FARMAKOLOGIA LEKÓW PRZECIWALERGICZNYCH I STOSOWANYCH W KASZLU

Transkrypt

1 FARMAKOLOGIA LEKÓW PRZECIWALERGICZNYCH I STOSOWANYCH W KASZLU I. LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1. HISTAMINA Pochodna imidazolu Powstaje z histydyny Magazynowana w komórkach tucznych i bazofilach (śluzówka dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, naczynia krwionośne, skóra) Wzrost stężenia histaminy we krwi: HR T BP Skurcz mięśni gładkich oskrzeli Skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego Zaczerwienienie Obrzęk Świąd skóry wydzielania soku żołądkowego (w większych dawkach) Działanie farmakologiczne: Rozszerzenie drobnych naczyń tętniczych Skurcz drobnych naczyć żylnych przepuszczalności naczyń Nasilenie wyzwalania amin katecholowych Po podaniu śródskórnym -> bąbel histaminowy (blady obrzęk z czerwonym rąbkiem rozszerzonych naczyń, uczucie świądu drażnienie czuciowych zakończeń nerwowych) Wyzwalanie histaminy z mastocytów mogą powodować: Opioidy Dekstran Środki cieniujące stosowane w radiologii Tubokuraryna Sukcynylocholina Niektóre antybiotyki

2 Rola w organizmie: Mediator natychmiastowych reakcji alergicznych i reakcji zapalnych Regulacja wydzielania soku żołądkowego Chemotaksja leukocytów Ogniwo transmisji sygnału wewnątrzkomórkowego w płytkach krwi Działanie hamujące na część neuronów w korze mózgu Neurotransmiter/neuromodulator: Układ neuroendokrynny Termoregulacja Regulacja układu sercowo-naczyniowego Regulacja masy ciała Regulacja snu i czuwania Hamowanie działania: Antagoniści fizjologiczni epinefryna Inhibitory uwalniania histaminy kromony Antagoniści receptorów histaminowych H1 H2 2. RECEPTORY HISTAMINOWE Znajdują się w: Komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i naczyń krwionośnych, śródbłonku OUN Odpowiadają za: Reakcje alergiczne typu wczesnego Regulację łaknienia, czuwania, snu Znajdują się w : Śluzówce żołądka Mięśniu sercowym Komórkach tucznych OUN

3 Odpowiadają za: Wzrost wydzielania kwasu żołądkowego Rozkurcz mm. gładkich naczyń Dodatni efekt inotropowy H3 Znajdują się w: OUN Eozynofile Komórki dendrytyczne Monocyty Odpowiadają za: Regulację łaknienia, czuwania i snu, procesów poznawczych H4 Znajdują się w: Szpik kostny Granulocyty Komórki tuczne Limfocyty T OUN Opowiadają za: Regulację ekspresji cytokin Kontrolę chemotaksji komórek tucznych

4 3. LEKI PRZECIWHISTAMINOWE I GENERACJI Klemastyna Difenhydramina Ketotifen Stosownie miejscowe Krople do nosa Cyproheptydyna Stosowana w leczeniu anoreksji Hydroksyzyna Uspokajająco, nasennie W dużych dawkach działanie psychotyczne Prometazyna Choroby lokomocyjne Sedacja Cynaryzyna Zaburzenia krążenia mózgowego i obwodowego Choroba lokomocyjna Choroba Menier'a Doksepina Lek przeciwdepresyjny A. MECHANIZM DZIAŁANIA Blokowanie receptorów histaminowych H1 Hamowanie reakcji alergicznych Hamowanie neurotransmisji w OUN Upośledzenie sprawności psychomotorycznej Sedacja Wzrost apetytu

5 Leki I generacji blokują także inne receptory: Receptory cholinergiczne (difenhydramina, prometazyna) Suchość w ustach Zatrzymanie moczu Tachykardia zatokowa Receptory alfa-adrenergiczne (prometazyna) Hipotonia Zawroty głowy Odruchowa tachykardia Receptory serotoninergiczne (cyproheptydyna) Wzrost apetytu B. ZASTOSOWANIE LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH I GENERACJI Odczyny alergiczne: wysypki pokrzywki alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek Obrzęk Quickego Choroba posurowicza Alergie na leki Odczyny po ukąszeniach owadów Choroby lokomocyjne Wymioty Objawy związane z uszkodzeniem błędnika Bezsenność C. DROGI PODANIA Miejscowo lub doustnie Ciężka reakcja alergiczna domięśniowo lub dożylnie

6 D. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Senność, otępienie, zaburzenia koordynacji hamowanie wydzielania łez i śliny sprzyja powstawaniu próchnicy zaburzenia widzenia trudności w oddawaniu moczu Zaburzenia rytmu serca - częstoskurcze Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunki Hipotonia ortostatyczna Drżenie mięśniowe Szumy w uszach Zawroty głowy Przyczyny działań niepożądanych leków przeciwhistaminowych I generacji: konieczność stosowania dużych dawek umożliwiających skuteczne konkurowanie o receptor H1, wobec krótkiego czasu działania i krótkiej dysocjacji od receptora łatwość przenikania do OUN interakcje z innymi lekami (nasilanie sedacji przy jednoczesnym stosowaniu np. benzodiazepin) E. PRZECIWWSKAZANIA Jaskra Przerost gruczołu krokowego Prowadzenie pojazdów mechanicznych Nie wolno spożywać z alkoholem, inhibitorami MAO i środkami hamującymi OUN 4. LEKI PRZECIWHISTAMINOWE II GENERACJI Nie przenikają lub słabo przenikają do OUN Mają powinowactwo wyłącznie do receptorów H 1 Długi biologiczny okres półtrwania

