Leki psychotropowe w schorzeniach somatycznych wskazania, ograniczenia i interakcje

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA ISSN Joanna Rymaszewska Pracownia Psychiatrii Konsultacyjnej i Medycyny Behawioralnej, Katedra i Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej we Wrocławiu Leki psychotropowe w schorzeniach somatycznych wskazania, ograniczenia i interakcje Psychotropic drugs in somatic disorders indications, limitations and interactions STRESZCZENIE Stosowanie przez lekarzy różnych specjalności leków psychotropowych u pacjentów ze schorzeniami somatycznymi jest coraz powszechniejsze. Są to najczęściej leki przeciwdepresyjne oraz przeciwlękowe i nasenne. Znajomość wskazań do ich stosowania, a przede wszystkim przeciwwskazań i niebezpiecznych dla zdrowia interakcji ma istotne znaczenie. Praca ma na celu usystematyzowanie tych informacji. słowa kluczowe: choroby somatyczne, leki psychotropowe, psychiatria konsultacyjna ABSTRACT Prescription of psychotropic drugs for persons with somatic disorders by doctors with different specialities become more and more frequent. Antidepressive, anxiolytic and hypnotic agents are the most often used. The knowledge of its usage recommendations, all contraindications and interactions hazardous to patients health is essential. The work is aimed at systematizing this information. key words: somatic diseases, psychotropic drugs, consultation psychiatry Wstęp Coraz częściej lekarze różnych specjalności stosują leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe lub nasenne u osób ze schorzeniami somatycznymi, co wymaga znajomości zasad stosowania tych preparatów wskazań, przeciwwskazań, działań niepożądanych, interakcji lekowych oraz sposobu dawkowania. Wszystkie te wiadomości zawarto w lekospisach, podręcznikach [1, 2] oraz publikacjach naukowych, niemniej zestawienie najistotniejszych z nich może się okazać wygodne w codziennej praktyce. Najprostszy podział leków psychotropowych opiera się na głównych wskazaniach do ich stosowania; wyróżnia się: leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, nasenne, normotymiczne, prokognitywne oraz neuroleptyki (leki przeciwpsychotyczne). Ze względu na objętość materiału w niniejszej pracy pominięto problematykę stosowania leków psychotropowych u kobiet w ciąży i podczas karmienia piersią. Z kolei leki normotymiczne i prokognitywne są z reguły wprowadzane przez lekarzy psychiatrów i neurologów po dokładnej diagnostyce, więc również nie ujęto ich w atykule. Spośród leków neuroleptycznych omówiono jedynie te, które stosuje się w zaburzeniach świadomości u pacjentów oddziałów medycyny zachowawczej i zabiegowej. Adres do korespondencji: dr hab. med. Joanna Rymaszewska Pracownia Psychiatrii Konsultacyjnej i Medycyny Behawioralnej Katedra i Klinika Psychiatrii AM ul. Pasteura 10, Wrocław tel.: (071) , faks: (071) ankarym@psych.am.wroc.pl Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007; 7 (4): Copyright 2007 Via Medica Leki przeciwdepresyjne Najczęstszą cechą rozróżniającą leki przeciwdepresyjne jest ich działanie receptorowe i wpływ na neuroprzekaźnictwo. W tabeli 1 przedstawiono przeciwwskazania do ich stosowania i schorzenia, w których należy zachować szczególną ostrożność, oraz najważniejsze działania niepożądane. Ze względu na dużą liczbę dostępnych leków i preparatów 151

2 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 4 Tabela 1. Leki przeciwdepresyjne (tymoleptyki) ograniczenia w stosowaniu i objawy niepożądane Table 1. Antidepressants (thymoleptics) usage limitations and side effects Mechanizm Preparaty Przeciwwskazania Objawy niepożądane działania i ograniczenia Nieselektywne inhibitory Amitryptylina Niewydolność serca, zaburzenia Suchość w ustach, potliwość, zaparcia, wychwytu zwrotnego Dezypramina przewodzenia i rytmu serca, zaburzenia mikcji, zaburzenia akomodacji, monoamin, (Petylyl) niedrożność jelit, obniżony próg senność, niepokój, wzmożone łaknienie, tzw. klasyczne, Dibenzepina drgawkowy, przerost gruczołu zawroty i bóle głowy, drżenie, mioklonie, trójpierścieniowe leki (Noveril) krokowego, jaskra, uzależnienie hipotonia ortostatyczna, tachykardia przeciwdepresyjne Doksepina od alkoholu, ciężkie uszkodzenie nerek zatokowa, zmiany odcinka ST-T, (TCA) (Doxepin, i wątroby, guzy rdzenia nadnerczy zaburzenia rytmu serca, wzrost ciśnienia Sinequan) tętniczego, zaburzenia przewodzenia, Klomipramina nudności, przyrost masy ciała, (Anafranil, zaburzenia seksualne Hydiphen) Maprotylina (Ludiomil) Opipramol (Pramolan) Inhibitory wychwytu Milnacipran (Ixel) Ostry zawał serca, niestabilna choroba Zaparcia, ból i zawroty głowy, suchość zwrotnego Wenlafaksyna wieńcowa, tachykardia, nadciśnienie w ustach, pocenie się (w tym pocenie noradrenaliny (Efectin, Velafax, tętnicze, podwyższone ciśnienie nocne), duszność, ziewanie, zmęczenie, i serotoniny (SNRI) Velaxin) wewnątrzgałkowe, jaskra, napady nerwowość, senność, bezsenność, drgawek, niewydolność nerek, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, marskość wątroby, schorzenia układu rozszerzenie naczyń krwionośnych, moczowo-płciowego z zaburzeniami zmniejszenie apetytu, biegunka, oddawania moczu niestrawność, nudności, wymioty, ból brzucha, dreszcze, gorączka, podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi, bóle mięśni i stawów, sny