Budowa i właściwości fizykochemiczne retinoidów. Streszczenie. Abstract

Transkrypt

1 Streszczenie Retinoidy są klasą związków chemicznych związanych z budową i właściwościami witaminy A. Związki te spełniają wiele różnorodnych funkcji w całym organizmie, biorąc udział w procesie widzenia, regulacji proliferacji i różnicowania komórek, wzrostu tkanki kostnej, w czynnościach układu immunologicznego oraz zabezpieczaniu organizmu przed wieloma rodzajami schorzeń. Dzięki swoim właściwościom substancje te często są stosowane w leczeniu schorzeń dermatologicznych jak również w pielęgnacji skóry. W pracy przedstawiono właściwości i zakres stosowania retinoidów jak również omówiono dostępne na rynku podstawowe produkty lecznicze, wyroby kosmetyczne i suplementy diety zawierające retinoidy oraz β-karoten (prowitaminę A). Słowa kluczowe: retinoidy, retinol, β-karoten, suplementy diety z witaminą A, witaminy w kosmetykach Abstract The retinoids are a class of chemical compounds that are related chemically to vitamin A. Retinoids have many important and diverse functions throughout the body including roles in vision, regulation of cell proliferation and differentiation, growth of bone tissue, immune function and protects organism before many diseases. This class of compounds are often used in the treatment of dermatological diseases and in the care of skin. In this work the properties of retinoids and its range of use were described. The pharmaceuticals, cosmetics and dietary supplements with retinoids and β-carotene (provitamin A) were presented. Key words: retinoids, retinol, β-carotene, diet supplements with vitamin A, vitamins in cosmetics Budowa i właściwości fizykochemiczne retinoidów W ostatnich latach obserwuje się znaczny wzrost zainteresowania witaminami, szczególnie w kosmetologii i dietetyce. Grupą związków często stosowaną w produktach leczniczych, kosmetykach i suplementach diety są retinoidy. Retinoidy są klasą związków chemicznych spełniających rolę witaminy A. Ze względu na budowę i właściwości wyróżniamy trzy generacje retinoidów. Pierwsza generacja obejmuje retinoidy naturalne, działające nieselektywnie, takie jak retinol i jego metabolity, retinal, tretinoina, izotretinoina i alitretinoina (Ryc. 1). Druga generacja to retinoidy monoaromatyczne oraz syntetyczne analogi witaminy A takie jak etretinat i acitretina (Ryc. 2). Natomiast trzecia to retinoidy poliaromatyczne, charakteryzujące się selektywnym działaniem receptorowym, do których zaliczamy adapalen, beksaroten i tazaroten (Ryc. 3) [1-3]. Podstawowa struktura cząsteczek retinoidów obejmuje cykliczną grupę terminalną, oraz polienowy łańcuch boczny zakończony grupą polarną. Układ sprzężonych wiązań podwójnych łańcucha polienowego odpowiada za barwę retinoidów, od żółtej poprzez pomarańczową do czerwonej. Tak więc wiele retinoidów wykazuje właściwości chromoforowe. Zmiany strukturalne w bocznym łańcuchu polienowym oraz w cyklicznej grupie terminalnej dają możliwość tworzenia retinoidów zróżnicowanych pod względem budowy i właściwości. Retinoidy pierwszej i drugiej generacji są zdolne do łączenia się z wieloma rodzajami receptorów retinoidowych. Zdolność tą zawdzięczają elastyczności polienowego łańcucha bocznego. Elastyczność ta wynika z kolei ze sprzężenia występujących w łańcuchu wiązań podwójnych. Trzecia generacja retinoidów posiada struktury mniej elastyczne w porównaniu do retinoidów pierwszej i drugiej generacji, stąd też łączą się one ze znacznie mniejszą liczbą receptorów retinoidowych [1, 2]. Najlepiej poznanym i najczęściej stosowanym naturalnym retinoidem jest retinol (witamina A1). Pod względem chemicznym jest nienasyconym alkoholem diterpenowym o wzorze sumarycznym C 20 H 30 O, zawierającym w swojej strukturze pięć sprzężonych wiązań podwójnych oraz pierścień cykloheksenowy. Jedną z form retinolu jest 3,4-dehydroretinol (witamina A2), zawierający w pierścieniu dwa wiązania podwójne (Ryc. 1) i jest główną formą witaminy A występującą w osoczu krwi [4-6]. Do naturalnych retinoidów poza samym retinolem zalicza się również estry retino-

2 A B C D E F G Ryc. 1. Wzory strukturalne retinoidów pierwszej generacji [1-4]. A retinol, B 3,4-dehydroretinol, C retinal, D tretinoina, E izotretinoina, F alitretinoina, G palmitynian retinylu, H octan retinylu A B Ryc. 2. Wzory strukturalne retinoidów drugiej generacji [1]. A etretinat, B - acitretina H lu z kwasem palmitynowym, octowym i propionowym oraz retinal i kwas retinowy występujący w kilku formach izomerycznych takich jak kwas all-trans retinowy (tretinoina), kwas 13-cis retinowy (izotretinoina) i kwas 9-cis retinowy (alitretinoina). Natomiast do syntetycznych retinoidów zaliczamy etretinat, acitretinę, tazaroten, adapalen i beksaroten [1, 2, 6]. Retinoidy najczęściej są jasnożółtymi ciałami krystalicznymi o