7 a) Stosowane doustnie: Cetyryzyna Loratadyna Desloratadyna Feksofenadyna Azelastyna b) Leki o krótkim działaniu podawane doustnie: Akrywastyna c) Stosowane donosowo: Azelastyna Lewokabastyna d) Stosowane dospojówkowo: Azelastyna Lewokabastyna Emedastyna Epinastyna Olopatadyna e) Stosowane na skórę: Dimetinden Mniejsze działanie sedatywne i atropinopodobne niż leki I generacji Podczas przyjmowania leków II generacji dozwolone jest prowadzenie pojazdów mechanicznych Wyjątek! Cetyryzyna -> powoduje sedację Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego Loratadyna -> lepiej wchłania się po posiłku niż na czczo Większość jest metabolizowana w wątrobie Wyjątek! Cetyryzyna -> dlatego też jest wskazana u pacjentów z uszkodzeniem wątroby Nie są podawane pozajelitowo Działanie po podaniu doustnym rozwija się dłużej niż w przypadku I generacji Działają dłużej -> h Działanie utrzymuje się nawet do kilku dni

8 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Senność Bóle i zawroty głowy Wzrost masy ciała Działanie kardiodepresyjne -> loratadyna (po przedawkowaniu lub w wyniku interakcji z innymi lekami) Mechanizm działania niepożądanego na mięsień sercowy związany jest z wpływem leku na kanały potasowe. W zapisie EKG widoczne jest wydłużenie odcinka QT, aż do zaburzeń w postaci torsade de pointes i groźnych dla życia arytmii. Ryzyko tego powikłania jest znaczące w przypadku terfenadyny, ebastyny, astemizolu, mniejsze w przypadku loratadyny (aczkolwiek loratadyna stanowi czynnik ryzyka rozwoju kardiomiopatii). PRZECIWWSKAZANIA: Nadwrażliwość Ciąża CETYRYZYNA: Wykazuje działanie na elementy komórkowe związane z fazą zapalną odczynu alergicznego Najszybsze działanie z leków II generacji podawanych doustnie Słabo przenika do OUN ale może powodować senność Niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych -> może pojawiać się suchość w jamie ustnej Eliminowana głównie przez nerki Należy unikać stosowania z alkoholem ze względu na możliwość nasilenia negatywnego wpływu na OUN U dorosłych -> w dawce jednorazowej wieczorem lub na żądanie w nagłych odczynach alergicznych U dzieci < 13 m.ż. -> co 12 h LEWOCETYRYZYNA: Dwukrotnie silniejsze powinowactwo do receptora H 1 niż cetyryzyna Mniejsza ilość działań niepożądanych

9 Cetyryzyna i lewocetyryzyna mogą nasilać depresyjny wpływ innych leków (nasenne, uspokajające, przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym, opioidowe leki przeciwbólowe). Po zastosowaniu nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych. LORATADYNA: Metabolizowana w wątrobie Pokarm opóźnia jej wchłanianie Lek jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 i CYP2D6 -> interakcje farmakokinetyczne z lekami będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyna, kodeina, diazepam) DESLORATADYNA: U zwierząt aktywność farmakodynamiczna 2,5 4 razy większa niż loratadyny Brak działania kardiodepresyjnego i wpływu na OUN Nieznaczne ryzyko interakcji Okres półtrwania: 27 godzin FEKSOFENADYNA: Wydalana głównie z żółcią Wysokie bezpieczeństwo kardiologiczne Stosowana 1 2 razy na 24h AZELASTYNA: Oprócz blokowania receptorów H 1 komórkowe odczynu alergicznego wykazuje działanie na elementy Może być podawana doustnie i miejscowo

10 RUPATADYNA: Lek przeciwhistaminowy Równocześnie powoduje inhibicję czynnika aktywującego płytki (PAF) Może mieć istotne działanie w alergicznym nieżycie nosa Nie wywołuje sedacji Nie wpływa na QTc Ulega metabolizmowi przy udziale CYP3A4 Nie należy stosować z sokiem grejpfrutowym, poniewać jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego zwiększa 3,5-krotnie układową ekspozycję na rupatadynę Rupatadyna w dawce 20 mg przyjęta równocześnie z alkoholem istotnie nasila zaburzenia psychomotoryczne spowodowanie spożyciem alkoholu. WSKAZANIA: alergiczny nieżyt nosa zarówno sezonowy jak i całoroczny alergiczne zapalenie spojówek pokrzywka ostra i przewlekła pomocniczo w przypadku alergicznego świądu towarzyszącego ukąszeniom przez owady W przypadku ANN za pomocą leków przeciwhistaminowych ograniczenie: świądu kichania zapalenia spojówek W niewielkim stopniu wpływają na objaw blokady nosa -> często są kojarzone w preparatach złożonych z pseudoefedryną lub fenylefryną. INTERAKCJE: Największe znaczenie mają interakcje zachodzące na etapie metabolizmu, który zachodzi przy udziale izoenzymów cytochromu P450

11 5. WSTRZĄS ANAFILAKTYCZNY Ogólnoustrojowa reakcja występuje pod postacią wstrząsu anafilaktycznego charakteryzującego się gwałtownym początkiem, zaburzeniami ze strony układu krążenia i oddechowego połączonymi z utratą świadomości w wyniku działania czynników takich jak: alergeny wziewne leki szczepionki i surowice pokarmy i substancje w nich zawarte jady błonkoskrzydłych inne np. wysiłek fizyczny wstrząs zwykle poprzedza pojawienie się zmian skórnych OBJAWY: zawroty głowy uczucie silnego osłabienia kołatanie serca chrypka uczucie braku powietrza nudności i wymioty obniżenie ciśnienia tętniczego chłodna, blada, spocona skóra może dojść do utraty przytomności, a nawet zgonu POSTĘPOWANIE 1. Przerwać narażenie na czynnik 2. Podać adrenalinę domięśniowo w przednio-boczną część uda (rozcieńczenie 1:1000) lub dożylnie-rzadko (rozcieńczenie 1:10 000) o dorośli: 0,3 0,5mg domięśniowo, powtarzając w razie braku poprawy po 5 15 minutach o dzieci: 0,15mg <6 r.ż.; 0,3mg 6-12 r.ż. o np. Adrenalina WZF (roztwór do wstrzykiwań) Adrenalina WZF 0,1% (roztwór do wstrzykiwań) Anapen (roztwór do wstrzykiwań) Anapen Junior (roztwór do wstrzykiwań) EpiPen Jr. (roztwór do wstrzykiwań)

