ZAŁĄCZNIK I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ZAŁĄCZNIK I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kuvan 100 mg, tabletki do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg chlorowodorku sapropteryny diwodnego (równoważny 77 mg sapropteryny). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania roztworu doustnego. Tabletki w kolorze od białawego do jasno żółtego, z wytłoczeniem 177 po jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Kuvan wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i powyżej, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU) u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2) Kuvan jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie produktem leczniczym Kuvan. Kuvan należy podawać z posiłkami w pojedynczej dawce dobowej, każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Kuvan, należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. Ponieważ HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, wówczas wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Kuvan w terapii długoterminowej. Istnieje jednak niewielka ilość danych, dotyczących długoterminowego stosowania produktu leczniczego Kuvan. Dawkowanie Kuvan występuje w postaci tabletek po100 mg. Dawka dobowa, obliczona na podstawie masy ciała pacjenta powinna zostać zaokrąglona do najbliższej pełnej wielokrotności liczby 100. Na przykład, obliczona dawka 401 do 450 mg powinna zostać zaokrąglona w dół do 400 mg, co odpowiada 4 tabletkom. Obliczona dawka równa 451 do 499 mg powinna zostać zaokrąglona w górę do 500 mg, co odpowiada 5 tabletkom. 2

3 Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi. Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi od 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Dawkę można zwiększać do 20 mg/kg masy ciała/dobę. Może być konieczne podanie całej dawki dobowej w 2 lub 3 dawkach, w celu optymalizacji działania terapeutycznego. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie terapii produktem leczniczym Kuvan tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi. Reakcja na leczenie określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi, po zastosowaniu terapii produktem leczniczym Kuvan. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i po upływie 1 tygodnia leczenia, przy zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego Kuvan można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Dobrą reakcję na leczenie określa się, jako 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie. Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tego poziomu reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i nie powinno się u tych pacjentów stosować produktu leczniczego Kuvan. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie produktem leczniczym Kuvan, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstszą kontrolę po zmianie dawki. Pacjenci w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (tzn. kontrolowanie stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, przyjmowanie składników odżywczych, ocena rozwoju psychomotorycznego). Sposób podawania Aby zwiększyć stopień wchłaniania tabletki powinny być podawane w pojedynczej dawce dobowej, razem z posiłkiem, każdego dnia o takiej samej porze najlepiej w godzinach porannych. Pacjentów należy przestrzec, aby nie połykali kapsułki ze środkiem pochłaniającym wilgoć, znajdującej się w butelce. Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z wodą i mieszać do rozpuszczenia. Zanim tabletki się rozpuszczą może to zająć kilka minut. Aby skrócić czas 3

4 rozpuszczania tabletek, można je przedtem rozkruszyć. W otrzymanym roztworze mogą być widoczne drobne cząsteczki, ale nie mają one jakiegokolwiek wpływu na skuteczność działania produktu leczniczego. Roztwór należy wypić w czasie od 15 do 20 minut. W przypadku dawek mniejszych niż 100 mg, należy jedną tabletkę rozpuścić w 100 ml wody i podać odpowiednią objętość roztworu, odpowiadającej zalecanej dawce. W celu podania odpowiedniej objętości roztworu należy zastosować pomiarowe urządzenie z odpowiednią podziałką. Dorośli Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance ze 120 do 240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z maksymalnie 120 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dostosowanie dawki Leczenie produktem leczniczym Kuvan prowadzi do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanych wartości terapeutycznych. Dostosowanie dawki sapropteryny lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie mogą być konieczne do osiągnięcia i utrzymania stężenia fenyloalaniny we krwi w pożądanym stężeniu terapeutycznym. Stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi powinno być kontrolowane, w szczególności u dzieci, od jednego do dwóch tygodni po każdorazowym dostosowaniu dawkowania i następnie podlegać odpowiednio częstej kontrolowaniu, pod nadzorem lekarza prowadzącego leczenie. Jeżeli w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan zaobserwuje się nieodpowiednie stężenie fenyloalaniny we krwi, należy skontrolować, czy pacjent zażywa produkt zgodnie z zaleceniami oraz czy stosuje dietę, zanim rozważy się zmianę dawkowania produktu leczniczego Kuvan. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Kuvan powinno przebiegać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Wraz ze wzrostem stężenia fenyloalaniny we krwi, należy częściej kontrolować parametry laboratoryjne. Może być konieczne wprowadzenie zmian dietetycznych, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi w pożądanym stężeniu terapeutycznym. Specjalne grupy pacjentów Produkt leczniczy Kuvan nie był badany u dzieci w wieku poniżej 4 lat (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kuvan u pacjentów powyżej 65 lat. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kuvan u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z tej grupy. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. 4