charakterystycznym zapachu (Tabela I). Rozpuszczają się w rozpuszczalnikach organicznych natomiast są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie. Topią się w stosunkowo niskiej temperaturze C, za wyjątkiem kwasu retinowego topiącego się w wysokiej temperaturze około 182 C. W przeciwieństwie do pozostałych retinoidów kwas retinowy słabo rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych takich jak etanol i eter dietylowy [7-9]. Ze względu na obecność wielu wiązań podwójnych w swojej strukturze, zarówno retinol jak i większość pozostałych retinoidów łatwo ulega utlenianiu pod wpływem tlenu zawartego w powietrzu lub rozpuszczonego w stosowanych rozpuszczalnikach. Dlatego też retinoidy w różnego rodzaju preparatach farmaceutycznych, kosmetycznych i suplementach diety powinny być używane w postaci roztworów olejowych, w obecności antyoksydantów, gdyż w takich warunkach wykazują większą stabilność [4, 10]. Z kolei mniej podatne na procesy autooksydacji są estry retinolu z kwasem palmitynowym, propionowym lub octowym [4, 7-9]. Wymagania dotyczące tożsamości i czystości retinolu oraz innych retinoidów naturalnych określają monografie farmakopealne [7-9]. Źródła witaminy A oraz jej zapotrzebowanie przez organizm ludzki Dzienne zapotrzebowanie organizmu człowieka na witaminę A wynosi około 750 μg i jest większe u kobiet w ciąży, w okresie laktacji, a także u dzieci w okresie wzrostu orga-

3 A B C Ryc. 3. Wzory strukturalne retinoidów trzeciej generacji [1, 3]. A tazaroten, B beksaroten, C - adapalen nizmu [11]. Zawartość w żywności związków o właściwościach witaminy A wyraża się w równoważnikach odpowiadających ilości trans-retinolu określanej w mikrogramach. Jeden równoważnik retinolu (1μg) czyli 3,33 j.m. odpowiada 6 μg β-karotenu oraz 12 μg pozostałych prowitamin A (α i γ karotenu) [4, 5]. Głównym źródłem retinoidów pochodzących z diety są estry retinylowe znajdujące się w produktach spożywczych pochodzenia zwierzęcego (Tabela II). Estry te są hydrolizowane w świetle jelita dając wolny retinol oraz odpowiadające im kwasy tłuszczowe takie jak palmitynowy czy stearynowy. Po hydrolizie retinol jest wchłaniany przez enterocyty. Hydroliza estrów retinylowych wymaga obecności soli kwasów żółciowych, które je solubilizują tworząc mieszane micele oraz aktywują szereg enzymów hydrolizujących [1]. Najbogatszym źródłem witaminy A jest wątroba niedźwiedzia polarnego. W 125 g tej wątroby zawarta jest dawka, która 100 razy przekracza dzienne zapotrzebowanie człowieka [12]. Źródłem retinolu może być również β karoten (prowitamina A) wprowadzany do organizmu z roślinnymi produktami spożywczymi (Tabela III). β Karoten należy do grupy związków określanych mianem karotenoidów. Są to naturalne barwniki zajmujące po chlorofilu czołowe miejsce wśród barwników roślinnych. Występują w większości roślin oraz w niektórych mikroorganizmach. β-karoten jest żółtym barwnikiem, o strukturze wielonienasyconego węglowodoru (Ryc.4). Do karotenoidów zaliczane są także likopen, zeaksantyna i kryptoksantyna [12, 13]. Najważniejszym karotenoidem jest β-karoten, ponieważ w organizmie jest on najłatwiej przekształcany w witaminę A. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, iż β karoten wykazuje tylko jedną szóstą aktywności retinolu [1, 4, 13, 14]. W organizmie człowieka β-karoten ulega przemianie w retinol w jelicie cienkim. W błonie śluzowej jelit dioksygenaza β karotenowa w obecności tlenu cząsteczkowego rozszczepia cząsteczkę β karotenu na dwie cząsteczki retinalu, który następnie ulega redukcji pod wpływem reduktazy retinalowej do retinolu. Niewielka ilość retinalu jest utleniana do kwasu retinowego. Przekształcenie retinalu w retinol jest reakcją odwracalną natomiast kwas retinowy nie może być odwrotnie przekształcony do retinolu. Retinol Tab. I. Właściwości fizykochemiczne wybranych retinoidów [4, 7-9] Nazwa retinoidu Octan retinylu Palmitynian retinylu Retinal (aldehyd witaminy A, retinaldehyd) Kwas retinowy (tretinoina) Postać jasnożółte kryształy o charakterystycznym zapachu żółte kryształy o charakterystycznym zapachu krystaliczne ciało stałe o barwie od żółtej do pomarańczowej żółty lub jasnopomarańczowy krystaliczny proszek Temperatura topnienia [ C] Rozpuszczalność substancja łatwo rozpuszcza się w eterze etylowym, rozpuszcza się w etanolu i innych rozpuszczalnikach organicznych, łatwo rozpuszcza się w tłuszczach, nie rozpuszcza się w wodzie jak octan retinylu około 182 substancja rozpuszcza się w tłuszczach i rozpuszczalnikach organicznych, praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie substancja trudno rozpuszcza się w etanolu, bardzo trudno rozpuszcza się w eterze etylowym, praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie

4 Tab. II. Zawartość retinoidów w przeliczeniu na retinol w wybranych produktach spożywczych pochodzenia zwierzęcego [4, 5] Produkt Zawartość (μg/100g) Wątroba wieprzowa Żółtko jaja Margaryna 600 Jaja całe 375 Ser żółty tłusty Tran Śmietana 18% Mleko 3,2% Tab. III. Zawartość β karotenu w wybranych produktach spożywczych pochodzenia roślinnego [4, 5, 13] Produkt Zawartość (μg/100g) Marchew 9938 Szpinak 4243 Papryka czerwona 3165 Dynia 2974 Pomidory 640 Brzoskwinie 595 ulega również estryfikacji kwasami tłuszczowymi, co prowadzi do powstania estrów retinylowych [1, 4, 15]. Aktywność biologiczna retinoidów Biologiczną aktywność witaminy A wykazuje retinol, retinal i kwas retinowy. Również prowitamina A spełnia wiele istotnych funkcji biologicznych. Jest skutecznym neutralizatorem wolnych rodników, naturalnym przeciwutleniaczem zmniejszającym ryzyko powstawania chorób nowotworowych. Ponadto dodatnio wpływa na pracę systemu immunologicznego organizmu, zwiększając m.in. liczbę limfocytów T i B [12-14]. β- Karoten wykazuje również właściwości fotoprotekcyjne, dzięki czemu stosowany jest w leczeniu dermatoz świetlnych i protoporfirii erytropoetycznej [13]. Retinoidy naturalne pełnią w ustroju wiele ważnych funkcji. Są niezbędne w prawidłowym mechanizmie widzenia związanym z rodopsyną, światłoczułym barwnikiem znajdującym się w pręcikach siatkówki oka. Udział retinolu w procesie widzenia polega na utlenieniu go pod wpływem dehydrogenazy retinolowej w trans-retinal, a następnie pod wpływem izomerazy retinalowej jest przekształcany w cis-retinal, który w siatkówce oka z białkiem opsyną tworzy rodopsynę. Rodopsyna po absorpcji światła rozpada się na opsynę i trans-retinal, co powoduje powstanie impulsu nerwowego [4, 16]. Ponadto retinoidy odgrywają istotną rolę Ryc. 4. Wzór strukturalny β-karotenu jako prowitaminy A [4, 5]. w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu skóry, wpływają na wzrost kości, paznokci i włosów. Biorą udział w tworzeniu szkliwa nazębnego i właściwego rozstawienia uzębienia [12]. Warunkują również prawidłowy rozwój komórek rozrodczych i proliferację komórek nabłonka, pobudzają wzrost młodych organizmów, przez co określane są jako witamina wzrostowa [1, 16]. Pomagają w utrzymaniu prawidłowej czynności układu immunologicznego, między innymi poprzez pobudzanie wytwarzania ciał odpornościowych. [5, 12]. Retinoidy naturalne korzystnie wpływają również na stan skóry. Są dobrze przez nią wchłaniane, poprawiają jej funkcjonowanie, jako bariery dla wody, pobudzają wytwarzanie białek naskórkowych oraz formowanie grubszego naskórka pokrytego lepiej rozwiniętą warstwą keratyny [12]. Ponadto zmniejszają przebarwienia skóry, redukują o około 60% jej pigmentację oraz przyczyniają się do prawidłowego rozkładu melaniny w skórze. Pobudzają również aktywność fibroblastów, zwiększają ich liczbę, pobudzają produkcję włókien kolagenowych, usuwają zdegenerowane włókna elastynowe jak również przyczyniają się do wzrostu liczby nowych naczyń krwionośnych. Redukując ilości wydzielanego przez skórę łoju retinoidy zmniejszają tendencję do tworzenia zaskórników [17]. Są szeroko stosowane zewnętrznie w terapii trądzików, łuszczycy, czyraczności, nadmiernej suchości, rogowaceniu skóry oraz w chorobach włosów i paznokci [2, 17]. Znaczącą rolę odgrywają retinoidy we współczesnej kosmetologii, w szczególności w pielęgnacji skóry dojrzałej, redukowania zmarszczek jak i w zapobieganiu skutków nadmiernego opalania [2, 12, 15, 18]. Efektem stosowania retinoidów w kosmetologii jest poprawa wyglądu i ogólnej kondycji skóry. Poza schorzeniami skórnymi retinoidy naturalne stosowane są także w leczeniu ślepoty zmierzchowej, trudno gojących się ran, pomocniczo w stanach obniżonej odporności, przewlekłym nieżycie dróg oddechowych oraz w schorzeniach przewodu pokarmowego [1]. Oprócz retinoidów naturalnych w dolegliwościach skórnych stosowane są również syntetyczne retinoidy drugiej i trzeciej generacji. Poprzez działanie na swoiste receptory, wykazują zdolność regulowania procesów rogowacenia i różnicowania keratynocytów, zmniejszają przyleganie i ułatwiają złuszczanie korneocytów, jak również hamują aktywność enzymów degradujących włókna kolagenowe i elastynowe [2, 17]. Zewnętrzne stosowanie tych retinoidów pobudza syntezę kolagenu typu I i III oraz elastyny, dzięki czemu następuje poprawa elastyczności i sprężystości skóry. Retinoidy syntetyczne wpływają także na angiogenezę, dzięki czemu następuje poprawa krążenia w skórze, poprawa jej kolorytu oraz lepsze zaopatrzenie skóry w składniki odżywcze i budulcowe [17, 19]. Hamując przemiany kwasu arachidonowego zależne od lipooksygenazy, retinoidy zmniejszają również stan zapalny skóry. Działanie retinoidów syntetycznych polega także na normalizacji procesów złuszczania w przewodach gruczołów łojowych, a poprzez umożliwienie ewakuacji wydzieliny gruczołów, prowadzi do ograniczenia komedogenezy [1, 20].