12 3. Inne leki o o Leki przeciwhistaminowe dożylnie, po zastosowaniu leczenia podstawowego Klemastyna 2 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl lub Antazolina 200 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl Glikokortykosterydy dożylnie, po zastosowaniu leczenia podstawowego Hydrokortyzon mg a następnie 100 mg co 6 h Metylprednizolon 1-2 mg/kg co 6 h o Płyny dożylnie 1-2 l 0,9% roztworu NaCl o o Beta2 -mimetyki w razie skurczu oskrzeli nieustępującego po podaniu adrenaliny krótko działające w nebulizacji lub inhalacji Glukagon u chorych przyjmujących beta-blokery, nieodpowiadających na adrenalinę dożylnie 1-5 mg w ciągu 5 min a następnie wlew 5-15 g/min 4. Tlenoterapia 5. Utrzymywanie właściwego ciśnienia krwi (0,9% roztwór NaCl, PWE, dekstran, roztwór 5% albumin) ADRENALINA DZIAŁANIE WE WSTRZĄSIE ANAFILAKTYCZNYM: daje bardzo szybki efekt pobudza alfa i beta receptory Receptory a-adrenergiczne przywrócenie prawidłowego napięcia naczyń Þ wzrost ciśnienia tętniczego, poprawa stanu krążenia, zmniejszenie przekrwienia i obrzęku Receptory b-adrenergiczne dodatni efekt inotropowy i chronotropowy, rozszerzenie oskrzeli hamuje uwalnianie mediatorów przeciwobrzękowo obkurcza naczynia uszczelnia naczynia włosowate zapobiega spadkowi ciśnienia tętniczego działa inotropowo- i chronotropowo dodatnieo rozszerza oskrzela

13 II. KROMONY Kromoglikan sodowy i nedokromil sodowy zapobiegają natychmiastowej i późnej fazie reakcji astmatycznej w komórkach tucznych powodują blokadę kanałów wapniowych i w związku z tym zmniejszenie uwalniania mediatorów zmniejszają zbyt wysoką aktywność leukocytów oraz ich gromadzenie w drogach oddechowych u astmatyków hamują działanie chemotaktyczne peptydów na neutrofile hamują układ przywspółczulny oraz odruch kaszlowy Kromoglikan uszczelnia drobne naczynia krwionośne; systematycznie stosowany przez 6 8 tyg. zmniejsza nadreaktywność oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową słabo wchłanianie --> działają miejscowo Kromoglikan disodowy stosuje się w formie inhalacji do ust i nosa, kropli do oczu oraz roztworu do stosowania doustnego T 1/2 wynosi min DAWKOWANIE kromoglikan sodowy: proszek lub roztwór - 20 mg 4xdziennie; aerozol - 2mg 4xdziennie nedokromil: inhlacja 2-4xdziennie po 4mg DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (stosunkowo rzadkie): miejscowe podrażnienie dróg oddechowych (dla leku w postaci proszku) ZASTOSOWANIE profilaktyka astmy, w alergicznym zapaleniu spojówek, alergicznym nieżycie nosa, chorobach alergicznych przewodu pokarmowego, wiosennym zapaleniu rogówki i spojówek, atopowym zapaleniu rogówki, alergiach związanych ze stosowaniem soczewek kontaktowych nedokromil nie jest dostępny w Polsce

14 PREPARATY ZAWIERAJĄCE KROMOGLIKAN SODOWY Allergo-COMOD (krople do oczu) Allergocrom (krople do oczu) CromoHEXAL (krople do oczu, roztwór) CromoHEXAL (aerozol do nosa, roztwór) Cromoxal (roztwór do inhalacji) Cusicrom (krople do oczu) Polcrom (krople do oczu, roztwór) Polcrom 2% (aerozol do nosa, roztwór) Vividrin (krople III. LEKI PRZECIWLEUKOTRIENOWE 1. LEUKOTRIENY Leuko- (produkcja w leukocytach) + -trien (3 wiązania podwójne) powstają w mastocytach, leukocytach, trombocytach należą do eikozanoidów pod działaniem fosfolipazy A2 następuje synteza kwasu arachidonowego następnie pod wpływem 5-lipooksygenazy połączonej z białkiem FLAP (five lipooxygenase activing protein - białko membranowe aktywujące 5-lipoksygenazę; w wyniku połączenia kwasu arachidonowego z FLAP powstają leukotrieny cysteinowe (CystLT) LTC4, LTD4 i LTE4) powstaje kwas hydroperoksyeikozatetraenowy (5-HPETE) 5-HPETE przekształca się w leukotrien A4, z którego powstają leukotrieny B4 i C4 (C4 jest źródłem D4 i E4; C4-->D4-->E4)

