijania u pacjentów z NERD Tydzień 2 Tydzień 4 Średnia zmiana wartości wyjściowej Zgaga/ odbijanie 1,47 0,95 Tylko zgaga 1,72 0,95 Tylko odbijanie 1,44 0,98 P 0,00001 w porównaniu z placebo dla wszystkich podskal w tygodniach 2 i 4 Zgaga/ odbijanie 1,72 1,20 Tylko zgaga 2,08 1,31 Tylko odbijanie 1,66 1,18 Dekslanzoprazol 30 mg; ocena wyjściowa: n=217; tydzień 2: n=213; tydzień 4: n=196 Placebo; ocena wyjściowa: n=219; tydzień 2: n=216; tydzień 4: n=205

31 Bezpieczeństwo - potencjał interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dekslanzoprazolu z klopidogrelem metabolizm klopidogrelu związany jest z aktywnością cytochromu P450 - CYP2C19 niektóre IPP również wykorzystują CYP2C19, potencjalnie zmniejszając efekty działania klopidogrelu w grupie 160 ochotników, o standardowym profilu farmakogenetycznym (homozygoty CYP2C19; extensive metabolizers ) porównano wpływ podawania IPP na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne klopidogrelu Frelinger AL i wsp. A randomized, 2-period, crossover design study to asess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady state pharmacokinetics and phamracodynamics of clopidogrel in healthy volounteers. J Am Coll Cardiol (14):

32 Potencjał interakcji z klopidogrelem: omeprazol>esomeprazol>lanzoprazol>dekslanzoprazol omeprazol wykazywał interakcję poprzez zmniejszenie działania klopidogrelu na reaktywność płytek krwi (agregacja pod wpływem adenozyny, test receptora P2Y12) esomeprazol powodował zmniejszenie AUC metabolitu aktywnego w surowicy wszystkie z ww. IPP zmniejszały maksymalne stężenie aktywnej postaci klopidogrelu w surowicy, przy czym potencjał tego działania był najmniejszy w przypadku dekslanzoprazolu Frelinger AL i wsp. A randomized, 2-period, crossover design study to asess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady state pharmacokinetics and phamracodynamics of clopidogrel in healthy volounteers. J Am Coll Cardiol (14):

33 Interakcje z innymi lekami klopidogrel wg ChPL J e d n o c z e s n e s t o s o w a n i e d e k s l a n z o p r a z o l u i klopidogrelu u zdrowych osób nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na aktywny metabolit klopidogrelu ani na hamowanie płytek indukowane przez klopidogrel [ ]. Nie jest wymagane dostosowanie dawki klopidogrelu, gdy lek ten jest podawany jednocześnie

34 Potencjał interakcji z innymi lekami: Większość IPP jest metabolizowanych w wątrobie - CYP3A, CYP2C19. Niektóre (omeprazol) zmieniają metabolizm innych leków, zmniejszając ich klirens wątrobowy.

35 podobnie jak inne PPI - istotnie zmniejsza dostępność azatanawiru, nie powinien być stosowany łącznie z tym lekiem nie wykazano wpływu na farmakokinetykę: diazepamu fenytoiny teofiliny Potencjał interakcji z innymi lekami sugeruje to niewielkie ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez cytochromy CYP2C19, CYP2C9 oraz CYP3A jednoczesne podawanie dekslanzoprazolu z warfaryną nie wpływało na metabolizm warfaryny i nie zaburzało jej działania antykoagulacyjnego

36 Bezpieczeństwo stosowania u chorych z marskością wątroby

37 Bezpieczeństwo stosowania u chorych z marskością wątroby No dosage adjustment for DEXILANT is necessary for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A). DEXILANT 30 mg should be considered for patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C)

38 IPP - odkrycie przełomowe