o dziwnej treści, wzmożone napięcie mięśniowe, parestezje, drżenie, częste oddawanie moczu, zaburzenia seksualne i cyklu miesiączkowego, świąd, wysypka skórna, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic, szumy uszne Selektywne inhibitory Citalopram Padaczka, parkinsonizm, niewydolność Nerwowość, niepokój, lęk, bezsenność, wychwytu zwrotnego (Aurex, Cipramil, wątroby, nerek, stosowanie doustnych senność, ból i zawroty głowy, suchość serotoniny (SSRI) Cilon, Cital, leków przeciwzakrzepowych, leki w ustach, potliwość, nudności, Citaratio, Citaxin) zaburzające czynność płytek krwi biegunka, zaburzenia łaknienia, Escitalopram lub inne środki mogące zwiększać niestrawność, wzdęcia, zaparcia, (Lexapro) ryzyko występowania krwawień, wymioty, zaburzenia smaku, utrata Fluoksetyna krwawienia w wywiadzie, należy masy ciała, zaburzenia czucia, (Andepin, Bioxetin, zachować ostrożność w przypadku koszmary senne, reakcje alergiczne, Deprexetin, cukrzycy (fluoksetyna może zmieniać zaburzenia widzenia, gorączka, Seronil, Fluoxetyna, zapotrzebowanie na insulinę), dreszcze, uderzenia gorąca, uczucie Fluoxetin, Salipax) w chorobach serca oraz u osób kołatania serca, bolesne miesiączki, Fluwoksamina w podeszłym wieku zaburzenia seksualne, częste (Fevarin) oddawanie moczu, hiponatremia, Paroksetyna ginekomastia, mlekotok (Deprozel, ParoMerck, Paxtin, Paxeratio, Rexetin, Seroxat, Xetanor) Sertralina (Asentra, Luxeta, Setaloft, SertaHEXAL, Setaratio, Stimuloton, Zoloft, Zotral) cd.æ 152

3 Joanna Rymaszewska, Leki psychotropowe w schorzeniach somatycznych Mechanizm Preparaty Przeciwwskazania Objawy niepożądane działania i ograniczenia Selektywne inhibitory Reboksetyna Drgawki, zatrzymanie moczu, Suchość błon śluzowych jamy ustnej, wychwytu zwrotnego (Edronax) przerost gruczołu krokowego, zaparcia, bezsenność, wzmożona noradrenaliny (NARI) jaskra, choroby serca potliwość. Rzadziej: częstoskurcz, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego, parestezje, trudności w oddawaniu moczu, zaburzenia potencji Inhibitor oksydazy Moklobemid Zaburzenia świadomości, Zaburzenia snu, koszmary nocne, ból monoaminowej (Aurorix, Mobemid, guz chromochłonny, i zawroty głowy, niepokój, drażliwość, typu A, selektywny, Mocloxil, Moklar) poważne schorzenia szumy uszne, zachowania agresywne, odwracalny wątroby, należy zachować paradoksalne nasilenie depresji, apatia, (I-MAOA) ostrożność w przypadku bóle i drżenia mięśniowe, zaburzenia nadciśnienia, nadczynności pamięci, mowy, widzenia, parestezje, tarczycy suchość w ustach, pieczenie w przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzrost ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu serca, bóle dławicowe, objawy zapalenia żył, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia oddawania moczu, krwawienia z dróg rodnych, skórne reakcje alergiczne, zapalenie spojówek, dziąseł i śluzówek, suchość skóry, uczucie duszności Antagoniści receptora Mianseryna Padaczka, niewydolność wątroby, Senność, hipotonia, bóle stawowe, serotoninergicznego (Deprexolet, nerek, choroby serca, niedociśnienie obrzęki, ginekomastia, przyrost masy i norandrenergicznego Lerivon, tętnicze, leukopenia, ciała, spadek tolerancji glukozy, (NaSSA) MianseMerck, granulocytopenia, zaburzenia suchość w ustach, zaparcia, niewyraźne Mianserin, oddawania moczu, jaskra widzenie, reakcje alergiczne (wysypki), Norserin) z zamkniętym kątem, przerost nadmierna potliwość, drżenia lub Mirtazapina gruczołu krokowego, niedrożność drgawki, niepokój, skazy krwotoczne, (Esprital, Mirtastad, przewodu pokarmowego, żółtaczka, zwiększenie apetytu i masy Mirtazapine, cukrzyca ciała, zaparcia, uogólnione Mirzaten, Remeron) i miejscowe obrzęki, bóle i zawroty głowy, senność, suchość w ustach, lęk, pobudzenie, bezsenność, rzadko agranulocytoza, neutropenia, zaburzenia miesiączkowania, obrzęk twarzy, drgawki Lek zwiększający Tianeptyna Lek należy odstawić godziny Bóle brzucha, suchość w ustach, wychwyt zwrotny (Coaxil) przed planowanym znieczuleniem jadłowstręt, nudności, wymioty, serotoniny ogólnym zaparcia, wzdęcia, bezsenność, senność, koszmary senne, osłabienie, tachykardia, skurcze dodatkowe, ból i zawroty głowy, omdlenia, drżenia, uderzenia gorąca, trudności w oddychaniu, w przełykaniu, bóle mięśniowe Inhibitor wychwytu Trazodon Ostry zawał serca, ostrożnie Senność i zmęczenie, ból i zawroty zwrotnego serotoniny (Trittico) w chorobach serca, ostrożność głowy, osłabienie, nudności, wymioty, i antagonista jest zalecana podczas stosowania suchość błon śluzowych w jamie receptorów u pacjentów z zaburzeniami ustnej, drżenia mięśniowe, serotoninowych (SARI) przewodzenia wewnątrzsercowego, ortostatyczne spadki ciśnienia, z blokiem przedsionkowo-komorowym, tachykardia, priapizm z chorobami wątroby i nerek Za: Pharmindex CMP Medica Poland Sp. z o.o