5 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać restrykcyjnej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnym kontrolom klinicznym (jak np. kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, stosowanej diety i ocena rozwoju psychomotorycznego). Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny tyrozyny dihydroksy-l-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym, związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci. Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest aktywne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan. W przypadku wystąpienia innych chorób, należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do wzrostu steżenia fenyloalaniny we krwi. Dane dotyczące długotrwałego stosowania produktu leczniczego Kuvan są ograniczone. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sapropteryny u pacjentów z predyspozycją do napadów drgawkowych. W badaniach klinicznych, dotyczących pacjentów z niedoborem BH4, leczonych preparatami sapropteryny obserwowano napady drgawkowe oraz nasilenia napadów drgawkowych. Nie zaobserwowano tego zjawiska w badaniach klinicznych, dotyczących stosowania produktu leczniczego Kuvan u pacjentów z PKU. Należy z dużą ostrożnością stosować sapropterynę u pacjentów, przyjmujących równocześnie preparaty lewodopy, ponieważ skojarzone leczenie z sapropteryną może być przyczyną zwiększonej pobudliwości i drażliwości. Specjalne grupy pacjentów Nie przeprowadzono specjalnych badań u dzieci w wieku poniżej 4 lat (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Kuvan u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zostały potwierdzone. Przepisując Kuvan pacjentom w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Kuvan u pacjentów z niewydolnością nerek i niewydolnością wątroby nie zostały potwierdzone. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań, dotyczących interakcji. Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trimetoprymu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mają wpływ na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych preparatów równocześnie z produktem leczniczym Kuvan. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Kuvan z innymi preparatami, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE-5) i minoksydyl. 5

6 Należy zachować szczególną ostrożność zalecając produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym preparatami lewodopy, ponieważ może być przyczyną zwiększonej pobudliwości i drażliwości. 4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych, opisujących wpływ produktu leczniczego Kuvan w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Stężenie fenyloalaniny we krwi matki, należy dokładnie kontrolować przed ciążą i w czasie ciąży. Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży, może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów, jest prowadzona pod nadzorem lekarskim restrykcyjna dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Kuvan wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Kuvan ciężarnym kobietom. Nie wiadomo czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Produktu leczniczego Kuvan nie należy stosować w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań, nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów, u których stosowano leczenie chlorowodorkiem sapropteryny (5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych preparatu Kuvan. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W głównych badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan, opisywano następujące działania niepożądane. Częstość występowania określono jako: bardzo częste ( 1/10) i częste ( 1/100 do 1<10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo częste Częste Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bóle głowy Wodnisty nieżyt nosa Ból gardła i krtani Niedrożność nosa Kaszel Biegunka Wymioty Bóle brzucha Hipofenyloalaninemia Dodatkowe informacje 6

7 Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia, polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości sprzed rozpoczęcia leczenia. 4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki chlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała na dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4. W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do podwyższenia poziomu fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R-BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest produkt leczniczy Kuvan u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny, oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie. Celem w jakim stosuje się produkt leczniczy Kuvan u pacjentów z niedoborem BH4 jest uzupełnienie za małego stężenia BH4 we krwi, co prowadzi do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie produktu leczniczego Kuvan, obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność produktu leczniczego Kuvan w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie chlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo. Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano Kuvan i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (±SD) równym 842,7 ± 299,6 µmol/l i 888,3 ± 323,1 µmol/l, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we 7