5 Stwierdzono również korzystne działanie tych retinoidów w chorobach nowotworowych. Prowadzą one do zmniejszenia liczby zmian przednowotworowych [2]. Tretinoina, czyli kwas all-trans retinowy była pierwszym retinoidem użytym w leczeniu trądziku. Obecnie jest stosowana zewnętrznie również w leczeniu łuszczycy, przewlekłego zapalenia gruczołów łojowych i mieszków włosowych [3, 20]. Pobudza proliferację komórek naskórka, rozluźnia struktury międzykomórkowe, co powoduje otwarcie przewodów łojowych, przyśpiesza wydalanie zalegającego w kanałach łoju, co prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego w obrębie gruczołów łojowych. Tretinoina zmniejsza również spoistość warstwy kolczystej oraz hamuje proces rogowacenia. Wykazuje znaczne działanie drażniące na skórę powodując jej wysuszenie oraz zaczerwienienie. W szczególności tretinoina nasila podrażnienie skóry po naświetlaniu promieniowaniem nadfioletowym i rentgenowskim. Podczas leczenia preparatami zawierającymi tretinoinę należy, więc unikać promieniowania słonecznego [6, 19, 20]. Izotretinoina czyli kwas 13-cis retinowy jest syntetycznym stereoizomerem kwasu all-trans retinowego, wykazującym mniejszą toksyczność od tretinoiny. Mechanizm działania izotretinoiny polega na hamowaniu aktywności i zmniejszaniu wielkości gruczołów łojowych oraz ograniczeniu ilości wydzielanego sebum. W efekcie w leczeniu trądziku osiąga się zmniejszenie populacji bakterii Propionibacterium acnes i złagodzenie zmian trądzikowych. Izotretinoina pobudza również odnowę komórek naskórka, zmniejsza rogowacenie oraz ogranicza stan zapalny skóry [11, 20, 21]. Doustnie jest stosowana w leczeniu ciężkich postaci trądziku takich jak trądzik ropowiczy, skupiony i bliznowaciejący [6, 21]. Adapalen jest syntetycznym retinoidem, wykazującym działanie podobne do tretinoiny, z mniejszym od niej działaniem drażniącym. Adapalen jest bardziej stabilny od tretinoiny. Podobnie jak izotretinoina wykazuje działanie przeciwbakteryjne w stosunku do Propionibacterium acnes. Normalizuje również rogowacenie w mieszkach włosowych, redukuje stan zapalny skóry, zapobiega powstawaniu zaskórników a także ogranicza wydzielanie łoju [3, 6, 20, 22]. Z uwagi na wysoką stabilność chemiczną adapalen jest często używany w kombinacji z nadtlenkiem benzoilu [22]. Kolejnym syntetycznym retinoidem jest tazaroten. Stosowany głównie w leczeniu łuszczycy w stężeniach 0,05 i 0,01% oraz w leczeniu trądziku w stężeniu 0,1% [3, 6]. Posiada działanie antyproliferacyjne a także przeciwłojotokowe. Wykazuje skuteczność w leczeniu uszkodzeń słonecznych skóry. Posiada silniejsze właściwości drażniące niż adapalen i tretinoina, wywołując suchość, złuszczanie i pieczenie skóry, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Natomiast główną jego zaletą jest szybki efekt działania na skórę twarzy oraz powodowanie wyraźnego zmniejszania się zmarszczek [2]. Acitretyna jest syntetycznym aromatycznym analogiem kwasu all-trans retinowego. Jest stosowana doustnie u chorych na łuszczycę, łuszczycowe zapalenie stawów, rybią łuskę, chorobę Dariera oraz łupież czerwony mieszkowy. Jego działanie polega głównie na normalizowaniu procesów odnowy, różnicowania i rogowacenia komórek naskórka [2, 11]. Awitaminoza i hipowitaminoza A Niedobór witaminy A pojawia się najczęściej w wyniku niedostatecznej podaży retinoidów z pokarmem lub podczas upośledzonego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Niedobór ten może być także konsekwencją długotrwałego głodzenia oraz uszkodzenia wątroby. Witamina A jest w 90% magazynowana w wątrobie, dlatego objawy jej niedoboru pojawiają się zazwyczaj dopiero po kilku miesiącach [4, 11]. Jednym z najistotniejszych objawów awitaminozy A jest kurza ślepota zwana ślepotą zmierzchową. Są to zaburzenia procesu adaptacji oka do widzenia w warunkach słabego oświetlenia np. o zmierzchu. Długotrwały niedobór witaminy A może prowadzić do zgrubienia spojówek, zapalenia brzegów powiek, rozmiękczenia i martwicy rogówki (keratomalacji), jak również rozwoju suchości rogówki i spojówki (kseroftalmii). W ciężkich