4 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 4 generycznych w tabeli podano dla ułatwienia poza nazwą międzynarodową substancji aktywnej także nazwy preparatów dostępnych obecnie na polskim rynku. Żadnego z preparatów przeciwdepresyjnych nie wolno stosować w przypadku stwierdzenia nadwrażliwości oraz w skojarzeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) zarówno selektywnymi (jak np. selegilina), jak i odwracalnymi (jak np. moklobemid) (ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań w postaci nadciśnienia tętniczego, podwyższonej temperatury ciała oraz drgawek, tzw. zespołu serotoninowego). Należy zachować co najmniej 2-tygodniową przerwę między stosowaniem inhibitorów MAO i innych leków. W przypadku fluoksetyny zmiana na moklobemid jest możliwa dopiero po 5 tygodniach od jej odstawienia. W trakcie przyjmowania większości leków przeciwdepresyjnych może wystąpić rzadkie, ale niebezpieczne powikłanie hiponatremia [3]. Jest ona prawdopodobnie wywołana zespołem nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone). Wśród czynników ryzyka wymienia się wiek powyżej 80 lat, niską masę ciała, płeć żeńską, okres letni, przyjmowanie leków (diuretyki, karbamazepina, chemioterapeutyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne), niewydolność nerek [wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR, glomerular filtration rate) < 50 ml/min] oraz współistniejące choroby somatyczne (cukrzyca, incydenty naczyniowo- -mózgowe, nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy, nowotwory, przewlekła obturacyjna choroba płuc, urazy głowy). Objawy, które mogą wskazywać na wystąpienie polekowej hiponatremii, to: zawroty głowy, nudności, spowolnienie i uczucie zagubienia, skurcze mięśni i drgawki. Potwierdzenie rozpoznania wymaga odstawienia leku przeciwdepresyjnego i monitorowania stężenia sodu we krwi (w przypadku wyniku < 125 mmol/l konieczna jest konsultacja specjalistyczna). Leki o złożonym mechanizmie działania, tak zwane klasyczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA, tricyclic antidepressants) stosuje się w zespołach depresyjnych o różnej etiologii, ale także jako środki wspomagające w terapii przewlekłego bólu (zwłaszcza amitryptylina i klomipramina), w zespołach obsesyjno-kompulsyjnych, fobii i katapleksji towarzyszącej narkolepsji (klomipramina). Ze względu na złożony mechanizm działania TCA mogą wywoływać wiele objawów niepożądanych i należy zachować dużą ostrożność przy ich stosowaniu w poważnych schorzeniach somatycznych [4 7]. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne zmniejszają działanie hipotensyjne takich leków, jak klonidyna, metyldopa, rezerpina, nasilają natomiast wpływ katecholamin (adrenalina, noradrenalina) na układ sercowo-naczyniowy. Do niebezpiecznych interakcji może dojść przy jednoczesnym stosowaniu TCA z innymi środkami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (np. alkohol, barbiturany, benzodiazepiny, leki stosowane podczas znieczulenia ogólnego) oraz lekami przeciwcholinergicznymi (atropina, biperiden). W przypadku planowanego zabiegu operacyjnego wskazane jest odstawienie TCA co najmniej 4 dni przed zabiegiem ze względu na to, że środki anestetyczne, stosowane podczas znieczulenia ogólnego, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem TCA (zaburzenia rytmu serca, obniżenie ciśnienia tętniczego). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nasilają działanie leków przeciwarytmicznych, zwłaszcza z grupy Ia (np. chinidyna) oraz z grupy III (amiodaron). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z innymi lekami obniżającymi wartość ciśnienia (diuretyki, b-adrenolityki). Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej przy jednoczesnym stosowaniu diuretyków i TCA zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne podwyższają także stężenie fenytoiny we krwi. Doksepina przedłuża okres półtrwania leków przeciwzakrzepowych oraz nasila toksyczność narkotycznych leków przeciwbólowych. Z kolei cymetydyna, estrogeny i neuroleptyki podwyższają stężenie TCA we krwi, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych. Nie należy stosować TCA jednocześnie z lekami sympatykomimetycznymi (adrenalina, noradrenalina, izoprenalina stosowana w leczeniu napadów astmy, fenylefryna i efedryna obecne w popularnych preparatach przeciwprzeziębieniowych, fenylpropanolamina symaptykomimetyki stosowane do udrażniania nosa). Stosowanie TCA łącznie z tramadolem, lekami przeciwdepresyjnymi z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) czy selegiliną zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego (od niepokoju, nadmiernej potliwości, drżenia mięśniowego, dreszczy po mioklonie, zaburzenia świadomości i drgawki) [8]. Możliwe jest nasilenie objawów niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania TCA z hormonami tarczycy. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny (SNRI, serotonin noradrenaline 154

5 Joanna Rymaszewska, Leki psychotropowe w schorzeniach somatycznych reuptake inhibitors), wenlafaksynę i milnacipram stosuje się w leczeniu zaburzeń depresyjnych, a wenlafaksynę także w zaburzeniach lękowych uogólnionych, w lęku napadowym i fobii społecznej. Wenlafaksyna nie ma działania kardiotoksycznego, natomiast może podwyższać wartość ciśnienia tętniczego i powinno się ją ostrożnie wprowadzać u osób z nadciśnieniem [9, 10]. Podobnie jak SSRI, wenlafaksyny nie należy stosować z warfaryną, a ostrożności wymaga podawanie jej jednocześnie z ketokonazolem oraz cymetydyną. Milnacipranu nie wolno stosować z digoksyną, a- i b-sympatykomimetykami oraz klonidyną. Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) stosuje się w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w różnych postaciach zaburzeń lękowych (citalopram, escitalopram, paroksetyna, sertralina), a niektóre z nich dodatkowo w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna) i bulimii (fluoksetyna). Za wyborem SSRI w leczeniu łagodnych bądź umiarkowanych zaburzeń depresyjnych lub lękowych u osób ze schorzeniami somatycznymi przemawia zdecydowanie mniej objawów niepożądanych w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi przy podobnej efektywności. W trakcie stosowania SSRI nie obserwuje się istotnych klinicznie zmian wartości ciśnienia tętniczego, czynności serca i EKG, zaburzeń czynności psychomotorycznych oraz poważnych interakcji z alkoholem. Należy jednak podkreślić i uprzedzić chorego, że po dłuższym stosowaniu SSRI nagłe przerwanie ich podawania może wywołać niekiedy objawy odstawienne (zawroty głowy, nudności i parestezje). Wyjątkiem jest fluoksetyna, której aktywne metabolity pozostają w organizmie około 5 tygodni. Selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny nie powinno się podawać jednocześnie z preparatami dziurawca, który także hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i dodatkowo noradrenaliny, co może prowadzić do nasilenia objawów niepożądanych [9, 11 14]. Fluoksetyna, fluwoksamina i paroksetyna są metabolizowane przy udziale izoenzymu cytochromu P450 2D6 i w związku z tym stosowanie ich łącznie z lekami antyarytmicznymi (flekainid, propafenon), chemioterapeutykiem winblastyną, z metoprololem, fenytoiną, karbamazepiną i TCA wymaga zmniejszenia ich dawek. Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny nasilają działanie przeciwzakrzepowe warfaryny poprzez wydłużenie czasu protrombinowego. W związku z tym przy ich równoczesnym stosowaniu należy kontrolować czas protrombinowy i zależnie od wyników dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego. Jednoczesne stosowanie SSRI i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Przy jednoczesnym stosowaniu SSRI i metoklopramidu mogą wystąpić objawy pozapiramidowe. Przyjmowanie SSRI i leków przeciwpadaczkowych, niektórych antybiotyków (erytromycyna, rifampicyna) oraz leków b-adrenolitycznych może powodować podwyższenie stężenia SSRI we krwi. U pacjentów leczonych jednocześnie sertraliną i tramadolem bardzo rzadko obserwowano napady drgawek (ponieważ sertralina zmniejsza próg drgawkowy, odradza się jednoczesne stosowanie tych leków). Jednoczesne stosowanie SSRI z cymetydyną powoduje zmniejszenie klirensu sertraliny. U chorych na cukrzycę leczonych sertraliną konieczne może być dostosowanie dawki insuliny i/lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Spośród leków z grupy SSRI citalopram nie ma interakcji farmakokinetycznych z benzodiazepinami, neuroleptykami, lekami przeciwbólowymi, przeciwhistaminowymi, przeciwnadciśnieniowymi, lekami b-adrenolitycznymi i działającymi na układ sercowo- -naczyniowy; nasila natomiast działanie przeciwbólowe opioidowych leków przeciwbólowych. Podawanie escitalopramu w skojarzeniu z lekami o działaniu serotoninergicznym (np. tramadol, sumatryptan i inne tryptany) może prowadzić do zespołu serotoninowego. Należy zachować ostrożność w stosowaniu leków, które działają hamująco na CYP450 2C19, co może spowodować podwyższenie stężenia citalopramu i escitalopramu we krwi i wzrost ryzyka zespołu serotoninowego (np. omeprazol, cymetydyna, ketokonazol). Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NRI, noradrenaline reuptake inhibitor), reboksetyna, jest przydatny w leczeniu zaburzeń depresyjnych z apatią, ograniczeniem aktywności oraz pogorszeniem pamięci i uwagi. Reboksetynę należy ostrożnie podawać z lekami metabolizowanymi w wątrobie przez izoenzymy CYP450 3A4 lub CYP450 2D6, które mają mały indeks terapeutyczny, jak na przykład leki przeciwarytmiczne, cyklosporyna. Reboksetyny nie należy stosować z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi ani z antybiotykami makrolidowymi. W chorobie nadciśnieniowej należy kontrolować ciśnienie tętnicze i ewentualnie zmienić dawki leków (reboksetyna może spowodować niedociśnienie ortostatyczne). Dodatkowo u chorych stosujących leki moczopędne może wystąpić hipokaliemia

6 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 4 U osób w starszym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek trzeba zmniejszyć dawkowanie leku z powodu 2 3-krotnego wydłużenia okresu półtrwania reboksetyny. Reboksetyna nie wykazuje interakcji z alkoholem [1, 9, 11, 14]. Selektywny i odwracalny inhibitor monoaminooksydazy (IMAO-A), moklobemid, jest wykorzystywany w terapii zespołów depresyjnych i fobii społecznej. Nie można stosować go jednocześnie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, sympatykomimetycznymi (z efedryną nadwrażliwość na światło i tachykardia), selegiliną i z preparatami przeciwprzeziębieniowymi zawierającymi dekstrometorfan (ryzyko zespołu serotoninowego). Podczas jednoczesnego stosowania moklobemidu i opioidowych leków przeciwbólowych może wystąpić nasilenie działania opioidów, zwłaszcza petydyny. Jeśli konieczne jest ich łączne stosowanie, zaleca się użycie morfiny lub fentanylu. U osób leczonych cymetydyną dawkę moklobemidu należy zmniejszyć o połowę, gdyż cymetydyna hamuje jego metabolizm i podwyższa 2-krotnie jego stężenie. Stosowanie moklobemidu i lewodopy wymaga dużej ostrożności ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego. Moklobemid ze względu