15 Lekotrien C4, D4 i E4 wiążąc się z receptorem CysLT1 powoduje: skurcz i nadreaktywność oskrzeli produkcję śluzu przez komórki gruczołowe migrację eozynofili wzrost przepuszczalności naczyń obrzęk bturację dróg oddechowych Leukotrien B4 aktywuje receptor BLT powodując: chemotaksję granulocytów obojętnochłonnych i makrofagów syntezę białek adhezyjnych, cytokin i rodników nadtlenkowych uwolnienie enzymów lizosomalnych wzrost przepuszczalności naczyń Znaczenie leukotrienów w procesach fizjologicznych gojenie ran (działanie chemotaktyczne na leukocyty, fibroblasty i keratynocyty) udział w procesach zapalnych (w wyniku syntezy RFT, uwolnienia enzymów lizosomalnych) LTC4, LTD4 i LTE4 jako wolno działająca substancja anafilaktyczna wywołują silny skurcz oskrzeli (rozwój astmy) działanie naczynioskurczowe (m.in. na naczynia wieńcowe) spadek ciśnienia wpływ na mikrokrążenie

16 2. GRUPY LEKÓW PRZECIWLEUKOTIENOWYCH 3. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW LEUKOTRIENOWYCH łączą się selektywnie z receptorem CysLT1 (Cysteinyl leukotriene receptor 1- receptor leukotrienowy, za pomocą którego leukotrieny cysteinylowe wywołują skurcz oskrzeli i nadmierną sekrecję śluzu, obrzęk oraz uszkodzenie nabłonka oskrzelowego) lukasty stosowane są w astmie wysiłkowej, prowokowanej przez zimne powietrze lub alergeny indukowanej przez niesteroidowe leki przeciwzapalne MONTELUKAST szybko wchłaniany, uzupełnienie leczenia przeciwastmatycznego metabolizowany przez CYP3A4 (UWAGA przy stosowaniu innych leków wpływających na CYP3A4, szczególnie u dzieci) nieskuteczny w stanach ostrych T 1/2: 2,7 5,5 godz. DAWKOWANIE: dorośli: 10 mg przed snem dzieci: 6-14 r. ż. 5 mg na dzień DN: ból głowy, ból brzucha, kaszel, biegunka, niestrawność, gorączka np. Singulair 0,004; 0,005 tabl. do rozgryzania i żucia, Singulair 0,01 tabl. powlekane

17 4. EFEKTY DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWLEUKOTRIENOWYCH W ASTMIE alternatywa dla innych leków przeciwzapalnych w lekkiej astmie -> spadek zużycia wziewnych GKS i beta2-mimetyków skuteczne w terapii astmy aspirynowej zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem fizycznym zmniejszenie wczesnej i późnej reakcji astmatycznej spadek częstości objawów i zaostrzeń wzrost FEV1

18 IV. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY 1. FOSFODIESTERAZY (PDE) PDE to rodzina enzymów specyficznie hydrolizujących camp lub cgmp albo oba te związki Fosfodiesteraza-4 (PDE-4) Specyficzna dla camp Główny enzym rozkładający camp w makrofagach, eozynofilach i neutrofilach stwierdzanych w płucach chorych z POChP i astmą Jeden z głównych enzymów uczestniczących w przemianach metabolicznych i procesach zapalnych w drogach oddechowych Ekspresja w mięśniówce gładkiej dróg oddechowych PDE5-I np. Wardenafil, Awanafil stosowany w leczeniu zaburzeń wzwodu u dorosłych mężczyzn PDE3-I np. Cilostazol w chromaniu przestankowym jako dwracalny inhibitor agregacji płytek krwi PDE10-I znajduje się na etapie badań klinicznych - przyszłość w leczeniu schizofrenii PDE9-I znajduje się na etapie badań przedklinicznych - potencjalne leczenie cukrzycy (działanie hipoglikemizujące) i choroby Alzhaimera.

19 2. DZIAŁANIE camp Wzrost stężenia camp hamuje: uwalnianie mediatorów z mastocytów i bazofili degranulację i tworzenie tlenowych metabolitów w neutrofilach i eozynofilach proliferację limfocytów T generowanie cytokin TNF-α, IL-2, IFN-γ,IL-4 rekrutację komórek zapalnych do dróg oddechowych proliferację mięśni gładkich oskrzeli camp i cgmp pośredniczą w relaksacji mięśni gładkich dróg oddechowych camp promuje sekrecję Cl-, HCO3- i Na+ z komórek epitelium camp nasila i synchronizuje ruch rzęsek camp pomaga utrzymać ciągłość śródbłonka, co chroni przed wzrostem przepuszczalności 3. SELEKTYWNE INHIBITORY PDE-4 roflumilast (Daxas-tabletki powlekane), cilomilast, rolipram Wzrost camp w drogach oddechowych rozkurcz mięśniówki gładkiej poprawa FEV1 (astma, POChP) Działanie przeciwzapalne - hamują uwalnianie mediatorów zapalnych Poprawa przepływów w alergicznym nieżycie nosa Zmniejszenie powysiłkowego zwężenia oskrzeli Hamowanie przerostu mięśniówki gładkiej Hamowanie kolagenizacji i pogrubienia nabłonka Spadek liczby neutrofilów i eozynofilów w drogach oddechowych

20 PRZECIWWSKAZANIA: Zaburzenia rytmu serca Choroba niedokrwienna, zawał Duże nadciśnienie Choroba wrzodowa Nadczynność tarczycy Ciężkie choroby immunologiczne Nowotwory Depresja Padaczka DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Jadłowstręt Nudności Biegunka Zaburzenia rytmu serca Drgawki Bezsenność Bóle głowy 4. TEOFILINA pochodna ksantyny, szybko wchłaniana po podaniu doustnym; T1/2= 20-36h niespecyficznie hamuje fosfodiesterazę 3, 4 i 5, co prowadzi do zwiększonego stężenia camp w komórkach i w efekcie do rozszerzenia oskrzeli blokuje receptory adenozyny (jest kompetycyjnym anatgonistą receptorów adenozynowych), które wyzwalają skurcz oskrzeli i uwalnianie histaminy; efekt bronchodilatacyjny wykazuje działanie przeciwzapalne ( aktywności deacetylazy histonowej) w dawkach - 10mg/l, bronchodilatacyjne mg/l uwrażliwia receptory -adrenergiczne Pobudza ośrodek oddechowy poprawia kurczliwość przepony nasila działanie -mimetyków, furosemidu, glikozydów naparstnicy i rezerpiny zmniejsza działanie soli litu lek dalszego rzutu w astmie, po glikokortykosteroidach i beta-2-adrenomimetykach