8 krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 235,9 ± 257,0 µmol/l w grupie leczonej chlorowodorkiem sapropteryny (n = 47) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 239,5 µmol/l w grupie placebo (n = 41), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania 600 µmol/l, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono steżenie fenyloalaniny < 600 µmol/l pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012). W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi 480 µmol/l w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej chlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania chlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 148,5 ±134,2 µmol/l (p < 0,001). Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z małą podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie <360 µmol/l. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,513 ±13,268 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano chlorowodorek sapropteryny, w porównaniu do 3,259± 5,291 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006). Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,406 ± 21,606 mg/kg/dobę podczas przyjmowania chlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,660 ± 7,159 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci Nie prowadzono szczególnych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Kuvan u dzieci poniżej 4 lat, pomimo że w opublikowanej literaturze opisano więcej niż 600 przypadków dzieci w wieku od 0 do 4 lat, z rozpoznaną PKU, które poddawano leczeniu niezarejestrowanymi preparatami BH4, w tym przynajmniej 35, u których terapię stosowano 2 miesiące. Maksymalna stosowana dawka dobowa wynosiła 20 mg/kg masy ciała. Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zażyciu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do zażycia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40-85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od zażycia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zażyciu doustnym nie jest znana. Dystrybucja 8

9 W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej. U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów, co świadczy o dystrybucji leku w tym obszarze. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Biotransformacja Dwuwodny chlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Jako że dwuwodny chlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Wydalanie Po dożylnym podaniu u szczurów, chlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po zażyciu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego), ani toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowe w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego. Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z ph roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 9

10 Mannitol (E421) Bezwodny fosforan wapnia Krospowidon typu A Kwas askorbowy (E300) Bursztynian stearynowo sodowy Ryboflawina (E101) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25 C. Butelkę z lekiem przechowywać szczelnie zamkniętą, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka wykonana z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem, zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Butelki są zapieczętowane za pomocą aluminiowej plomby. W każdej butelce znajduje się mała plastikowa kapsułka ze środkiem pochłaniającym wilgoć (żel krzemionkowy). Każda butelka zawiera 30, 120 lub 240 tabletek. 1 butelka w kartoniku. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Usuwanie Brak szczególnych wymagań Przygotowanie do stosowania Pacjentów należy poinformować, że nie wolno połykać kapsułki z pochłaniaczem wilgoci, znajdującym się w butelce. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Niemcy 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 10

11 EU/0/00/000/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowe informacje dotyczące niniejszego produktu dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji do spraw Leków (European Medicines Agency - EMEA) 11

12 ZAŁĄCZNIK II A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI DOPUSZCZENIA DO OBROTU 12

13 A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Niemcy B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE DOSTAWY I STOSOWANIA NAŁOŻONE NA PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Produkt leczniczy wydawany na podstawie zastrzeżonej recepty. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Nie dotyczy INNE WARUNKI System nadzoru farmaceutycznego Podmiot odpowiedzialny musi zapewnić, że system nadzoru farmaceutycznego, opisany w wersji 4.0 przedstawiony w Module wniosku o dopuszczenie do obrotu, został wprowadzony i będzie funkcjonował przed i w czasie, gdy produkt będzie dostępny na rynku. Plan zarządzania ryzykiem Podmiot odpowiedzialny zobowiązuje się do przeprowadzenia badań i dodatkowych czynności w zakresie nadzoru farmaceutycznego przedstawionych szczegółowo w Planie Nadzoru Farmaceutycznego, jak uzgodniono w wersji 1.3 Planu Zarządzania Ryzykiem (RMP) przedstawionym w Module wniosku o dopuszczenie do obrotu i w kolejnych aktualizacjach RMP uzgodnionych przez CHMP. Zgodnie z wytycznymi CHMP w sprawie Systemów Zarządzania Ryzykiem dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zaktualizowany RMP powinien być złożony w tym samym czasie, co kolejny Okresowy Raport Dotyczący Bezpieczeństwa (PSUR). Ponadto, zaktualizowany RMP należy przedłożyć Jeżeli otrzymano nowe informacje, które mogą mieć wpływ na aktualną Specyfikację Bezpieczeństwa, Plan Nadzoru Farmaceutycznego lub działania minimalizujące ryzyko W ciągu 60 dni od osiągnięcia ważnego (planu nadzoru farmaceutycznego lub planu minimalizującego ryzyko) odkrycia. 13