przypadkach może dochodzić również do utraty wzroku [1, 4]. Niedobory witaminy A prowadzą ponadto do złuszczania i suchości naskórka, nadmiernego rogowacenia komórek skóry i zaniku gruczołów łojowych. Ponadto niedobór retinoidów przyczynia się do zmian w tkance kostnej, nadmiernego rozrostu kości czaszki prowadzącego do ucisku nerwów czaszkowych, upośledzenia płodności, keratynizacji nabłonka błon śluzowych przewodu pokarmowego, oddechowego, zwiększenia podatności na infekcje, a także utrudnionego gojenia się ran. U dzieci pojawia się zahamowanie wzrostu oraz niedokrwistość [11, 16]. Hiperwitaminoza A Ze względu na fakt, iż retinoidy nie są wydalane z moczem ich wysoka podaż może prowadzić do kumulacji oraz pojawienia się niebezpiecznych objawów toksycznych. Hiperwitaminoza objawia się bólami głowy, utratą łaknienia, pękaniem ust oraz wypadaniem włosów. Dochodzi do powiększenia wątroby i śledziony. Pojawia się nadmierna pobudliwość, bóle kostne, uczucie zmęczenia i dyskomfortu. Objawy ostrego zatrucia mogą się pojawić w wyniku jednorazowego spożycia bardzo dużych ilości witaminy A, setki razy przekraczających zalecane dawki dzienne [4, 23]. Do objawów zatrucia ostrego zaliczamy wzrost ciśnienia śródczaszkowego, wymioty i nudności [1, 12]. Bardziej wrażliwe na przedawkowanie witaminy A są dzieci. Przy nadmiarze β-karotenu wprowadzonego do organizmu z pożywieniem może pojawić się żółte zabarwienie skóry, jednak spożywanie β-karotenu przez dłuższy czas w dużych ilościach nie wywołuje efektów toksycznych gdyż nadmiar karotenoidów wydalany jest z kałem [12, 13]. Działania uboczne retinoidów Przy stosowaniu retinoidów należy pamiętać o licznych działaniach niepożądanych. Do objawów ubocznych, które pojawiają się na skórze w czasie leczenia retinoidami należą: wysuszenie, zaczerwienienie skóry i błon śluzowych, swędzenie, podrażnienie, rumień, zwiększona wrażliwość skóry, wysypki skórne a także wzmożona potliwość. Mogą pojawić się zaburzenia wzrostu włosów takie jak przerze-

6 Tab. IV. Wybrane produkty lecznicze zawierające retinoidy [11] Nazwa preparatu Postać Zawartość retinoidów Producent Vitaminum A j.m. palmitynianu retinylu Hasco-Lek Vitaminum A j.m. palmitynianu retinylu Hasco-Lek Vitaminum A krople j.m. palmitynianu retinylu Medana Pharma Vitaminum A+D j.m. witaminy A Hasco-Lek Vitaminum A+D 3 krople j.m. witaminy A Medana Pharma Vitaminum A+E j.m. palmitynianu retinylu Hasco-Lek Maść z witaminą A maść 400 j.m. palmitynianu retinylu Farmina Aksoderm maść 400 j.m. witaminy A Gemi Isotrex żel izotretinoina 50 mg/100 mg Stiefel Atrederm roztwór tretinoina 0,025 %, 0,05 % Pliva Kraków Retin A krem tretinoina 0,025 %, 0,05 % Janssen-Cilag Arretin krem tretinoina 0,05% Polfa Aknenormin izotretinoina 10 mg, 20 mg Boots Healthcare Differin krem, żel adapalen 0,1 % Galderma Zorac żel tazaroten 0,5 mg, 1 mg Pierre Fabre dzenie i ich wypadanie. Zaburzenia te dotyczą również paznokci, objawiają się zwiększoną łamliwością, utratą połysku oraz zniekształceniem płytek paznokciowych. Bardzo często występuje również suchość wokół oczu i gałek ocznych, pieczenie oczu oraz łzawienie [1, 2, 6, 22, 23]. Duże dawki i długotrwałe stosowanie leków zawierających retinoidy może wywołać także zaburzenia czynności wątroby oraz uszkodzenie układu krwiotwórczego. We krwi zwiększają one stężenie triacylogliceroli, cholesterolu całkowitego i zmniejszają stężenie frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) [1]. Częstym następstwem terapii retinoidami są bóle kości [2]. Obserwuje się także zwapnienia ścięgien i więzadeł, szczególnie w obrębie kostek. Substancje te mogą przyczynić się również do rozwoju osteoporozy [2, 23]. Rzadko obserwuje się działania uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Spotykane są ponadto, chociaż niezbyt często, objawy wzrostu ciśnienia śródczaszkowego takie jak bóle głowy czy nudności [2, 23]. Niepożądane działania retinoidów mogą zostać nasilone poprzez spożywanie w czasie leczenia alkoholu lub leków, które wykazują podobne efekty uboczne. Podczas terapii retinoidami należy unikać tetracyklin, które mogą podnosić ciśnienie śródczaszkowe oraz metotreksatu jak i suplementów diety zawierających witaminę A [23]. Działania niepożądane w większości przypadków zależą od dawkowania leku i na ogół ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu preparatu. Zdarza się, że obserwowane jest przejściowe nasilenie objawów choroby po rozpoczęciu leczenia retinoidami [11, 24]. Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania retinoidów ze względu na ich działanie teratogenne i embriotoksyczne jest ciąża oraz okres karmienia piersią. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia doustnego retinoidami kobiet w wieku rozrodczym obowiązkowe jest potwierdzenie braku ciąży. Do względnych przeciwwskazań należą leukopenia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zaburzenia czynności wątroby, nerek, niedoczynność tarczycy, otyłość oraz cukrzyca [23]. Zastosowanie retinoidów w produktach leczniczych Na rynku farmaceutycznym obecnych jest wiele produktów leczniczych, które w swoim składzie zawierają retinoidy. Leki zawierające witaminę A to głównie maści, oraz krople (Tabela IV). Retinoidy występują w nich głównie w postaci estrów retinolu z kwasem palmitynowym lub octowym. Preparaty te stosowne są głównie przy występowaniu objawów niedoboru witaminy A, zwłaszcza przy nadmiernej suchości skóry, w stanach zapalnych, przy oparzeniach i odmrożeniach, a także w leczeniu schorzeń dermatologicznych takich jak trądzik pospolity oraz jego odmiany acne phlegmonosa, acne conglobata, acne fulminans, łuszczyca, jak również choroby związane z zaburzeniami rogowacenia prowadzące do powstania tzw. rybiej łuski [2, 11]. Zastosowanie retinoidów w wyrobach kosmetycznych W preparatach kosmetycznych witamina A ma przede wszystkim zastosowanie, jako składnik preparatów przeznaczonych do pielęgnacji skóry dojrzałej. Są to najczęściej

7 Tab. V. Wybrane preparaty kosmetyczne zawierające retinoidy Rodzaj kosmetyku Krem przeciwzmarszczkowy do skóry suchej. Żel-krem przeciwzmarszczkowy pod oczy. Krem przeciwzmarszczkowy intensywnie odbudowujący. Krem na dzień Krem na noc. Krem silnie regenerujący na noc. Intensywnie nawilżający krem przeciwzmarszczkowy na dzień. Intensywnie regenerujący krem przeciwzmarszczkowy na noc. Zawartość retinoidów Inne substancje biologicznie czynne 0,0015 % retinal pre-tokoferol 0,05 % retinal kwas hialuronowy 0,3 % retinol retinal a 1 % wit. C, 3 % wit. E, wyciąg z soi, ogórecznika kompleks minerałów Cu, Mg, Zn Krem przeciwzmarszczkowy do twarzy. Krem przeciwzmarszczkowy pod oczy. retinol a kwas hialuronowy Producent Avene Seria Ysteal Avene Seria Eluage SVR Seria Hydracid ROC Seria Retin-Ox Vichy Seria Liftactive a producent nie podaje zawartości Tab. VI. Wybrane suplementy diety zawierające retinoidy [30-32] Nazwa preparatu Capivit HydroControl Postać Zawartość retinoidów 1000 j.m. octanu retinylu Falvit drażetki 5000 j.m. wit. A Inne substancje biologicznie czynne wit. E, olej z nasion ogórecznika wit. B 1, B 2, B 6, B 12, C, D 3, PP, pantotenian wapnia, węglan wapnia, siarczan żelaza, siarczan cynku, siarczan manganu Producent GlaxoSmithKline Jelfa S.A. Vibovit Junior proszek w saszetkach 2000 j.m. wit. A wit. D 3, B 1, B 2, B 6, B 12, C, PP, E, pantotenian wapnia, Polfa Kutno Vitaral tabletki drażowane 4000 j. m. wit. A wit. B 1, B 2, B 6, B 12, C, D 3, E, PP, kwas foliowy, Ca, Fe, P, Mn, Mg, F, K, Zn, J, Mo, Cu, Jelfa S.A. kremy przeciwzmarszczkowe, które poprawiają wygląd skóry, elastyczność, redukują zmarszczki i wygładzają skórę. Ze względu na swoją budowę chemiczną warunkującą lipofilowy charakter, retinol i jego pochodne dobrze przenikają przez barierę naskórkową. Bardzo często obok witaminy A kosmetyki zawierają inne antyoksydanty takie jak witamina C oraz E, co jest związane zarówno z szerszym spektrum działania antyoksydacyjnego jak i stabilnością samych retinoidów [25]. Antyoksydanty wieloskładnikowe lepiej zabezpieczają retinoidy niż pojedyncze przeciwutleniacze [18, 25]. Ze względu na niską stabilność retinoidów temperatura przygotowywania wyrobów kosmetycznych zawierających te