21 WSKAZANIA: astma, POChP, stany zapalne oskrzeli z odczynem spastycznym Euphyllin CR retard, Theospirex retard tabl.0,15; 0,3; Euphyllin long tabl 0,2; 0,3 DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE (przy wysokich dawkach): niepokój, tachykardia, bezsenność, tachyarytmia, nudności, napady drgawek, uczucie rozbicia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, a nawet przypadki śmiertelne po zbyt szybkim podaniu dożylnym PRZECIWWSKAZANIA: uczulenie, zawał, zaburzenia rytmu serca z szybką czynnością serca, obrzęki, niewydolność wątroby, skłonność do drgawek, padaczka, nie stosować jako I wybór w leczeniu astmy u dzieci, nie stosować u dzieci do 6 roku życia TRUDNOŚĆI W DAWKOWANIU Wpływ innych leków na stężenie teofiliny zwiększają: antybiotyki makrolidowe, cymetydyna, cyprofloksacyna i enoksacyna zmniejszają: barbiturany i karbamazepina, dym tytoniowy, leki antykoncepcyjne T 1/2 jest zmienny osobniczo Zmienna kinetyka w ciągu dnia

22 Wąski zakres terapeutyczny Znaczne działania niepożądane przy wysokich stężeniach w osoczu dawki dobiera się indywidulanie; średnia dawka podtrzymująca mg/24h 5. AMINOFILINA Mieszanina teofiliny i etylenodiaminy jako rozpuszczalnika Dostępna na rynku w postaci surowca farmaceutycznego (do proszków dzielonych, kapsułek, czopków i płynnych mieszanek) nieselektywny bloker fosfodiesterazy > rozszerzenie oskrzeli bloker receptorów adenozynowych A1 i A2 > blokuje skurcz oskrzeli i uwalnianie histaminy pobudza ośrodek oddechowy i uwrażliwia go na CO2, zwiększa skuteczność mięśni oddechowych (przepony) poprawia klirens nerkowy, działając słabo moczopędnie rozszerza naczynia (tętnicze mózgu, serca, nerek, płuc i skóry oraz naczynia żylne) obniża ciśnienie tętnicze działa dodatnio ino- i chronotropowo na serce

23 Aminofilina - przykład recepty magistralnej Rp. Luminali natrici Belladonnae extracti sici aa 0,02 Papaverini hydrochloridi 0,04 Benzocaini 0,2 Aminophyllini 0,3 Cacao olei ad 3,0 M.f. suppositorium anale D.t.d. No 12 D.S. dwa razy dzinnie zakładać 1 czopek doodbytniczo (dwieście czterdzieści miligramów luminalu) V. LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD AUTONOMICZNY W dolegliwościach układu oddechowego stosowane są niżej wymienione grupy leków: α 1 agoniści β agoniści (nieselektywni) β 2 - agoniści Leki pośrednio pobudzające receptory adrenergiczne Cholinolityki syntetyczne nieprzenikające do OUN

24 1. α 1 - AGONIŚCI α 1 agoniści poprzez skurcz mm. gładkich naczyń krwionośnych nosa niwelują obrzęk błony śluzowej nosa sprawiając, że przewody nosowe ponownie stają się drożne FENYLEFRYNA miejscowo: alergiczny i infekcyjny nieżyt nosa (Otrivin Allergy) doustnie: w odczynach uczuleniowych, łagodzi objawy przeziębienia i grypy (Coldrex MaxGrip C, Febrisan Zatoki, Theraflu Zatoki, Modafen Grip) 2. β AGONIŚCI ( nieselektywni) Poprzez działanie na receptory β 2 powodują rozkurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli IZOPRENALINA (IZOPROTERENOL) syntetyczna amina katecholowa wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym (i.v., i.m., s.c.) po podaniu doustnym (p.o.) wchłania się nierównomiernie w stanach spastycznych oskrzeli ORCYPRENALINA (METAPROTERENOL) działa silniej na receptory β 2 niż na β 1 długotrwałe leczenie chorób obturacyjnych oskrzeli ostry skurcz oskrzeli 3. β 2 AGONIŚCI Działając za pośrednictwem swoistego receptora błonowego umożliwiają uzyskanie rozkurczu mm. gładkich oskrzeli, zahamowania uwalniania mediatorów zapalenia, hamowania proliferacji kom. mm. gładkich dróg oddechowych

25 SABA: salbutamol, fenoterol, terbutalina działają 4-6h wymagają stosowania kilka razy dziennie możliwość przedawkowania lub wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu krążenia stosowane głównie jako leki działające doraźnie FENOTEROL hamuje degranulację mastocytów na powierzchni dróg oddechowych ułatwia usuwanie śluzu z oskrzelików wydłuża odstęp QT w EKG (rzadkie działanie) wziewnie: leczenie objawowe ostrych napadów astmy oskrzelowej (Berotec N 100) wziewnie: zapobieganie napadom astmy wysiłkowej (Berotec N 100) SALBUTAMOL wzrost oczyszczania śluzowo rzęskowego wybiórczy agonista receptorów β2 podany w inhalacji zaczyna działać po 5 minutach, działa do 6h podany dożylnie zaczyna działać po 15 minutach, działa do 6h podany doustnie zaczyna działać po 30 minutach, ziała do 12h objawowe leczenie astmy i POChP (Ventolin) zapobieganie napadom astmy oskrzelowej wywołanym wysiłkiem lub alergenami stosowany przed bronchoskopią i bronchografią LABA: salmeterol, formoterol działają ponad 12h