na swoje silne działanie hamujące na cytochrom P450 2D6 może zmniejszać wpływ nifedypiny i furosemidu oraz nasilać działanie ibuprofenu lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zwiększa też działanie hipotensyjne metoprololu. Moklobemid powinien być przyjmowany po posiłku i należy unikać spożywania produktów o dużej zawartości tyraminy (ryby wędzone, niektóre gatunki sera, czekolada, wino, piwo, produkty drożdżowe, soja). Nie stwierdzono istotnych interakcji z alkoholem [1, 2, 6, 9]. Antagoniści receptora serotoninergicznego i norandrenergicznego (NaSSA, noradrenergic and specific serotonergic antidepressant), do których należą mianseryna i mirtazapina, różnią się blokowaniem różnych receptorów alfa i serotoninowych. Oba leki stosuje się w zaburzeniach depresyjnych, także z towarzyszącymi zaburzeniami snu. Stosując mianserynę u chorych na cukrzycę, należy regularnie kontrolować glikemię, a u pacjentów z chorobą nadciśnieniową regularnie mierzyć ciśnienie tętnicze. Podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia należy przeprowadzać badania morfologiczne krwi co 4 tygodnie, aby uniknąć powikłań hematologicznych. Jednoczesne stosowanie mianseryny z niektórymi lekami przeciwdrgawkowymi, przeciwgorączkowymi, przeciwbólowymi, przeciwzapalnymi może hamować czynność szpiku i układu krwiotwórczego. Mianseryna nasila działania niepożądane fenytoiny i doustnych leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina i inne leki indukujące aktywność enzymów cytochromu P-450 obniżają jej stężenie we krwi. Nasila działanie barbituranów, leków przeciwlękowych i alkoholu. Mirtazapina nie ma działania kardiotoksycznego, natomiast należy ją ostrożnie stosować w skojarzeniu z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, inhibitorami proteazy HIV, ketokonazolem oraz warfaryną. Karbamazepina, rifampicyna i fenytoina obniżają znacznie stężenie mirtazapiny, natomiast cymetydyna je podwyższa, co wymaga korekty dawkowania [1, 2, 7, 9]. Lek zwiększający wychwyt zwrotny serotoniny, tianeptyna, ma zastosowanie w leczeniu depresji o łagodnym i umiarkowanym nasileniu, także z objawami lękowymi, oraz w depresji w przebiegu uzależnienia od alkoholu. Leku nie należy odstawiać nagle, dawkę trzeba zmniejszać stopniowo przez 7 14 dni. Planując zabieg w znieczuleniu ogólnym, powinno się odstawić tianeptynę 1 2 doby wcześniej. Należy zachować ostrożność i stosować zmniejszoną dawkę dobową tianeptyny w przypadku jej podawania z dużymi dawkami leków wiążących się w znacznym stopniu z białkami, na przykład kwasem salicylowym. Ze względu na znikomy efekt cholinolityczny lek uważa się za bezpieczny w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego [2, 6, 9]. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i antagoniści receptorów serotoninowych (SARI, serotoninergic antagonists and reuptake inhibitors), których przedstawicielem jest trazodon, najczęściej stosuje się w leczeniu zaburzeń depresyjnych z lękiem i zaburzeniami snu. Trazodonu nie należy stosować z digoksyną i fenytoiną (podwyższa ich stężenie we krwi). Może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz lotnych środków znieczulających, alkoholu, barbituranów, a także innych leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy. Podawanie trazodonu łącznie z guanetydyną, prazosyną, hydralazyną lub pochodnymi fenotiazyny zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń erekcji. U pacjentów otrzymujących równocześnie warfarynę i trazodon może dojść do wydłużenia czasu protrombinowego. U chorych z nadciśnieniem stosowanie trazodonu wymaga zmniejszenia dawek leków hipotensyjnych [2, 7, 9]. Leki roślinne Stosowanie leków sprzedawanych bez recepty jest częstą praktyką, zwłaszcza w przypadku nie

7 Joanna Rymaszewska, Leki psychotropowe w schorzeniach somatycznych znacznie nasilonych objawów obniżenia nastroju i/lub zaburzeń snu. Pewna bariera mentalna przed przyznaniem się lekarzowi do złego stanu psychicznego czy wizytą u psychiatry powoduje, że leki roślinne stosuje się stosunkowo często. Większość dostępnych w aptekach preparatów zawiera wyciągi z dziurawca (np. Apatinac, Deprim, Hyperherba, Hyperosedat, Perhip, Remotiv, Silenil). Aktywne biologicznie związki dziurawca, hiperycyny, między innymi hamują wychwyt serotoniny, dopaminy, noradrenaliny oraz aktywność MAO i są skuteczne w łagodnych zaburzeniach nastroju, choć na ten temat nadal zdania naukowców są podzielone [2, 15]. Preparaty dziurawca mają właściwości uczulające na światło, co może skutkować objawami niepożądanymi w postaci odczynów zapalnych skóry, ślinotoku, rozszerzenia źrenic i pobudzenia psychoruchowego. Dodatkowo mogą się pojawić zaburzenia ze strony układu pokarmowego (suchość w ustach, nudności, zaparcia), zawroty i bóle głowy, niepokój bądź sedacja i znużenie. Preparaty dziurawca, indukując izoenzymy cytochromu P450, obniżają stężenie warfaryny, teofiliny, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych, dekstrometorfanu oraz fenytoiny. Nie powinno się ich stosować z lekami przeciwdepresyjnymi z powodu znacznego ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych, a nawet rozwoju niebezpiecznego dla życia zespołu serotoninowego. Stosowanie preparatów dziurawca łącznie z indinawirem lub innymi inhibitorami proteaz powoduje zmniejszenie efektu terapeutycznego