substancje nie powinna przekraczać 45 ºC a temperatura ich przechowywania 35 ºC [12]. W kosmetykach najczęściej stosowane są stabilniejsze pochodne takie jak octan i palmitynian retinylu, a także β-karoten. Poza podwyższoną temperaturą niekorzystny wpływ na retinoidy mają również jony metali ciężkich katalizujące procesy autooksydacji, dlatego też do przygotowania kosmetyków stosuje się wodę demineralizowaną oraz substancje chelatujące. Działanie fizjologiczne retinolu obejmuje zarówno naskórek jak i skórę właściwą. Retinoidy silnie absorbują promieniowanie ultrafioletowe, dzięki czemu zapobiegają apoptozie i fotouszkodzeniu DNA. Ze względu na te właściwości są wykorzystywane w kosmetykach fotoprotekcyjnych, których rolą jest ochrona skóry przed szkodliwym działaniem promieniowania ultrafioletowego (UVB) [2, 15, 17, 19]. Stosuje się tutaj octan i palmitynian retinylu, a także β-karoten. Zawartość retinoidów w wyrobach kosmetycznych mieści się w przedziale od 0,0015 do 0,3% (Tabela V). Zastosowanie retinoidów w suplementach diety Oprócz produktów leczniczych i wyrobów kosmetycznych retinoidy oraz β-karoten są również częstym składnikiem suplementów diety. Są to głównie preparaty złożone zawierające zespoły witamin, składniki mineralne oraz wyciągi roślinne, przyjmowane w celu uzupełnienia diety w stanach niedoborów składników odżywczych lub wzmożonego zapotrzebowania na te składniki. Zażywane są w stanach obniżonej odporności organizmu, przemęczenia, problemów z koncentracją, skupieniem uwagi, przy braku łaknienia, w okresie rekonwalescencji po przebytych cho-

8 robach, a także w nadmiernym stresie. Suplementy diety nie są produktami leczniczymi więc zawartości szeregu składników czynnych biologicznie, zwłaszcza tych które ulegają kumulacji w organizmie są znacznie niższe od dawek leczniczych. W tego typu preparatach stosowany jest głównie palmitynian lub octan retinylu w dawkach od 1000 do 5000 j.m. (Tabela VI). Podsumowanie Grupą związków często stosowaną w produktach leczniczych, kosmetykach i suplementach diety są retinoidy. Retinoidy są klasą związków chemicznych związanych budową i właściwościami z witaminą A. Ze względu na budowę i właściwości wyróżniamy trzy generacje retinoidów. Pierwsza generacja obejmuje retinoidy naturalne, działające nieselektywnie, takie jak retinol i jego metabolity, retinal, tretinoina, izotretinoina i alitretinoina. Druga generacja to retinoidy monoaromatyczne oraz syntetyczne analogi witaminy A takie jak etretinat i acitretina. Natomiast trzecia to retinoidy poliaromatyczne, charakteryzujące się selektywnym działaniem receptorowym, do których zaliczamy adapalen, beksaroten i tazaroten. Retinoidy są bardzo ważną grupą związków niezbędnych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu człowieka. Bogatym źródłem retinoidów naturalnych są produkty pochodzenia zwierzęcego, natomiast β-karoten jako prowitamina A obficie występuje w produktach roślinnych. Retinoidy, ze względu na obecność w swojej strukturze wielu wiązań nienasyconych jest nietrwały i ulega procesom autooksydacji. Ze względu na pozytywne działanie biologiczne zarówno retinolu jak i pozostałych retinoidów znajdują one szerokie zastosowanie w wielu produktach leczniczych, wyrobach kosmetycznych oraz suplementach diety. Wpływają na poprawę procesu widzenia, działają antyoksydacyjnie, odgrywają istotną rolę w utrzymaniu prawidłowej czynności układu immunologicznego, jak również wpływają na prawidłowy wzrost i rozwój organizmu człowieka. W zależności od rodzaju preparatu stosowane są retinoidy o róznej strukturze. Najczęściej są to estry retinolu z kwasem palmitynowym i octowym, retinal, kwas retinowy, adapalen, tazaroten jak również czysty retinol. Ponadto ze względu na różny status prawny stosowanych preparatów (produkty lecznicze, wyroby kosmetyczne, suplementy diety) zawierają one zróżnicowane pod względem ilości poszczególnych retinoidów. Największe ilości witaminy A do j.m. w postaci palmitynianu retinylu zawierają produkty lecznicze. Mniejsze ilości do 5000 j.m. występują w suplementach. Natomiast wyroby