26 SALMETEROL silne działanie opóźniony początek działania (ok. 30 min od inhalacji) częściowy agonista (nie prowadzi do maksymalnego rozszerzenia oskrzeli) regularne, objawowe, skojarzone z wziewnymi kortykosterydami, leczenie odwracalniej obturacji dróg oddechowych w przebiegu astmy oskrzelowej (w tym u pacjentów z dusznościami nocnymi), u których objawy nie są dostatecznie kontrolowane za pomocą glikokortykosteroidów wziewnych (Serevent) FORMOTEROL szybki, zależny od dawki początek działania Leczenie astmy u pacjentów stosujących wziewne glikokortykosteroidy, którzy zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia wymagają również stosowania LABA (Formoterol Easyhaler) Zmniejszanie obturacji dróg oddechowych u pacjentów z POChP, którzy wymagają długotrwałego leczenie preparatem rozszerzającym oskrzela (Formoterol Easyhaler) ulaba β2-mimetyk o bardzo długim czasie działania: INDAKATEROL dawkowany 1 raz dziennie poprawia przepływ powietrza w oskrzelach zmniejsza nadmierne rozdęcie płuc u chorych na POChP wykazuje dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji zaczyna działać w ciągu 5 minut w badaniach z użyciem dawki 600 µg indakaterolu (2 razy większej od maksymalnej dopuszczonej obecnie do stosowania w Europie) nie było obserwacji budzących obawy co do bezpieczeństwa, szczególnie występowania tachykardii lub zmian EKG u chorych leczonych indakaterolem

27 4. LEKI POŚREDNIO POBUDZAJĄCE RECEPTORY ADRENERGICZNE Leki pośrednio pobudzające receptory adrenergiczne poprzez działanie mieszane (uwalnianie endogennej NA z zakończeń synaptycznych + zmniejszenie wychwytu zwrotnego NA + pobudzanie receptorów α i β) EFEDRYNA dobrze przenika przez barierę krew-mózg składnik leków magistralnych (Ephedrini hydrochloridum) ostre stany zapalne błony śluzowej nosa i zatok przynosowych (Efrinol 2%) alergiczne stany zapalne błony śluzowej nosa (Efrinol 2%) stany skurczowe dróg oddechowych (Tussipect) PSEUDOEFEDRYNA w mniejszym stopniu niż efedryna przenika do OUN, powoduje słabsze działanie ośrodkowe objawowe leczenie zapalenia błony śluzowej nosa i zapalenia zatok w przebiegu przeziębienia, grypy, alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa (Sudafed)

28 5. CHOLINOLITYKI Cholinolityki syntetyczne nieprzenikające do OUN to głównie antagoniści receptora muskarynowego, powodują więc rozkurcz mm. gładkich oskrzeli i zmniejszenie wydzielania gruczołów oskrzelowych IPRATROPIUM przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli (Atrovent N) astma oskrzelowa (Atrovent N) TIOTROPIUM leczenie podtrzymujące POChP (Spiriva)

29 6. INNE SUBSTANCJE CHEMICZNE ZWIĄZANE Z UKŁADEM AUTONOMICZNYM MAJĄCE WPŁYW NA UKŁAD ODDECHOWY I REAKCJE ALERGICZNE A. ŚRODKI PSYCHOTROPOWE AMFETAMINA pobudza ośrodek oddechowy, jednak nie jest w tym celu stosowana leczniczo B. SYNTETYCZNE LEKI α 1 - i α 2 -ADRENOLITYCZNE TOLAZOLINA uwalnia histaminę C. CHOLINOMIMETYKI zastosowanie w leczeniu zatrucia lekami przeciwhistaminowymi, co jest uzasadnione działaniem cholinolitycznym leków przeciwhistaminowych pierwszej genereacji

30 VI. GKLIKOKORTYKOSTEROIDY również są stosowane w dolegliwościach dróg oddechowych wszystkie postaci przewlekłej astmy oskrzelowej (Cortare) POChP (Pulmicort turbuhaler) ciężkie stany spastyczne oskrzeli (Corhydron 100) alergiczny nieżyt nosa (Avamys) naczynioruchowy nieżyt nosa (Buderhin) podawane w formie: wziewnej (Cortare) doustnej (Corhydron 100) parenteralnej aerozolu do nosa (Buderhin) wskazaniem pilnym do stosowania jest STAN ASTMATYCZNY wykazują działanie przeciwzapalne zmniejszają skurcz oskrzeli wywołany histaminą znoszą reakcję naczyń włosowatych na histaminę

31 VII. IMMUNOTERAPIA OMALIZUMAB: rekombinowane, humanizowanevmonoklonalne przeciwciało anty-ige łączy się z IgE zapobiegając jego połączeniu z receptorami na mastocytach i bazofilach (zapobieganie reakcji alergicznej) zmniejsza liczbę receptorów FcεRI na bazofilach zmniejsza o ok. 90% uwalnianie histaminy z bazofilów po stymulacji alergenem stosowany w umiarkowanej i ciężkiej astmie atopowej pozwala zmniejszyć dawki GKS stosowany jest s.c. co 2-4 tyg; dawka określana na podstawie wyjściowego stężenia IgE wskazanie w ciężkiej przewlekłej astmie alergicznej pogłębiającej się pomimo terapii GKS i B2-mimetykami nie jest wskazany w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy, ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego, ponieważ nie rozszerza szybko oskrzeli może wystąpić choroba posurowicza i objawy choroby posurowiczej nie obserwowano wpływu leków stosowanych w leczeniu astmy na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu DN: miejscowo ból, zaczerwienienie, świąd, obrzęk; ból głowy; alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń, ból stawów lub mięśni, obrzęk stawów, łysienie, choroba posurowicza np. Xolair (omalizumab) - roztwór do wstrzykiwań 150 mg/ml 1 ampułkostrzykawka 1 ml Inne leki biologiczne stosowane w ciężkiej astmie przeciwciało przeciwko IL-5 (mepolizumab, reslizumab) przeciwciało przeciwko IL-13 (lebrikizumab, tralokinumab) IMMUNOTERAPIA ALERGENOWA (ODCZULANIE) jedyny przyczynowy sposób leczenia chorób alergicznych prowadzi do zmniejszenia wrażliwości na alergeny polega na podawaniu stopniowo zwiększanej dawki szczepionki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej, którą podaje się przez parę lat

