CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoledronic acid Sandoz, 5 mg/100 ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna butelka ze 100 ml roztworu do infuzji zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (Acidum zoledronicum). 1 ml roztworu zawiera 0,05 mg kwasu zoledronowego bezwodnego, co odpowiada 0,0533 mg kwasu zoledronowego jednowodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna dawka tego produktu leczniczego zawiera 0,306 mmol (7,04 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Przezroczysty, bezbarwny roztwór (izotoniczny, ph między 6,0 a 7,0). 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie u mężczyzn u których istnieje zwiększone ryzyko złamań kości, w tym pacjentów, którzy przebyli ostatnio niskoenergetyczne złamanie szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów podawanych ogólnie u kobiet po menopauzie u mężczyzn ze zwiększonym ryzykiem złamań. Leczenie choroby Pageta kości u dorosłych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed podaniem produktu Zoledronic acid Sandoz pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów otrzymujących leki moczopędne. Podczas leczenia produktem Zoledronic acid Sandoz zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D. W leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie, osteoporozy u mężczyzn oraz w leczeniu 1 AT/H/0414/001/II/005

2 osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami podawanymi ogólnie, zalecaną dawką kwasu zoledronowego jest pojedyncza infuzja dożylna 5 mg podawana raz w roku. Nie ustalono optymalnego czasu stosowania bisfosfonianów w leczeniu osteoporozy. Konieczność dalszego leczenia należy okresowo weryfikować u każdego pacjenta, biorąc pod uwagę korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Zoledronic acid Sandoz, zwłaszcza jeśli leczenie trwa 5 lat lub dłużej. U pacjentów z ostatnio przebytym niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej zaleca się podanie produktu Zoledronic acid Sandoz w infuzji po co najmniej 2 tygodniach od zabiegu operacyjnego (patrz punkt 5.1). Przed pierwszą infuzją produktu Zoledronic acid Sandoz należy podać tym pacjentom doustnie lub domięśniowo witaminę D w nasycającej dawce od do j.m. W celu leczenia choroby Pageta produkt Zoledronic acid Sandoz powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem postępowaniu w chorobie Pageta. Zalecaną dawką kwasu zoledronowego jest pojedyncza infuzja dożylna 5 mg. Ponadto szczególnie zaleca się, aby pacjenci z chorobą Pageta otrzymywali odpowiednie suplementy wapnia (co najmniej 500 mg wapnia elementarnego dwa razy na dobę) przez co najmniej 10 dni po podaniu produktu Zoledronic acid Sandoz (patrz punkt 4.4). Ponowne leczenie choroby Pageta: Po początkowym zastosowaniu produktu Zoledronic acid Sandoz w chorobie Pageta obserwowano wydłużony okres remisji u pacjentów, u których wystąpiła reakcja na leczenie. Ponowne zastosowanie produktu leczniczego u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie, polega na podaniu dodatkowej infuzji 5 mg produktu Zoledronic acid Sandoz po upływie co najmniej roku od leczenia początkowego. Liczba dostępnych danych dotyczących ponownego leczenia choroby Pageta jest ograniczona (patrz punkt 5.1). Częstość związanych z leczeniem objawów występujących w ciągu pierwszych trzech dni po podaniu produktu leczniczego Zoledronic acid Sandoz można zmniejszyć, stosując paracetamol lub ibuprofen wkrótce po podaniu dawki. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stosowanie produktu Zoledronic acid Sandoz jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny <35 ml/min (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów z klirensem kreatyniny 35 ml/min dostosowanie dawki nie jest konieczne. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Dostosowanie dawki nie jest konieczne, gdyż dostępność biologiczna, dystrybucja i eliminacja kwasu zoledronowego były podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Zoledronic acid Sandoz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Zoledronic acid Sandoz (5 mg w 100 ml roztworu gotowego do infuzji) podaje się ze stałą szybkością przez zestaw do infuzji z odpowietrznikiem. Czas infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut. Sposób podawania produktu Zoledronic acid Sandoz w infuzji, patrz punkt Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję 2 AT/H/0414/001/II/005