kosmetyczne zawierają do 0,3% retinolu. W preparatach dostępnych na rynku rzadko występuje czysty retinol, częściej stosowane są estry retinolu oraz kwas retinowy, które charakteryzują się większą stabilnością i trwałością. W produktach leczniczych stosowane są estry retinolu z kwasem palmitynowym i octowym, a także kwas retinowy (tretinoina, izotretinoina) oraz syntetyczne retinoidy takie jak adapalen i tazaroten. Leki te stosowane są w farmakoterapii szeregu schorzeń dermatologicznych takich jak trądzik, łuszczyca i inne zaburzenia rogowacenia skóry. W wyrobach kosmetycznych występują głównie retinoidy naturalne pierwszej generacji takie jak retinol, palmitynian lub octan retinylu, jak również jego pochodna aldehydowa (retinal), które są stosowane przede wszystkim w kremach przeciwzmarszczkowych w pielegnacji skóry dojrzałej.. Stosowane w tych preparatach retinoidy naturalne korzystnie wpływają zarówno za zewnętrzne jak i głębsze warstwy skóry, poprawiając jej sprężystość, elastyczność i zabarwienie. Natomiast częstymi składnikami suplementów diety są octan i palmitynian retinylu jak i β-karoten, obok innych witamin i składników mineralnych. Stanowią uzupełnienie podstawowej diety człowieka. Piśmiennictwo 1. Zając M, Pawełczyk E. Chemia leków. Akademia Medyczna. Poznań Brzezińska-Wcisło L i wsp. Zastosowanie retinoidów w dermatologii. Wiad Lek 2004; 1-2: Zaenglein Al. Topical retinoids in treatment of acne vulgaris. Semin Cutan Med Surg 2008; 27: Moszczyński P, Pyć R. Biochemia witamin. Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa, Łódź Ciborowska H, Rudnicka A. Dietetyka. Żywienie zdrowego i chorego człowieka. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa Thielitz A, Gollnick H. Topical retinoids in acne vulgaris: update on efficacy and safety. Am J Clin Dermatol 2008; 9: Farmakopea Polska VIII. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne. Warszawa Farmakopea Polska VI. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne. Warszawa British Pharmacopoeia. Department of Health. London Tromeur M i wsp. Micromixers to produce cosmetic emulsions. Int J Cosmet Sci 2003; 25: Podlewski J, Chwalibogowska-Podlewska A. Leki współczesnej terapii. Wyd. Encyklopedyczne. Warszawa Góra J. Witaminy w kosmetykach cz.1. Biuletyn kosmetologiczny 1998; 1: Bayerl Ch. Beta-carotene in dermatology: Does it helps? Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat 2008; 17: Thurnham DI, Northrop-Clewes CA. Optimal nutrition: vitamin A and the carotenoids. Proc Nutr Soc 1999; 58: Sargo O i wsp. Retinoids in cosmeceutical. Dermatol Ther 2006; 19: Reifen R. Vitamin A as an Anti-inflammatory agent. Proc Nutr Soc 2002; 61: Des Fernandes, Davies D. Witamina A, naturalne przeciwutleniacze i chemeksfoliacja w chirurgii plastycznej, kosmetycznej i odtwórczej. Pol J of Cosm 2003; 1: Burgess C. Topical vitamins. J Drug Dermatol 2008; 7: Mukherjee S i wsp. Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical afficacy and safety. Clin Interv Aging 2006; 1: Kurczewska K, Orszulak-Michalak D. Leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego. Pol J of Cosm. 2003; 1: 2-9.

9 21. Amichai B, Grunwald M. Isotretinoin in dermatology. J. Dermatol. Treatment 2000; 11: Irby CE, Yentzer BA, Feldman SR. A review of adapalen in the treatment of acne vulgaris. J Adolesc Health 2008; 43: Żaba R. Bezpieczeństwo stosowania retinoidów. Przew Lek 2006; 7: Thielitz A i wsp. Topical retinoids in acne an evidence bades overview. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: Segall Al, Moyano Ma. Stability of vitamin C derivates in topical formulations containing lipoic acid, vitamins A and E. Int J Cosmet Sci 2008; 30: Eau Thermal Avene. Dermokosmetyki Avene Laboratorium SVR. Produkty ROC firma kosmetyczna. ROC RetinOx Vichy consult. Produkty GlaxoSmithKline w Polsce. Suplementy diety Jelfa. Produkty Teva Polska. Produkty data otrzymania pracy: r. data akceptacji do druku: r. Adres do korespondencji: mgr Monika Boryczka Katedra i Zakład Technologii Środków Leczniczych Sosnowiec, ul. Jedności 8 tel mboryczka@sum.edu.pl