i ryzyko rozwoju oporności na te leki. Preparatu nie należy łączyć z cyklosporyną, stosowaną w immunosupresji po przeszczepie, ponieważ prowadzi to do obniżenia jej stężenia i może być przyczyną odrzucenia przeszczepu. Leki przeciwlękowe i nasenne W leczeniu zaburzeń lękowych stosuje się poza środkami przeciwdepresyjnymi leki anksjolityczne [1, 2, 6, 7, 9, 10]. Wśród nich największą grupę stanowią pochodne benzodiazepiny, a kolejne to: pochodne difenylometanu (hydroksyzyna), cyklopirolony (zopiklon, zalepion, zolpidem), tiaminy (klometiazol) oraz arypiperazyny (buspiron). Rozmaite preparaty z grupy benzodiazepin, w zależności od profilu działania, są stosowane w krótkotrwałej terapii stanów lękowych, zaburzeniach snu, leczeniu zespołów abstynencyjnych w uzależnieniach od alkoholu, narkotyków oraz w premedykacji. Część z nich jest przydatna w leczeniu stanów zwiększonego napięcia mięśniowego. Przeciwwskazaniami do stosowania pochodnych benzodiazepiny są: nadwrażliwość na tę grupę leków, zatrucie lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz alkoholem, miastenia, jaskra z wąskim kątem przesączania, ciężka niewydolność oddechowa, zespół bezdechu sennego oraz niewydolność wątroby. Spośród objawów niepożądanych wywołanych przez pochodne benzodiazepiny najczęściej obserwuje się obniżenie nastroju, senność, osłabienie pamięci, niewyraźną mowę, trudności w oddawaniu moczu, zaburzenia libido, splątanie, reakcje paradoksalne (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku; lęk, pobudzenie, bezsenność, majaczenie), zaburzenia koordynacji ruchów, osłabienie koncentracji uwagi, ból i zawroty głowy, drżenia, niewyraźne widzenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, jadłowstręt, a także drażliwość, osłabienie mięśni, nieprawidłową masę ciała, nieregularne miesiączkowanie. Pochodne benzodiazepiny nie wchodzą w interakcje farmakokinetyczne, gdyż nie indukują enzymów mikrosomalnych, natomiast nasilają działanie leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów MAO, neuroleptyków, narkotycznych środków przeciwbólowych, leków przeciwpadaczkowych (fenytoina), nasennych oraz przeciwhistaminowych, co wymaga zmniejszenia ich dawek. Pochodne benzodiazepiny nasilają wpływ leków przeciwnadciśnieniowych oraz działanie cholinolityczne digoksyny i TCA, a hamują oddziaływanie lewodopy. Cymetydyna, disulfiram, doustne środki antykoncepcyjne (zawierające estrogeny), izoniazyd, kwas walproinowy, leki przeciwhistaminowe, omeprazol nasilają działanie niektórych benzodiazepin, z kolei karbamazepina, rifampicyna oraz teofilina osłabiają ich wpływ. Mechanizm działania hydroksyzyny (Atarax, Hydroxyzyna) prawdopodobnie polega na zahamowaniu aktywności niektórych podkorowych obszarów ośrodkowego układu nerwowego bez hamowania czynności kory mózgowej. Ze względu na swoje właściwości przeciwhistaminowe jest ona stosowana także w leczeniu świądu na tle alergicznym w dermatozach. W trakcie stosowania hydroksyzyny może wystąpić przemijająca senność i suchość w ustach. Czasem obserwuje się przemijające nudności, wymioty, nadmierne pocenie się, obniżenie wartości ciśnienia tętniczego, ból i zawroty głowy, reakcje nadwrażliwości, zatrzymanie moczu, zaparcia, zaburzenia akomodacji oka i pogorszenie funkcji poznawczych u osób w podeszłym wieku. Oprócz nadwrażliwości przeciwwskazaniami do stosowania hydroksyzyny są porfiria, jaskra oraz 157

8 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 4 przerost gruczołu krokowego, a ostrożności wymaga stosowanie u chorych z niewydolnością wątroby lub nerek. W przypadku długotrwałego stosowania należy kontrolować układ krwiotwórczy. Hydroksyzyna nasila działanie leków wpływających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (leki narkotyczne, nienarkotyczne leki przeciwbólowe, nasenne, uspokajające, alkohol) oraz preparatów przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny. Może nasilać cholinolityczne działanie leków przeciwhistaminowych, neuroleptyków i leków przeciwdepresyjnych. Ze względu na nasilenie działań niepożądanych należy unikać jednoczesnego stosowania hydroksyzyny z inhibitorami MAO i lekami cholinolitycznymi. Hydroksyzyna osłabia działanie fenytoiny i środków adrenergicznych podwyższających ciśnienie tętnicze. W skojarzeniu z teofiliną lub agonistami beta 2 -receptora zmniejszeniu ulegają niektóre działania niepożądane tych leków (pobudzenie, objawy ze strony przewodu pokarmowego). Cyklopirolony (zopiklon, zaleplon, zolpidem) są niebenzodiazepinowymi lekami nasennymi, niezwiązanymi z tak wysokim ryzykiem uzależnienia przy dłuższym stosowaniu jak pochodne benzodiazepiny. Przeciwwskazania do ich stosowania stanowią: niewydolność oddechowa, ciężka postać zespołu bezdechu sennego, niewydolność wątroby, miastenia i oczywiście nadwrażliwość na lek. Najczęstsze objawy niepożądane wywołane przez te leki nasenne to suchość w ustach, ból i zawroty głowy, uczucie senności, niestrawność, nudności, gorzki smak w ustach (zopiklon) oraz reakcje alergiczne. Rzadziej występują: drażliwość, agresywność, splątanie, depresja, zaburzenia świadomości, niepamięć następcza, omamy, koszmary senne, zaburzenia koordynacji ruchów. Cyklopirolonów nie powinno łączyć się z alkoholem, a stosowanie wraz z innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (m.in. leki