3 pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4). Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <35 ml/min (patrz punkt 4.4). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu Zoledronic acid Sandoz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko niewydolności nerek. Po zastosowaniu kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszą dysfunkcją nerkową lub innymi czynnikami ryzyka, jak zaawansowany wiek, jednoczesne stosowanie leków o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych (patrz punkt 4.5) lub odwodnienie po podaniu produktu leczniczego. U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub którymkolwiek z wymienionych wyżej czynników ryzyka rzadko występowała niewydolność nerek wymagająca zastosowania dializy lub zakończona zgonem. W celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych dotyczących nerek należy brać pod uwagę następujące środki ostrożności. Przed podaniem każdej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczyć klirens kreatyniny. Przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy może być większe u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z grupy ryzyka należy rozważyć kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy. Jednoczesne stosowanie kwasu zoledronowego i innych produktów leczniczych, które mogą wpływać na czynność nerek, wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.5). Przed podaniem kwasu zoledronowego należy odpowiednio nawodnić pacjentów, zwłaszcza w podeszłym wieku i otrzymujących leki moczopędne. Pojedyncza dawka produktu Zoledronic acid Sandoz nie powinna być większa niż 5 mg, a infuzja powinna trwać co najmniej 15 minut (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Zoledronic acid Sandoz trzeba leczyć odpowiednimi dawkami wapnia i witaminy D istniejącą wcześniej hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie leczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (tj. zmniejszona rezerwa przytarczyc, zaburzenia wchłaniania wapnia w jelicie). Lekarze powinni rozważyć obserwację kliniczną tych pacjentów. Choroba Pageta kości charakteryzuje się zwiększoną przebudową kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na przebudowę kości może rozwinąć się przemijająca, czasami objawowa hipokalcemia, zwykle największa w ciągu pierwszych 10 dni od infuzji kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Zoledronic acid Sandoz zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D. Ponadto szczególnie zaleca się, aby pacjenci z chorobą Pageta otrzymywali odpowiednie suplementy wapnia (co najmniej 500 mg wapnia elementarnego) dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni po podaniu produktu Zoledronic acid Sandoz (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii i odpowiednio kontrolować ich stan kliniczny w okresie ryzyka. U pacjentów z chorobą Pageta zaleca się oznaczanie stężenia wapnia w surowicy przed podaniem infuzji produktu Zoledronic acid Sandoz. U pacjentów otrzymujących bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy, niezbyt często opisywano ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni (patrz punkt 4,8). Do stosowania we wskazaniach onkologicznych dostępne są inne produkty lecznicze zawierające jako substancję czynną kwas zoledronowy. Pacjenci leczeni takimi produktami leczniczymi nie powinni otrzymywać produktu Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml, roztwór do infuzji. 3 AT/H/0414/001/II/005

4 Martwica kości szczęki Martwicę kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) opisywano u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Wiele z opisanych przypadków związana była z chirurgicznymi zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. U pacjentów z występującymi jednocześnie czynnikami ryzyka (takimi jak rak, chemioterapia, stosowanie produktów leczniczych o działaniu antyangiogennym, leczenie kortykosteroidami, nieprawidłowa higiena jamy ustnej), przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego, uwzględniającego zasady prawidłowej profilaktyki stomatologicznej. Jeśli to możliwe, w trakcie leczenia należy unikać u tych pacjentów inwazyjnego leczenia stomatologicznego. U pacjentów, u których stwierdzono martwicę kości szczęki w trakcie leczenia bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą zaostrzyć przebieg choroby. Brak dostępnych danych, które wskazywałyby, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami w razie konieczności wykonania zabiegu stomatologicznego zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki. Lekarz powinien ustalić indywidualny plan leczenia każdego pacjenta w oparciu o ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka terapii. Nietypowe złamania kości udowej Opisywano występowanie nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej podczas leczenia bisfosfonianami, zwłaszcza u pacjentów leczonych długotrwale z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą wystąpić w każdym miejscu wzdłuż całego trzonu kości udowej, od bezpośrednio poniżej krętarza mniejszego kości udowej do okolicy nadkłykciowej. Złamania takie występują w wyniku nieznacznego urazu lub nawet bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub okolicy pachwinowej, często związany z cechami obrazowymi złamania zmęczeniowego, na tygodnie lub miesiące przed stwierdzeniem pełnego złamania kości udowej. Opisane złamania są często obustronne, dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, z utrzymującym się złamaniem trzonu kości udowej należy kontrolować stan kości przeciwstronnej. Opisywano również słabe gojenie się takich złamań. Jeśli podejrzewane jest atypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć przerwanie leczenia bisfosfonianem na czas oceny stanu pacjenta, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla danego przypadku. Pacjentom otrzymującym bisfosfonian należy zalecić zgłaszanie każdego przypadku bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny, a u każdego pacjenta z takimi objawami należy sprawdzić, czy nie nastąpiło niepełne złamanie kości udowej. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Kwas zoledronowy nie podlega metabolizmowi układowemu i w warunkach in vitro nie hamuje aktywności ludzkich enzymów cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza (około 43-55%), więc interakcje na skutek wypierania z miejsc wiążących leków silnie związanych z białkami są mało prawdopodobne. Kwas zoledronowy wydalany jest przez nerki. Wskazana jest ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą znacząco zaburzać czynność nerek (np. antybiotyki aminogikozydowe lub leki moczopędne, które mogą spowodować odwodnienie), patrz punkt 4.4. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek możliwe jest zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na stosowane jednocześnie produkty lecznicze wydalane głównie przez nerki. 4 AT/H/0414/001/II/005