14 ZAŁĄCZNIK III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 14

15 A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 15

16 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZ OPAKOWANIACH BEZPOSREDNICH KARTONIK I OZNAKOWANIE BUTELKI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kuvan 100 mg, tabletki do sporządzania roztworu doustnego Chlorowodorek sapropteryny diwodny 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH) Każda tabletka zawiera 100 mg chlorowodorku sapropteryny diwodnego, (równoważny 77 mg sapropteryny). 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 30 tabletek do sporządzania roztworu doustnego 120 tabletek do sporządzania roztworu doustnego 240 tabletek do sporządzania roztworu doustnego 5. SPOSÓB I DROGA (I) PODANIA Do stosowania doustnego, po uprzednim rozpuszczeniu. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE W każdej butelce leku Kuvan znajduje się mała plastikowa kapsułka zawierająca środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy). Nie należy połykać tej kapsułki ani jej zawartości. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności 16

17 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w temperaturze poniżej 25 C Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą, w celu ochrony przed wilgocią. 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Niemcy 12. NUMER(NUMERY) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/ NUMER SERII Numer serii 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM kuvan 17

18 B. ULOTKA DLA PACJENTA 18

19 ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Kuvan 100 mg tabletki do sporządzania roztworu doustnego chlorowodorek sapropteryny diwodny Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - very common: affects more than 1 user in 10 - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same. - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystapią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Kuvan i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Kuvan 3. Jak stosować lek Kuvan 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Kuvan 6. Inne informacje 1. CO TO JEST LEK KUVAN i W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Kuvan jest syntetycznym odpowiednikiem występującej w organizmie substancji zwanej tetrahydrobiopteryną (ang. BH4). BH4 jest niezbędna, w organizmie do użycia jednego z aminokwasów, zwanego fenyloalaniną, w wytworzenia innego aminokwasu, zwanego tyrozyną. Lek Kuvan jest stosowany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) lub fenyloketonurii (ang. PKU) z powodu nadmiernie zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi, co stanowi potencjalne zagrożenie dla organizmu. Lek Kuvan zmniejsza stężenie tego związku u niektórych pacjentów, reagujących na leczenie BH4 i może pomóc w zwiększaniu ilości fenyloalaniny dostarczanej w diecie. Lek Kuvan stosowany jest również w leczeniu dziedzicznego schorzenia zwanego niedoborem BH4, w przebiegu którego organizm nie jest w stanie wytwarzać samodzielnie wystarczającej ilości BH4. Ze względu na bardzo małe stężenie BH4 w organizmie, fenyloalanina nie może być prawidłowo wykorzystywana i jej stężenie może ulegać zwiększeniu, prowadząc do szkodliwego oddziaływania na organizm. Zastępując BH4, którego organizm nie jest w stanie wytwarzać, lek Kuvan powoduje złagodzenie nadmiernego zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi oraz poprawia tolerancję fenyloalaniny zawartej w diecie. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU KUVAN Kiedy nie stosować leku Kuvan Jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na sapropterynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku Kuvan. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Kuvan Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym terapię: - jeżeli dziecko, któremu został przepisany lek Kuvan ma mniej niż 4 lata - jeżeli pacjent, któremu został przepisany lek Kuvan ma 65 lat lub więcej 19