32 wstrzykiwanie alergenu stymuluje powstawanie dużej ilości limfocytów T supresorowych hamujących reakcję alergiczną szczepionki alergenowe mogą być podawane również drogą doustną skuteczność warunkuje zastosowanie szczepionki z właściwym antygenem, wcześnie rozpoczęte i konsekwentne leczenie przez kilka lat w ciągu 30 minut po podaniu szczepionki mogą wystąpić ciężkie reakcje anafilaktyczne odczulanie można zastosować jedynie po zdiagnozowaniu choroby, wykazaniu, że dany alergen wywołuje objawy, potwierdzeniu zależności wynikami badań oraz analizie przeciwwskazań immunoterapii nie stosuje się u dzieci <5 r.ż. przeciwwskazania: niedobory immunologiczne, choroby tkanki łącznej, choroby nowotworowe infekcje wirusowe i bakteryjne Leczenia początkowe- leczenie zwiększanymi dawkami alergenu - zastrzyki co 1 2 tygodnie. Dawki podtrzymujące stosuje się w odstępach 4 6 tygodni. Odczulanie przedsezonowe u uczulonych np. na trawy, drzewa, chwasty. Szczepionki co najmniej na kilka tygodni przed okresem naturalnego narażenia na alergeny. Odczulanie całoroczne u uczulonych np. na roztocze kurzu domowego, alergeny nabłonka i sierści zwierząt. Po osiągnięciu dawki podtrzymującej podaje się ją w odstępach 4 6 tygodni przez kilka lat VIII. LEKI PRZECIWKASZLOWE Są to środki łagodzące bodziec kaszlowy czyli kaszel, zmniejszają jego częstość i nasilenie poprzez tłumienia odruchu kaszlowego: Hamowanie ośrodka kaszlu w OUN Blokowanie receptorów kaszlowych w obrębie drzewa oskrzelowego Leki te wskazane są wyłącznie w leczeniu suchego kaszlu, nie są zalecane w przypadku mokrego kaszlu gdyż na skutek wyłączenia odruchu kaszlowego istnieje ryzyko zalegania wydzieliny w oskrzelach.

33 PODZIAŁ: Leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym: Kodeina Działanie przeciwbólowe Kodeiny zostało osłabione ale w dalszym ciągu wykazuje ona pełne działanie przeciwkaszlowe. Jako działanie niepożądane mogą ujawnić się nudności i słabe zaparcia. Przy bardzo dużych dawkach przekształca się do morfiny Dihydrokodeina substancja używana w lecznictwie, pochodna morfiny o ośrodkowym działaniu przeciwbólowym i przeciwkaszlowym należy do najczęściej przepisywanych leków przeciwkaszlowych W dawkach praktycznie nie powoduje zależności fizycznej ani psychicznej. Dekstrometorfan lek zaczyna oddziaływać na receptory opioidowe dopiero w przypadku przedawkowania, mimo to występują przypadki nadużywania dekstrometorfanu. Hydrokodon Zalecany do stosowania jedynie w ciężkich przypadkach, gdyż może prowadzić do uzależnienia. Noskapina Alkaloid maku lekarskiego, Jego działanie przeciwkaszlowe jest porównywalnym z kodeiną, nie ma natomiast działania przeciwbólowego, Jak dotąd nie opisano ciężkich działań niepożądanych. Klobutinol Butamirat Działa przez receptory opioidowe Leki przeciwkaszlowe o działaniu obwodowym Śluzy roślinne (Wykazują zdolność pęcznienia, tworzenia zawiesin koloidowych i żelów, są stosowane jako środki powlekające, ochronne i zmiękczające) Korzeń prawoślazu, Liść podbiału, Kwiat dziewanny, Liście i kwiaty malwy, Lewodropropizina

34 PRZECIWWSKAZANIA : Astma, Przewlekłe zapalenie oskrzeli, POChP, Rozedma, Stosowanie z inhibitorami MAO. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Długotrwałe stosowanie może powodować wysuszeni błony śluzowej i kaszel reaktywny IX. LEKI WYKRZTUŚNE Są to preparaty stosowane w mokrym męczącym kaszlu ich zadaniem jest ułatwienie i przyspieszenie wydalani wydzieliny z tchawicy i oskrzeli. Wartość terapeutyczna wielu leków z tej grupy pozostaje kwestią sporną. Istotne podczas stosowania leków wykrztuśnych jest ciągłe i odpowiednie nawilżanie dróg oddechowych. PODZIAŁ: Leki wykrztuśne o działaniu odruchowym: ( prawdopodobnie działają na zasadzie odruchów poprzez stymulację wstępujących parasympatycznych włókien nerwowych) Korzeń wymiotnicy Saponiny (zawierające glikozydy): Korzeń senegi, Korzeń lukrecji, Korzeń pierwiosnka, Korzeń żywokostu Benzoesan sodu