5 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ kwasu zoledronowego na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka kobiecego. Stosowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Sandoz w okresie ciąży i u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Stosowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Sandoz u kobiet w wieku rozrodczym nie jest zalecane. Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano jego hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową (skutek działania bisfosfonianów, jako klasy leków), dystocję i wcześniejsze zakończenie badania. Uzyskane wyniki wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, chociaż nie przeprowadzono badań takiego działania kwasu zoledronowego. 4.8 Działania niepożądane Całkowity odsetek pacjentów, u których działania niepożądane wystąpiły po 1., 2. i 3. infuzji, wynosił odpowiednio 44,7, 16,7% i 10,2%. Częstość poszczególnych działań niepożądanych po pierwszej infuzji była następująca: gorączka (17,1%), ból mięśni (7,8%), objawy grypopodobne (6,7%), ból stawów (4,8%) oraz ból głowy (5,1%). Częstość tych działań zmniejszała się znacząco wraz z podawaniem kolejnych corocznych dawek kwasu zoledronowego. Większość z tych działań występowała w ciągu pierwszych trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, miała lekkie lub umiarkowane nasilenie i ustępowała w ciągu trzech dni od wystąpienia. W mniejszym badaniu, w którym zastosowano opisaną niżej profilaktykę przed działaniami niepożądanymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane był niższy (19,5%, 10,4%, 10,7% odpowiednio po 1., 2. i 3. infuzji). Częstość działań niepożądanych występujących w ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego mona zmniejszyć, podając w razie konieczności pacjentowi paracetamol lub ibuprofen wkrótce po podaniu kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.2). W badaniu HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (patrz punkt 5.1) całkowita częstość migotania przedsionków wynosiła 2,5% (96 spośród 3862) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków była zwiększona u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy (1,3%) (51 spośród 3862) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,6%) (22 spośród 3852). Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość migotania przedsionków nie jest znany. W badaniach dotyczących osteoporozy (PFT, HORIZON -Recurrent Fracture Trial [RFT]) łączna częstość migotania przedsionków była porównywalna w grupie otrzymującej kwas zoledronowy (2,6%) i w grupie placebo (2,1%). Łączna częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci migotania przedsionków wynosiła 1,3% dla kwasu zoledronowego i 0,8% dla placebo. 5 AT/H/0414/001/II/005

6 Działania niepożądane zostały wymienione w tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. Częstości określono następująco: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1000 do <1/100), rzadko ( 1/ do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze krwi i układu chłonnego układu immunologiczn ego metabolizmu i odżywiania psychiczne układu nerwowego oka ucha i błędnika serca naczyniowe układu oddechowego, klatki Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana** Grypa, zapalenie nosa i gardła Hipokalcemia * Ból głowy, zawroty głowy Przekrwienie oka Migotanie przedsionków Niedokrwistość Jadłowstręt, zmniejszony apetyt Bezsenność Letarg, mrowienie, senność, drżenie, omdlenie, zaburzenia smaku Zapalenie spojówek, ból oka Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Kołatanie serca Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry Kaszel, duszność Zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardów ki, zapalenie tęczówki Reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko skurcz oskrzeli, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy i bardzo rzadko reakcja anafilaktyczna/ wstrząs** Zapalenie twardówki oraz stan zapalny w obrębie oczodołu Niedociśnienie tętnicze (u niektórych pacjentów istnieją czynniki ryzyka) 6 AT/H/0414/001/II/005

7 piersiowej i śródpiersia żołądka i jelit skóry i tkanki podskórnej mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej nerek i dróg moczowych ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Gorączka Nudności, wymioty, biegunka Ból mięśni, ból stawów, ból kości, ból pleców, ból w kończynie Objawy grypopodobn e, dreszcze, uczcie zmęczenia, astenia, ból, złe samopoczucie, reakcja w miejscu infuzji Zwiększenie stężenia białka C- Niestrawność, ból w nadbrzuszu, ból brzucha, choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa, zaparcie, suchość w jamie ustnej, zapalenie przełyku, ból zęba, zapalenie błony śluzowej żołądka # Wysypka, nadmierne pocenie się, świąd, rumień Ból szyi, sztywność mięśniowoszkieletowa, obrzęk stawu, skurcze mięśni, ból barków, mięśniowoszkieletowy ból w klatce piersiowej, ból mięśniowoszkieletowy, sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśni Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, częstomocz, białkomocz Obrzęk obwodowy, nadmierne pragnienie, reakcja ostrej fazy, pozasercowy ból w klatce piersiowej Zmniejszenie stężenia wapnia we krwi Nietypowe złamania podkrętarzo we i trzonu kości udowej (działanie niepożądane bisfosfonian ów jako klasy leków) Martwica kości szczęki (patrz punkty 4.4 i 4.8 Działanie klasy leków) czynności nerek Odwodnienie wtórne do objawów po podaniu dawki leku, tj. gorączka, wymioty i biegunka 7 AT/H/0414/001/II/005