przeciwdepresyjne, opioidy, leki przeciwpadaczkowe, środki do znieczulenia ogólnego i leki przeciwhistaminowe) wymaga ostrożności. Inhibitory cytochromu P450 (ketokonazol, warfaryna, cymetydyna, erytromycyna) mogą nasilać ich działanie, natomiast induktory cytochromalne (rifampicyna, fenytoina, karbamazepina) osłabiają ich wpływ. Klometiazol (Heminevrin) może być stosowany w stanach niepokoju, pobudzenia i splątania oraz w zaburzeniach snu u osób w podeszłym wieku. Jest też stosowany w ostrych zespołach abstynencji poalkoholowej oraz w leczeniu majaczenia alkoholowego. Najważniejszym przeciwwskazaniem jest ostra niewydolność oddechowa. Klometiazol należy ostrożnie stosować w niewydolności nerek, wątroby oraz u pacjentów ze skłonnością do uzależnień. Spośród objawów niepożądanych wywoływanych przez klometiazol najbardziej charakterystyczne są uczucie mrowienia w nosie oraz niedrożność przewodów nosowych, także wzmożone wydzielanie śluzu w drogach oddechowych. Niekiedy pojawiają się: ból głowy, rumień i pokrzywka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, odwracalne podwyższenie stężenia aminotransferaz i bilirubiny we krwi. Stosowanie klometiazolu z propranololem może spowodować bradykardię; cymetydyna podwyższa jego stężenie we krwi. Alkohol w połączeniu z klometiazolem może doprowadzić do śmiertelnej depresji oddechowej, nawet po krótkotrwałym zastosowaniu. Buspiron (Mabuson, Spamilan) jest stosowany w leczeniu stanów lękowych o różnorodnej etiologii, niepokoju, wzmożonego napięcia psychicznego z towarzyszącymi objawami somatycznymi i wegetatywnymi. Jest anksjolitykiem niezwiązanym z ryzykiem zależności fizycznej ani psychicznej, choć nie powinno się go odstawiać nagle (ze względu na ryzyko zawrotów i bólu głowy, rozdrażnienia, senności i objawów ze strony przewodu pokarmowego). Przeciwwskazania do stosowania buspironu stanowią: niewydolność wątroby i nerek, padaczka, miastenia, jaskra z wąskim kątem przesączania. Spośród objawów niepożądanych po zastosowaniu buspironu można wymienić: zawroty głowy, nudności, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w ustach, bóle głowy, tachykardię, rozdrażnienie, senność, bezsenność i zmęczenie, osłabienie koncentracji oraz wydłużenie czasu reakcji. Niekiedy mogą wystąpić niespecyficzne bóle w klatce piersiowej, nadciśnienie tętnicze bądź niedociśnienie, napady padaczkowe, mlekotok i zaburzenia menstruacji lub czynności tarczycy, zaburzenia w oddawaniu moczu, zaburzenia libido oraz zmiany skórne. Buspironu nie należy stosować łącznie z inhibitorami MAO ze względu na ryzyko wzrostu ciśnienia. Leki przeciwpsychotyczne Lekarze specjalności innych niż psychiatria przepisują leki z grupy neuroleptyków znacznie rzadziej niż pozostałe środki z grupy leków psychotropowych. Niemniej kilka z nich stosuje się w przypadku leczenia zaburzeń świadomości typu majaczenia, ostrych stanów psychotycznych w przebiegu schorzeń somatycznych. W niniejszej pracy omówiono jedynie najważniejsze spośród nich. W leczeniu zaburzeń świadomości (majaczenia egzogennego) z objawami psychotycznymi nadal 158

9 Joanna Rymaszewska, Leki psychotropowe w schorzeniach somatycznych preferuje się haloperidol, który działa przeciwpsychotycznie i ma dość silne działanie uspokajające (często w połączeniu z pochodnymi benzodiazepiny [16, 17]. Spośród wskazań do jego stosowania wymienia się zaburzenia zachowania agresję, nadmierną ruchliwość i samouszkodzenia (także u osób upośledzonych umysłowo, z organicznym uszkodzeniem mózgu). Dodatkową zaletą haloperidolu stanowi jego ogólna dostępność w aptekach szpitalnych w trzech formach doustnych tabletek i płynu oraz ampułek do iniekcji domięśniowych. Spośród przeciwwskazań do stosowania haloperidolu należy wymienić: nadwrażliwość, stany śpiączkowe, uszkodzenie zwojów podstawy mózgu oraz chorobę Parkinsona. W czasie krótkotrwałego leczenia u 1 2% chorych może wystąpić ostry zespół dyskinetyczny, sporadycznie może dojść do rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Mogą wystąpić: niepokój lub senność, ból lub zawroty głowy, napady padaczkowe, zaostrzenie objawów psychotycznych, katatonia, dezorientacja, obniżenie lub podwyższenie wartości ciśnienia tętniczego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, zaparcia, biegunki, nudności, wymioty, nadmierne wydzielanie śliny, suchość w ustach, wysypka skórna, zatrzymanie moczu, skurcz głośni lub oskrzeli. Co ważne, po krótkotrwałym leczeniu zaburzeń świadomości nie wolno odstawiać leku nagle, gdyż grozi to wystąpieniem nudności, wymiotów i bezsennością. Haloperidol może nasilać lub zmniejszać działanie preparatów przeciwzakrzepowych, klonidyny, lewodopy, adrenaliny i innych leków sympatykomimetycznych. Równolegle podawane b-adrenolityki mogą hamować metabolizm haloperidolu. Karbamazepina i rifampicyna obniżają stężenie haloperidolu. Chlorpromazyna (Fenactil) jest stosowana we wszystkich stanach pobudzenia psychoruchowego, w tym w psychozach z jakościowymi zaburzeniami świadomości w przebiegu chorób somatycznych, w stanach pobudzenia i organicznych zaburzeniach świadomości u osób w podeszłym wieku. Przeciwwskazania do stosowania chlorpromazyny stanowią stany śpiączkowe i ciężka niewydolność wątroby. U pacjentów z guzem chromochłonnym i niewydolnością zastawki mitralnej często obserwuje się znaczne spadki