35 Leki wykrztuśne działające bezpośrednio na gruczoły oskrzelowe: Jodek potasu Związki kreozotu: Sulfogwajakol, Gwajafenezyna Olejki eteryczne Zwiększają bezpośrednio sekrecję w oskrzelach. Przyjęte doustnie są, po resorpcji w przewodzie pokarmowym wydalane częściowo przez płuca. U niemowląt oraz małych dzieci nie zaleca się stosowania olejków eterycznych gdyż mogą wystąpić działania niepożądane w postaci skurczu krtani lub pobudzenia ośrodka układu nerwowego. Sosnowy, Eukaliptusowy, Tymiankowy, Terpentynowy, Miętowy Leki wykrztuśne zmieniające odczyn wydzieliny gruczołów oskrzelowych Wodorowęglan sodu, Chlorek amonu X. LEKI MUKOLITYCZNE POCHODNE CYSTEINY Acetylocysteina Obniża lepkość śluzu w oskrzelach poprzez rozbicie mostków dwusiarczkowych w części proteinowej cząsteczek śluzu. Na skutek efektu pierwszego przejścia do krążenia dociera jedynie 10% substancji czynnej w postacie niezmienionej. Jako rzadkie działania niepożądane obserwowano: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, szum w uszach, reakcje alergiczne.

36 Interakcje W wypadku doustnego przyjmowania określonych leków przeciwbakteryjnych razem z acetylocysteiną należy zwrócić uwagę na różnice w czasie stosowania ( co najmniej 2 godz.) między jednym lekiem a drugim) ponieważ może ona inaktywować te leki np. penicylinę Znajduje zastosowanie w leczeniu zatruć paracetamolem. Karbocysteina nie reaguje bezpośrednio ze śluzem sprzyja tworzeniu śliny o niewielkiej lepkości, hamuje wydzielanie gęstego śluzu Ogólna produkcja wydzieliny zmniejsza się Mesna Bromheksyna : Zwiększenia sekrecję śluzu i zmniejszenia lepkości wydzieliny. Stymuluje tworzenie lizosomów i aktywację enzymów hydrolitycznych rozkładających kwaśne mukopolisacharydy śluzu oskrzelowego. Ambroksol : Biologicznie aktywnym metabolit bromheksyny. Dodatkowo obniża napięcie powierzchniowe poprzez stymulację tworzenia czynnego powierzchniowo surfaktantu, co zapobiega adhezji śluzu do nabłonka oskrzelowego. Erdosteina : wzrost wydzielania oskrzelowego rozrzedzenie śluzu stymulacja rzęsek DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW MUKOLITYCZNYCH I WYKRZTUŚNYCH: Rzadkie: ze strony żołądkowo-jelitowej, reakcja nadwrażliwości błony śluzowej PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA LEKÓW MUKOLITYCZNYCH I WYKRZRUŚNYCH: WSKAZANIA: Choroba wrzodowa żołądka Nie stosować przed snem Mukowiscydoza Pacjenci, którzy nie potrafią dobrze odkrztuszać

37 BIBLIOGRAFIA: 1. Farmakologia i toksykologia Mutschler, Wydanie III polskie poprawione i uzupełnione, red. Włodzimierz Buczko, Wrocław Materiały dodatkowe udostępnione przez Pracowników Zakładu Farmakologii i Toksykologii UM 3. FARMAKOLOGIA podstawy farmakoterapii tom 1, Wojciech Kostowski, Zbigniew Herman, PZWL 2004, wyd.3 4. Materiały udostępnione przez Zakład Farmakologii i Toksykologii UM 5. Podręcznik Farmakologii i Terapii Goodmana i Gilmana. pod red. W. Buczko; Lublin: Wydawnictwo Czelej, ISBN Histamine in the regulation of wakefulness, Sleep Med Review (2011 February) Aplikacja empendium 9. Preparaty wziewne w leczeniu chorych na astmę i POChP dr hab. med. Anna Doboszyńska, ; kierownik Zakładu Pielęgniarstwa Klinicznego Wydziału Nauki ; o Zdrowiu AM w Warszawie, kierownik Zakładu Chorób Wewnętrznych Centrum Attis w Warszawie 10. Nowy długo działający β2-mimetyk wziewny stosowany raz dziennie jaką rolę odegra w leczeniu POChP? R. Andrew McIvor MD MSc, McMaster University, Firestone Institute for Respiratory Health, St Joseph's Healthcare, Hamilton, Kanada 11. Alpha adrenergic and histaminergic effects of tolazoline-like imidazolines. Sanders J, Miller DD, Patil PN. 12. Janicki K., Krówczyński L. Receptura dla lekarzy i studentów. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, ISBN Podręcznik Farmakologii i Terapii Goodmana i Gilmana. pod red. W. Buczko; Lublin: Wydawnictwo Czelej, ISBN Prof. dr hab. med. Mirosław Szmidt: Roflumilast i cilomilast - inhibitory fosfodiesterazy 4 w leczeniu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [online]. [dostęp 6 styczeń 2015]. Dostępny w internecie:

38 15. Cardiotoxic and drug interaction profile of the second generation antihistamines ebastine and terfenadine in an experimental animal model of torsade de pointes. Hey JA, del Prado M, Kreutner W, Egan RW. Arzneimittelforschung Feb;46(2): PMID: Identification and Mechanistic Investigation of Drug-Drug Interactions Associated With Myopathy: A Translational Approach. Han X, Quinney SK, Wang Z, Zhang P, Duke J, Desta Z, Elmendorf JS, Flockhart DA, Li L. Clin Pharmacol Ther Sep;98(3): doi: /cpt.150. PMID: AUTORZY: Wydział Lekarski, III rok Ewa Szumacher gr. 18 Barbara Downar gr. 18 Agnieszka Poznańska gr. 18 Paulina Oczoś gr. 18 Agnieszka Plesińska gr. 17