8 # reaktywnego Obserwowane u pacjentów przyjmujących jednocześnie glikokortykoidy. * Występujące często tylko w chorobie Pageta. ** Na podstawie doniesień po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu. Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Obserwowane po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu. Rzadko niewydolność nerek wymagająca dializy i rzadko zakończona zgonem u pacjentów z wcześniejszą dysfunkcją nerek lub innymi czynnikami ryzyka, tj. zaawansowany wiek, jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych lub odwodnienie po podaniu infuzji (patrz punkty 4.4 i 4.8 Działanie klasy leków) Działanie klasy leków czynności nerek Stosowanie kwasu zoledronowego było związane z zaburzeniami czynności nerek, objawiającymi się pogorszeniem funkcji nerek (tj. zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy), a w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek. czynności nerek obserwowano po zastosowaniu kwasu zoledronowego, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszą dysfunkcją nerkową lub innymi czynnikami ryzyka (tj. zaawansowany wiek, choroba nowotworowa leczona chemoterapią, jednoczesne stosowanie leków o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych, ciężkie odwodnienie). Większość pacjentów otrzymywała kwas zoledronowy w dawce 4 mg co 3-4 tygodnie, ale zaburzenia czynności nerek obserwowano też po jednorazowym podaniu. W badaniach klinicznych dotyczących osteoporozy stwierdzono, że po trzech latach zmiany klirensu kreatyniny (mierzonego raz w roku przed podaniem dawki leku) oraz częstość niewydolności i zaburzeń czynności nerek była podobna w grupie otrzymującej kwas zoledronowy i w grupie otrzymującej placebo. U 1,8% pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy i u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo obserwowano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w ciągu 10 dni. Hipokalcemia W badaniach klinicznych dotyczących osteoporozy podanie kwasu zoledronowego spowodowało u około 0,2% pacjentów znaczące zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy (<1,87 mmol/l). Nie obserwowano przypadków objawowej hipokalcemii. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Pageta objawową hipokalcemię obserwowano u około 1% pacjentów. U wszystkich hipokalcemia ustąpiła. Ocena parametrów laboratoryjnych wykazała, że u 2,3% pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w ramach dużego badania klinicznego wystąpiło przemijające, bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia poniżej normy (poniżej 2,10 mmol/l) w porównaniu z 21% pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w badaniach choroby Pageta. Częstość hipokalcemii była znacznie mniejsza po podaniu kolejnych infuzji. W badaniu osteoporozy pomenopauzalnej, badaniu zapobiegania klinicznie jawnym złamaniom po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej i w badaniach choroby Pageta (patrz także punkt 4.2) wszyscy pacjenci otrzymali odpowiednią suplementację witaminy D i wapnia. W badaniu zapobiegania klinicznie jawnym złamaniom po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej nie oznaczano rutynowo stężenia witaminy D, ale większość pacjentów otrzymała nasycającą dawkę witaminy D przed podaniem kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.2). Reakcje miejscowe W dużym badaniu klinicznym po podaniu kwasu zoledronowego zgłaszano (0,7%) reakcje w miejscu infuzji, takie jak zaczerwienienie, obrzęk i (lub) ból. 8 AT/H/0414/001/II/005

9 Martwica kości szczęki Niezbyt często opisywano przypadki martwicy kości (głównie szczęki), zwłaszcza u pacjentów z rakiem, leczonych bisfosfonianami, w tym kwasem zoledronowym. U wielu z tych pacjentów stwierdzono oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku, i większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Istnieje szereg udokumentowanych czynników ryzyka martwicy kości szczęki, w tym rozpoznanie raka, jednoczesne stosowanie innych terapii (np. chemioterapii, radioterapii, produktów leczniczych o działaniu antyangiogennym, kortykosteroidów) oraz obecność współistniejących chorób (np. niedokrwistość, koagulopatie, zakażenie, istniejąca wcześniej choroba jamy ustnej). Zaleca się unikanie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej ze względu na możliwość wydłużenia procesu gojenia (patrz punkt 4.4). W dużym badaniu klinicznym z udziałem 7736 pacjentów martwica kości szczęki wystąpiła u jednego pacjenta leczonego kwasem zoledronowy i u jednego pacjenta otrzymującego placebo. W obu przypadkach objawy ustąpiły. Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania (występujące rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane bisfosfonianów, jako klasy leków). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych; Al. Jerozolimskie 181 C, Warszawa tel.: /faks: / ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania kwasu zoledronowego jest ograniczone. Należy uważnie kontrolować stan pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane. W razie przedawkowania prowadzącego do znaczącej hipokalcemii powrót stężenia wapnia do normy można uzyskać podając doustnie wapń i (lub) glukonian wapnia w infuzji. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływając na mineralizację kości; bisfosfoniany. Kod ATC: M05BA08 Mechanizm działania Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na tkankę kostną. Jest inhibitorem zależnej od osteoklastów resorpcji kości. Działania farmakodynamiczne Wybiórcze działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości. Syntaza pirofosforanu farnezylu jest głównym molekularnym miejscem wiązania kwasu zoledronowego w osteoklastach. Długi czas trwania działania kwasu zoledronowego przypisuje się jego dużemu powinowactwu do wiązania się z miejscem aktywnym cząsteczki syntazy pirofosforanu farnezylu (FPP) i silnemu powinowactwu do tkanki mineralnej kości. Kwas zoledronowy szybko zmniejsza zwiększoną w okresie pomenopauzalnym szybkość obrotu 9 AT/H/0414/001/II/005