20 - jeżeli u pacjenta stwierdzono zaburzenia czynności nerek lub wątroby - jeżeli pacjent choruje na inne choroby. Zaleca się zasięgnięcie porady lekarskiej przez pacjenta z innymi chorobami, ponieważ może dochodzić do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi - jeżeli pacjenta ma predyspozycje do drgawek - jeżeli pacjent stosuje którykolwiek z leków wymienionych poniżej w punkcie Zażywanie leku Kuvan z innymi lekami Podczas leczenia lekiem Kuvan, lekarz zleca badania krwi, oceniające steżenia fenyloalaniny i tyrozyny i jeżeli to konieczne, może zdecydować o zmianie dawkowania leku Kuvan lub stosowanej przez pacjenta diety. Pacjent powinien kontynuować przestrzeganie diety, zgodnie z zaleceniami lekarza. Pacjent nie może zmieniać stosowanej diety, bez poinformowania o tym lekarza prowadzącego leczenie. Stosowanie leku Kuvan z innymi lekami Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. - lewodopę (lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona) - inhibitory reduktazy dihydrofolianowej (np. metotreksat, trimetoprym) - leki o działaniu rozszerzającym naczynia, w tym do stosowania miejscowego, wpływające na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty (jak np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP) oraz molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy 5 (ang. PDE-5) oraz minoksydyl. Jeżeli pacjent zażywa lub niedawno zażywał jakikolwiek inny lek, z uwzględnieniem leków wydawanych bez recepty, powinien o tym fakcie poinformować lekarza lub farmaceutę. Stosowanie leku Kuvan z jedzeniem i piciem Lek Kuvan powinien być przyjmowany z posiłkami o tej samej porze każdego dnia, najlepiej w godzinach porannych. Ciąża i karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przyjmowaniu leku Kuvan przez kobiety w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/płodowy, poród lub rozwój w okresie poporodowym. Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży, może doprowadzić do szkodliwych następstw zarówno dla matki jak i dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę, lekarz prowadzący udzieli odpowiednich informacji, dotyczących prawidłowego kontrolowania stężenia fenyloalaniny we krwi. W tej grupie pacjentów leczeniem pierwszego rzutu przed oraz w trakcie ciąży jest prowadzona pod nadzorem lekarskim dieta z ograniczoną podażą fenyloalaniny. Stosowanie leku Kuvan powinno być brane pod uwagę wyłącznie wówczas, jeżeli ścisłe przestrzeganie diety nie zmniejsza odpowiednio stężenia fenyloalaniny we krwi. Koniecznie należy niezwłocznie poinformować swojego lekarza, jeżeli stwierdzono ciążę lub jeżeli pacjentka karmi piersią, lub jeżeli istnieje podejrzenie możliwości zajścia w ciążę, lub jeżeli pacjentka planuje zajście w ciąże i następnie karmienie piersią. Nie należy przyjmować leku Kuvan w okresie karmienia piersią. Przed rozpoczęciem zażywania jakiegokolwiek innego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. 20

21 Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Nie wydaje się, żeby lek Kuvan wpływał na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KUVAN Lek Kuvan należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się lekarzem lub farmaceutą. Dawkowanie Fenyloketonuria (ang. PKU) Początkowa, najczęściej stosowana dawka leku Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała. Aby zwiększyć stopień wchłaniania leku, tabletki do sporządzania roztworu doustnego należy zażywać w pojedynczej dawce dobowej z posiłkiem i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. Lekarz prowadzący terapię może dostosować zażywaną przez pacjenta dawkę, najczęściej w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, w zależności od aktualnego stanu pacjenta. Niedobór BH4 Początkowa dawka leku Kuvan u pacjentów dorosłych i u dzieci z niedoborem BH4 wynosi od 2 mg do 5 mg/kg masy ciała. Aby zwiększyć stopień wchłaniania tabletki do sporządzania roztworu doustnego należy zażywać w pojedynczej dawce dobowej w trakcie posiłku, każdego dnia o tej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. Lekarz prowadzący leczenie może zwiększyć zażywaną przez pacjenta dawkę do 20 mg/kg masy ciała na dobę, w zależności od aktualnego stanu pacjenta. Może być konieczne podzielenie całkowitej dawki dobowej na 2 lub 3 mniejsze dawki, w celu osiągnięcia najlepszego działania leczniczego. Poniższa tabelka stanowi przykład, jak wyliczyć właściwą dawkę leku Masa ciała w (kg) Ilość tabletek (Kuvan dawka 10 mg/kg) Ilość tabletek (Kuvan dawka 20 mg/kg) Sposób podawania Dorośli Tabletki należy umieścić w szklance lub filiżance (120 ml do 240 ml) wody i mieszać aż do rozpuszczenia. Dzieci Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance (do 120 ml) wody i mieszać do rozpuszczenia. W celu uzyskania dawki mniejszej niż 100 mg, jedną tabletkę należy rozpuścić w 100 ml wody. Lekarz udzieli informacji, aby odmierzyć i podać tylko określoną objętość przygotowanego roztworu, odpowiadającą zalecanej dawce leku. W tym celu należy zastosować pomiarowe urządzenie z odpowiednią podziałką. 21