wartości ciśnienia tętniczego. Spośród objawów niepożądanych podczas krótkotrwałego leczenia chlorpromazyną mogą wystąpić: senność, upośledzenie koncentracji, zaburzenia akomodacji, zatrzymanie moczu, zaparcia, hipotonia ortostatyczna, tachykardia. Chlorpromazyna zmniejsza efekt działania doustnych leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne podawanie jej z propranololem podwyższa stężenie obu leków we krwi. Lek nasila hipotensyjne działanie diuretyków tiazydowych, natomiast osłabia wpływ lewodopy. Spośród neuroleptyków atypowych (leków przeciwpsychotycznych II generacji) zarówno risperidon, jak i olanzapina mogą być stosowane w leczeniu psychotycznych zaburzeń egzogennych. Niemniej zarówno brak ich przewagi w leczeniu powyższych stanów nad klasycznymi neuroleptykami, jak i ich znikoma dostępność na oddziałach niepsychiatrycznych powoduje, że nie są to preferowane leki. Risperidon (m.in. Lioxam, Mepharis, Rospen, Risperatio, Rispolept, Risset, Ziperid) i olanzapina (Olzapin, Zalasta, Zolafren, Zyprexa) mogą nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych. Oba leki powinny być stosowane z dużą ostrożnością u chorych, u których istnieje duże ryzyko rozwinięcia się hipotensji (np. odwodnienie, przegrzanie) bądź zachłystowego zapalenia płuc (ryzyko dysfagii). Stosowanie leków przeciwpsychotycznych II generacji u osób w starszym wieku wiąże się z ryzykiem mózgowych incydentów naczyniowych. Olanzapiny nie powinno się stosować u pacjentów po zawale serca, z niestabilną dławicą piersiową, w przypadku bradykardii i niskiego ciśnienia tętniczego, w jaskrze z wąskim kątem przesączania [17]. W ostrych stanach niepokoju i pobudzenia, także u osób w podeszłym wieku, pomocne może się okazać podanie promazyny (Promazin, Jelfa) lub promethazyny (Diphergan). Promazyna działa podobnie jak chloropromazyna, jednak jest od niej mniej toksyczna. Przeciwwskazania do jej zastosowania stanowią: stany śpiączkowe, ostre zatrucia, niewydolność wątroby, jaskra z wąskim kątem przesączania, przerost prostaty, niedoczynność tarczycy, miastenia. Objawy niepożądane, zwłaszcza w krótkotrwałym stosowaniu, mają najczęściej łagodny charakter (senność, zmiany zapalne jamy ustnej, gardła, nosa, niedociśnienie, rzadko tachykardia, stany skurczowe oskrzeli, napady dychawicy oskrzelowej). Promazyna wzmaga działanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpadaczkowych, natomiast jej wpływ nasilają furosemid, hydrochlorotiazyd i doustne środki antykoncepcyjne. Prometazynę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz chorobami układu sercowo-naczyniowego. W czasie jej stosowania mogą się pojawić senność, dezorientacja, zaburzenia widzenia, zawroty głowy, upośledzenie koordynacji ruchowej, zmniejszenie sprawności psychofizycznej, suchość jamy ustnej, rzadko częstoskurcz. Działanie prometazyny nasilają podawane 159

10 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 4 jednocześnie leki przeciwbólowe, przeciwpadaczkowe, przeciwhistaminowe, hipotensyjne (todralazyna, rezerpina) oraz środki antykoncepcyjne. Nie można stosować prometazyny z neomycyną, streptomycyną, z powodu ryzyka wystąpienia bezdechu i osłabienia mięśniowego. PIŚMIENNICTWO 1. Rzewuska M. (red.). Leczenie zaburzeń psychicznych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa Taylor D., Paton C., Kerwin R. Przewodnik psychofarmakoterapii. Via Medica, Gdańsk Madhusoodanan S., Bogunovic O.J., Moise D., Brenner R., Markowitz S., Sotelo J. Hyponatraemia associated with psychotropic medications. A review of the literature and spontaneous reports. Adverse Drug React. Toxicol. Rev. 2002; 21: Richelson E. Pharmacokinetic interactions of antidepressants. J. Clin. Psychiatry 1998; 59 (supl. 10): Ciraugulo D.A., Shader R.I., Greenblatt D.J., Creelman W.L. (red.). Interakcje leków w psychiatrii. Medical Press, Gdańsk DeBattista C., Schatzberg A.F. Wskazówki dotyczące dawkowania i monitorowania terapii lekami psychotropowymi. Psychiatr. po Dypl. 2006; 6: Prescorn S.H., Flockhart D. Przewodnik po interakcjach leków psychotropowych 2006 rok. Psychiatr. po Dypl. 2006; 5: MacGillivray S., Arroll B., Hatcher S. i wsp. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis. Br. Med. J. 2003; 326: Bazire S. Psychotropic Drug Directory. The professionals pocket book & aid memoire. Fivepin Publishing, Salisbury Michalets E.L. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998; 18: Nemeroff C.B., DeVane C.L., Pollock B.G. Newer antidepressants and the cytochrome P450 system. Am. J. Psychiatry 1996; 153: Sproule B.A., Naranjo C.A., Brenmer K.E., Hassan P.C. Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence. Clin. Pharmacokinet. 1997; 33: Flockhart D.A. Drug interactions and the cytochrome P450 system. The role of cytochrome P450 2C19. Clin. Pharmacokinet. 1995; 29 (supl. 1): Spina E., Scordo M.G., D Arrigo C. Metabolic drug interactions with new psychotropic agents. Fundam. Clin. Pharmacol. 2003; 17: Volz H.P. Controlled clinical trials of hypericum extracts in depressed patients an overview. Pharmacopsychiatry 1997; 30 (supl. 2): Rymaszewska J. Zagadnienia i ogólne zasady w psychiatrii konsultacyjnej. Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007; 7: Stahl S.M. Podstawy psychofarmakoterapii. Leki przeciwpsychotyczne i normotymiczne. Via Medica, Gdańsk