10 kostnego. Nadir wartości markerów resorpcji obserwowano po 7 dniach, a markerów tworzenia po 12 tygodniach. Od tego momentu następuje stabilizacja markerów kostnych w zakresach właściwych dla okresu przed menopauzą. Nie obserwowano postępującego zmniejszenia wartości markerów obrotu kostnego po powtórnym podaniu leku po roku. Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie (PFT) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanej raz na rok przez 3 kolejne lata wykazano u następujących kobiet po menopauzie (u 7736 kobiet w wieku lat): z wartością wskaźnika gęstości mineralnej kości (BMD - ang. bone mineral density) T-score szyjki kości udowej -1,5 oraz przynajmniej dwoma lekkimi lub jednym umiarkowanym istniejącym złamaniem (złamaniami) kręgu lub z wartością wskaźnika BMD T-score szyjki kości udowej -2,5 z udokumentowanym istniejącym złamaniem (złamaniami) kręgu lub bez niego. 85% pacjentek nie było wcześniej leczonych bisfosfonianami. Kobiety badane w kierunku złamań kręgów nie otrzymały innego, dodatkowego leczenia osteoporozy, co było dopuszczalne w przypadku kobiet ocenianych pod kątem złamań szyjki kości udowej i wszelkich innych złamań klinicznych. Do jednocześnie podawanych leków na osteoporozę należały: kalcytonina, raloksyfen, tamoksyfen, hormonalna terapia zastępcza, tibolon, ale wyłączono inne bisfosfoniany. Wszystkie kobiety otrzymywały wapń pierwiastkowy w dawce 1000 do 1500 mg oraz j.m. witaminy D na dobę. Wpływ na morfometryczne złamania kręgów Kwas zoledronowy znacząco zmniejszał częstość jednego lub więcej nowych złamań kręgów w okresie trzech lat, co jest widoczne już po roku od podania pierwszej dawki (patrz tabela 2). Tabela 2 Podsumowanie skuteczności wobec złamań kręgów w 12., 24. i 36. miesiącu Wynik Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0 1 rok) Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0 2 lata) Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0 3 lata) ** p <0,0001 Kwas zoledronowy (%) Placebo (%) Bezwzględne zmniejszenie częstości złamań % (CI) Względne zmniejszenie częstości złamań % (CI) 1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43, 72)** 2,2 7,7 5,5 (4,4; 6,6) 71 (62, 78)** 3,3 10,9 7,6 (6,3; 9,0) 70 (62, 76)** U leczonych kwasem zoledronowym pacjentów w wieku 75 lat i starszych wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów o 60% w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo (p<0,0001). Wpływ na złamania szyjki kości udowej Wykazano, że działanie kwasu zoledronowego utrzymuje się przez 3 lata, co skutkowało 41% zmniejszeniem ryzyka złamań szyjki kości udowej (95% CI, 17% do 58%). Częstość złamań szyjki kości udowej wynosiła 1,44% u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu z 2,49% u osób otrzymujących placebo. U pacjentów niestosujących wcześniej bisfosfonianów ryzyko zmniejszyło się o 51%, a u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciw osteoporozie o 42%. Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wszystkie złamania kliniczne weryfikowano na podstawie badań radiologicznych i (lub) danych klinicznych. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli AT/H/0414/001/II/005

11 Tabela 3 Porównanie częstości kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych w okresie 3 lat w zależności od leczenia Wynik Kwas zoledronowy (N=3875) częstość zdarzeń (%) Placebo (N=3861) częstość zdarzeń (%) Bezwzględne zmniejszenie częstości złamań % (CI) Względne zmniejszenie częstości złamań % (CI) Wszelkie złamania kliniczne (1) 8,4 12,8 4,4 (3,0; 5,8) 33 (23; 42)** Kliniczne złamania kręgów (2) 0,5 2,6 2,1 (1,5; 2,7) 77 (63; 86)** Złamania bez udziału kręgów (1) 8,0 10,7 2,7 (1,4; 4,0) 25 (13; 36)* * wartość p <0,001, **wartość p <0,0001 (1) Z wyłączeniem złamań palców rąk, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Kwas zoledronowy istotnie zwiększał BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, szyjki kości udowej oraz nasady dalszej kości promieniowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych (6, 12, 24 i 36 miesięcy). W porównaniu z placebo leczenie kwasem zoledronowym spowodowało w okresie 3 lat zwiększenie wartości BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 6,7%, całej kości biodrowej o 6,0%, szyjki kości udowej o 5,1%, oraz nasady dalszej kości promieniowej o 3,2%. Badanie histologiczne kości U 152 pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną otrzymujących kwas zoledronowy (N=82) lub placebo (N=70) wykonano biopsję grzebienia biodrowego po roku od podania trzeciej corocznej dawki. Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszenie obrotu kostnego o 63%. U pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy nie wykryto demineralizacji kości, zwłóknienia szpiku ani nieprawidłowego utkania kości. Po znakowaniu tetracykliną związek ten był wykrywalny we wszystkich 82 biopsjach uzyskanych od pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy z wyjątkiem jednej. Analiza wyniku tomografii mikrokomputerowej (μct) wykazała zwiększoną objętość kości beleczkowej oraz zachowanie beleczkowatej struktury kości u pacjentek leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu z placebo. Markery obrotu kostnego W podgrupach pacjentek o liczebności od 517 do 1246 przez cały czas trwania badania okresowo oceniano aktywność specyficznej dla kości fosfatazy zasadowej (BSAP), stężenie N-końcowego propeptydu kolagenu typu I (P1NP) w surowicy oraz stężenie beta-c-telopeptydów (b-ctx) w surowicy. Leczenie kwasem zoledronowym w rocznej dawce 5 mg spowodowało znaczne zmniejszenie aktywności BSAP o 30% wobec wartości wyjściowych po 12 miesiącach, które utrzymywało się na poziomie 28% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Wartości P1NP były istotnie zmniejszone o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymywały się na poziomie 52% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Wartości stężenia B-CTx były znacznie zmniejszone o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymały się na poziomie 55% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Przez cały ten czas markery obrotu kostnego pozostawały w zakresie wartości właściwych dla kobiet przed menopauzą pod koniec każdego roku leczenia. Wielokrotne dawkowanie nie spowodowało dalszego zmniejszenia wartości markerów obrotu kostnego. Wpływ na wzrost W trzyletnim badaniu dotyczącym osteoporozy mierzono raz w roku wzrost w pozycji stojącej przy pomocy stadiometru. W grupie otrzymującej kwas zoledronowy zmniejszenie wzrostu było o około 2,5 mm mniejsze niż w grupie placebo (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001]. Liczba dni niesprawności Kwas zoledronowy znacząco zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni 11 AT/H/0414/001/II/005

12 leżenia w łóżku z powodu bólu pleców odpowiednio o 17,9 dni i 11,3 dni w porównaniu z placebo oraz znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu złamań odpowiednio o 2,9 dni i 0,5 dnia w porównaniu z placebo (p<0,01 we wszystkich przypadkach). Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem złamania po ostatnio przebytym złamaniu szyjki kości udowej (RFT) Częstość jawnych klinicznie złamań, w tym złamań kręgów, złamań kości innych niż kręgi i złamań szyjki kości udowej oceniano u 2127 mężczyzn i kobiet w wieku lat (średni wiek 74,5 roku) z niedawno przebytym (w ciągu ostatnich 90 dni) niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej. Obserwacja pacjentów trwała średnio 2 lata i w tym czasie pacjenci przyjmowali badany lek. Około 42% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T-score poniżej -2,5%, a około 45% pacjentów powyżej -2,5%. Kwas zoledronowy podawano raz na rok do czasu, gdy u co najmniej 211 pacjentów z badanej populacji wystąpiło potwierdzone jawne klinicznie złamanie. Wprawdzie nie oznaczano rutynowo stężenia witaminy D, ale 2 tygodnie przed infuzją większość pacjentów otrzymała doustnie lub domięśniowo nasycającą dawkę witaminy D ( do j.m.). Wszyscy uczestnicy badania otrzymali od 1000 do 1500 mg wapnia pierwiastkowego w skojarzeniu z 800 do 1200 j.m. witaminy D na dobę. Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało infuzję dwa lub więcej tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej, a średni czas, po jakim wykonano infuzję wynosił około sześciu tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej. Pierwszorzędową zmienną skuteczności była częstość jawnych klinicznie złamań w czasie trwania badania. Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wskaźniki częstości kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4 Porównanie częstości kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych Wynik Kwas zoledronowy (N=1065) częstość zdarzeń (%) Placebo (N=1062) częstość zdarzeń (%) Bezwzględne zmniejszenie częstości złamań % (CI) Względne zmniejszenie częstości złamań % (CI) Wszelkie złamania kliniczne (1) 8,6 13,9 5,3 (2,3; 8,3) 35 (16; 50)** Kliniczne złamania kręgów (2) 1,7 3,8 2,1 (0,5; 3,7) 46 (8; 68)* Złamania bez udziału kręgów (1) 7,6 10,7 3,1 (0,3; 5,9) 27 (2; 45)* * wartość p <0,05, ** wartość p <0,01 (1) Z wyłączeniem złamań palców rąk, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych Badanie nie zostało zaprojektowane w celu określenia znaczących różnic w złamaniach szyjki kości udowej, jednak zaobserwowano tendencję polegającą na zmniejszeniu liczby nowych złamań szyjki kości udowej. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 10% (101 pacjentów) w grupie otrzymującej kwas zoledronowy w porównaniu z 13% (141 pacjentów) w grupie placebo. Wynik ten odpowiada zmniejszeniu ryzyka śmiertelności całkowitej o 28% (p=0,01). Częstość opóźnionego gojenia po złamaniu szyjki kości udowej była porównywalna w grupie otrzymującej kwas zoledronowy (34 [3,2%]) i grupie placebo (29 [2,7%]). Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) W badaniu HORIZON-RFT leczenie kwasem zoledronowym istotnie zwiększało wartość BMD całej kości biodrowej i szyjki kości udowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych. 12 AT/H/0414/001/II/005

13 W porównaniu z placebo leczenie kwasem zoledronowym spowodowało zwiększenie wartości BMD całej kości biodrowej o 5,4% oraz zwiększenie wartości BMD szyjki kości udowej w okresie 24 miesięcy o 4,3%. Skuteczność kliniczna u mężczyzn Do badania HORIZON-RFT przydzielono losowo 508 mężczyzn, a u 185 pacjentów wskaźnik BMD oceniano po 24 miesiącach. Po 24 miesiącach podobne, znamienne zwiększenie BMD całej kości biodrowej o 3,6% obserwowano u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu z działaniami obserwowanymi u kobiet po menopauzie w badaniu HORIZON-PFT. Moc statystyczna badania była niewystarczająca, by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań u mężczyzn; częstość złamań klinicznych wynosiła 7,5% u mężczyzn leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu z 8,7% otrzymujących placebo. W innym badaniu z udziałem mężczyzn (badanie CZOL446M2308) coroczna infuzja kwasu zoledronowego okazała się nie gorsza niż cotygodniowe dawki alendronianu w odniesieniu do procentowej zmiany w BMD odcinka lędźwiowego po 24 miesiącach wobec wartości wyjściowych. Skuteczność kliniczna w osteoporozie związanej z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnie Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie związanej z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnie oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym, stratyfikowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, z udziałem 833 mężczyzn i kobiet w wieku lat (średni wiek mężczyzn wynosił 56,4 roku, a kobiet 53,5 roku) leczonych prednizonem (lub równoważnikiem) podawanym doustnie w dawce >7,5 mg/dobę. Pacjentów stratyfikowano w zależności od długości czasu stosowania glikokortykosteroidów przed randomizacją ( 3 miesiące vs. >3 miesiące). Badanie trwało rok. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 5 mg kwasu zoledronowego w pojedynczej infuzji lub ryzedronian podawany doustnie w dawce 5 mg/dobę przez rok. Wszyscy pacjenci otrzymywali 1000 mg wapnia i j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność została potwierdzona, jeśli warunek nie mniejszej skuteczności ( non-inferiority ) został spełniony po kolei, odpowiednio w podgrupie leczenia i podgrupie profilaktyki, w związku z procentem zmiany w BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa po 12 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie glikokortykosteroidów przez rok trwania badania. Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i szyjki kości udowej po 12 miesiącach było istotnie większe w grupie osób leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu z przyjmującymi ryzedronian (p<0,03 we wszystkich przypadkach). W podgrupie otrzymującej glikokortykosteroidy dłużej niż przez 3 miesiące przed randomizacją, kwas zoledronowy spowodował zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 4,06%, podczas gdy ryzedronian o 2,71% (średnia różnica: 1,36%; p<0,001). U pacjentów z podgrupy otrzymującej glikokortykosteroidy przez 3 miesiące lub krócej przed randomizacją, kwas zoledronowy spowodował zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 2,60%, podczas gdy ryzedronian o 0,64% (średnia różnica: 1,96%; p<0,001). Moc statystyczna badania była niewystarczająca by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań w porównaniu z ryzedronianem. W grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym odnotowano 8 złamań w porównaniu z 7 złamaniami w grupie pacjentów leczonych ryzedronianem (p=0,8055). Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby Pageta kości Działanie kwasu zoledronowego badano u kobiet i mężczyzn w wieku ponad 30 lat z potwierdzoną badaniem radiologicznym chorobą Pageta kości, głównie o nasileniu lekkim i umiarkowanym (w chwili włączenia do badania mediana aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy przekraczała 2,6-3- krotnie górną granicę normy właściwą dla wieku pacjenta). W dwóch trwających 6 miesięcy badaniach porównawczych wykazano skuteczność jednej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu z dawką 30 mg ryzedronianu stosowanego codziennie 13 AT/H/0414/001/II/005

14 przez 2 miesiące. Po 6 miesiącach kwas zoledronowy wykazał 96% (169/176) i 89% (156/176) odpowiedź i normalizację aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy (SAP) w porównaniu z 74% (127/171) i 58% (99/171) po zastosowaniu ryzedronianu (p<0,001). Łączna analiza wykazała, że po 6 miesiącach zmniejszenie natężenia bólu oraz wpływ bólu na zdolność wykonywania codziennych czynności w porównaniu ze stanem sprzed badania były podobne u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy i u pacjentów leczonych ryzedronianem. Pacjentów, których pod koniec 6-miesięcznego badania głównego sklasyfikowano jako osoby z odpowiedzią terapeutyczną, włączono do fazy follow-up. Spośród 153 pacjentów, u których zastosowano kwas zoledronowy i 115 pacjentów, którym podawano ryzedronian, biorących udział w badaniu o przedłużonej obserwacji, po fazie follow-up trwającej średnio3,8 roku od czasu podania, odsetek pacjentów, którzy zakończyli rozszerzony okres obserwacji (ang. Extended Observation Period) ze względu na konieczność ponownego leczenia (na podstawie oceny klinicznej) był większy w grupie leczonej ryzedronianem (48 pacjentów lub 41,7%) w porównaniu z grupą 11 pacjentów (7,2%) leczonych kwasem zoledronowym. Średni czas od podania początkowej dawki do zakończenia rozszerzonego okresu obserwacji ze względu na konieczność ponownego leczenia choroby Pageta był dłuższy u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (7,7 roku) niż u pacjentów otrzymujących ryzedronian (5,1 roku). Sześciu pacjentów, u których odpowiedź na leczenie uzyskano 6 miesięcy od zastosowania kwasu zoledronowego i u których nastąpił nawrót choroby podczas przedłużonego czasu obserwacji, poddano ponownemu leczeniu kwasem zoledronowym po średnio 6,5 roku od leczenia początkowego. U pięciu z 6 pacjentów aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy w 6. miesiącu była w granicach wartości prawidłowych (ekstrapolacja ostatniej obserwacji - ang. LOCF, Last Observation Carried Forward). Badanie histologiczne kości wykonano u 7 pacjentów z chorobą Pageta po 6 miesiącach leczenia kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji wykazały, że kości badanych pacjentów były prawidłowej jakości, bez żadnych oznak zaburzeń przebudowy wewnętrznej ani defektów mineralizacji. Wyniki te były zgodne z biochemicznymi markerami normalizacji obrotu kostnego. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań z zastosowaniem produktu referencyjnego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w chorobie Pageta kości, osteoporozy u kobiet po menopauzie ze zwiększonym ryzykiem złamań, osteoporozy u mężczyzn ze zwiększonym ryzykiem złamań oraz zapobieganiu złamaniom u kobiet i mężczyzn, którzy przebyli złamanie szyjki kości udowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncze lub wielokrotne 5-minutowe i 15-minutowe infuzje kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg u 64 pacjentów dostarczyły niezależnie od podanej dawki następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji stężenie kwasu zoledronowego w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji, a następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Później następuje długi czas, kiedy przed podaniem w 28. dniu drugiej infuzji obserwuje się bardzo małe stężenia kwasu zoledronowego, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: szybkie, dwufazowe usuwanie leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t 1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ wynoszącym 146 godzin. Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po podawaniu dawek wielokrotnych co 28 dni. Wczesne fazy dyspozycji (α i β, z wartościami t 1/2 powyżej) prawdopodobnie odzwierciedlają szybki wychwyt substancji do kości oraz wydalanie przez 14 AT/H/0414/001/II/005

15 nerki. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydalany jest przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Wychwyt leku przez kości jest wspólny dla wszystkich bisfosfonianów i prawdopodobnie wynika z jego podobieństwa strukturalnego do pirofosforanów. Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, okres retencji kwasu zoledronowego w kościach jest bardzo długi. Z kości kwas zoledronowy uwalnia się bardzo wolno do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens ustrojowy leku wynosi 5,04±2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Różnice wartości klirensu osoczowego między poszczególnymi pacjentami i u tego samego pacjenta wynosiły odpowiednio 36% i 34%. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie wpływało na wartość powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu. Nie przeprowadzono badań interakcji kwasu zoledronowego z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ u ludzi kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i ma niewielki wpływ lub w ogóle nie działa jako bezpośredni i (lub) nieodwracalny, zależny od metabolizmu, inhibitor enzymów P450, jest mało prawdopodobne, by kwas zoledronowy zmniejszał klirens metaboliczny substancji metabolizowanych za pośrednictwem układu enzymów cytochromu P450. Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (w około 43-55%), a stopień tego wiązania jest niezależny od stężenia leku. Z tego względu, interakcje wynikające z wypierania leków o dużym stopniu wiązania z białkami osocza są mało prawdopodobne. Szczególne grupy pacjentów (patrz punkt 4.2) czynności nerek Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensem kreatyniny, przy czym klirens nerkowy stanowił 75 ± 33% klirensu kreatyniny, który u 64 badanych pacjentów średnio wynosił 84 ± 29 ml/min (zakres ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek niewielkie zwiększenie wartości AUC (0-24h) o około 30-40% obserwowane u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz brak kumulacji leku po podaniu dawek wielokrotnych niezależnie od czynności nerek sugerują, że u pacjentów z lekkimi (Clcr=50-80 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki kwasu zoledronowego do wartości klirensu kreatyniny 35 ml/min nie jest konieczna. Stosowanie produktu Zoledronic acid Sandoz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko niewydolności nerek w tej populacji. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. W badaniach na psach z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej w infuzji, dawka 1,0 mg/kg mc. (6-krotność zalecanych wartości AUC u ludzi) podana w 15-minutowej infuzji była dobrze tolerowana, bez żadnego wpływu na nerki. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach z zastosowaniem leku w infuzji dożylnej stwierdzono tolerancję kwasu zoledronowego przez nerki szczurów, którym co 3 dni podawano dawkę 0,6 mg/kg mc. w 15-minutowej infuzji (łącznie 6 razy) (dawka skumulowana odpowiadała wartościom AUC stanowiącym około 6-krotność wartości AUC u ludzi), natomiast pięć 15-minutowych infuzji z 0,25 mg/kg mc. podawanych w odstępach 2-3 tygodniowych (dawka skumulowana odpowiadająca 7-krotności wartości AUC u ludzi) było dobrze tolerowanych u psów. W badaniach, w których zwierzętom podawano dożylnie dawkę uderzeniową, dawki dobrze tolerowane malały wraz z wydłużeniem czasu trwania badania: szczury i psy przez 4 tygodnie dobrze tolerowały dawki odpowiednio 0,2 i 0,02 mg/kg mc/dobę, ale gdy podawano lek przez 52 tygodnie, szczury i psy tolerowały tylko dawki odpowiednio 0,01 i 0,005 mg/kg mc. 15 AT/H/0414/001/II/005

16 Długotrwałe badania z zastosowaniem dawek wielokrotnych przy skumulowanych wartościach AUC przekraczających maksymalne analogiczne wartości u ludzi spowodowało toksyczne działania na inne narządy, w tym układ pokarmowy i wątrobę oraz w miejscu dożylnego podania leku. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym niemal wszystkich badanych dawek było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu. Zjawisko to odzwierciedla farmakologiczne działanie kwasu zoledronowego, polegające na zahamowaniu procesu resorpcji kości. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania działania teratogennego przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt, którym kwas zoledronowy podawano podskórnie. Działanie teratogenne obserwowano u szczurów po podaniu dawek 0,2 mg/kg mc, a objawiało się ono wadami wrodzonymi narządów zewnętrznych, wewnętrznych i kośćca. Dystocję obserwowano u szczurów po podaniu najmniejszej dawki (0,01 mg/kg mc.). U królików nie stwierdzono działania teratogennego ani toksycznego wpływu na zarodek i płód, jednak znaczne działanie na matkę występowało po zastosowaniu dawki 0,1 mg/kg mc. i miało związek ze zmniejszonym stężeniem wapnia w surowicy. Genotoksyczność i rakotwórczość Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego kwasu zoledronowego. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Sodu cytrynian (E 331) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ten produkt leczniczy nie może mieć kontaktu z żadnymi roztworami zawierającymi wapń. Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta butelka: 3 lata Po pierwszym otwarciu produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka z bezbarwnego kopolimeru cykloolefiny z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem i z aluminiowym uszczelnieniem oraz żółtym polipropylenowym elementem typu flip-off, w tekturowym pudełku, zawierająca 100 ml roztworu do infuzji. Roztwór do infuzji Zoledronic acid Sandoz dostępny jest w opakowaniach zawierających jedną 16 AT/H/0414/001/II/005

17 butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia. Jeśli roztwór przechowywany był w lodówce, przed podaniem należy pozostawić go do uzyskania temperatury pokojowej. Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse Kundl, Austria 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 17 AT/H/0414/001/II/005