22 Może upłynąć pewien czas zanim tabletki się rozpuszczą. Aby skrócić czas rozpuszczania tabletek, można je przedtem rozkruszyć. W roztworze mogą być widoczne drobne cząsteczki, ale nie mają one wpływu na skuteczność leku. Tak przygotowany roztwór leku należy wypić w ciągu od 15 do 20 minut od chwili przygotowania, z posiłkiem, każdego dnia o tej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. Należy się upewnić, że nie została połknięta kapsułka ze środkiem pochłaniającym wilgoć, znajdująca się w butelce. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Kuvan Jeżeli dojdzie do zażycia większej niż zalecana dawki leku Kuvan, mogą wystąpić działania niepożądane, do których należą bóle i zawroty głowy. Jeżeli pacjent zażyje większą niż zalecana dawkę leku Kuvan, powinien niezwłocznie skontaktować się ze swoim lekarzem lub farmaceutą. Pominięcie zastosowania leku Kuvan Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Kuvan Nie należy przerywać na własną rękę przyjmowania leku Kuvan, bez wcześniejszego omówienia tej kwestii z lekarzem prowadzącym leczenie, ponieważ może to doprowadzić do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. W razie jakichkolwiek innych wątpliwości, związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, lek Kuvan może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. - Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana następująco: - bardzo często: występujące u więcej niż 1 osoby stosującej na 10 - często: występujące u 1 do 10 osób stosujących na niezbyt często: występujące u 1 do 10 osób stosujących na rzadko: występujące u 1 do 10 osób stosujących na bardzo rzadko: występujące u mniej niż 1 osoby stosującej na nieznane: nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych Bardzo częste działania niepożądane: bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. Częste działania niepożądane: ból gardła, niedrożność nosa, kaszel, biegunka, wymioty, ból brzucha oraz za małe stężenie fenyloalaniny w badaniach krwi. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KUVAN Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Kuvan po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce i na kartoniku po napisie Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w temperaturze poniżej 25 C. Butelkę z lekiem przechowywać szczelnie zamkniętą, w celu ochrony przed wilgocią. 22

23 Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Kuvan - Substancją czynną jest chlorowodorek sapropteryny diwodny. Każda tabletka zawiera 100 mg chlorowodorku sapropteryny diwodnego (co odpowiada 77 mg sapropteryny). - Inne składniki to: mannitol (E421), bezwodny fosforan wapnia, krospowidon typu A, kwas askorbowy (E300), bursztynian stearynowo sodowy i ryboflawina (E101). Jak wygląda lek Kuvan i co zawiera opakowanie Lek Kuvan ma postać tabletek do sporządzania roztworu doustnego. Tabletki do sporządzania roztworu doustnego są w kolorze białawym do jasno żółtego i mają wytłoczony napis 177 po jednej stronie. Lek jest dostępny w opakowaniach zabezpieczonych przed dostępem dzieci, po 30, 120 lub 240 tabletek do sporządzania roztworu doustnego. W każdej butelce znajduje się mała plastikowa kapsułka ze środkiem pochłaniającym wilgoć (żel krzemionkowy). Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: България MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI 1000 Любляна, Словения Teл: Česká republika Merck spol.s.r.o Zděbradská 72 CZ Říčany- Jažlovice Tel Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Bocskai út H-1113 Budapest Tel: Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: /1/2/3/4 23

24 Danmark E. Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D Darmstadt Tel: Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kaunas, Leedu Tel: Ελλάδα Merck A.E. Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR Μαρούσι Αθήνα T: España Merck Farma y Química, S.L. María de Molina, 40 E Madrid Línea de Información: Tel: France Merck Lipha Santé s.a.s. 37, rue Saint-Romain F Lyon cedex 08 Tél.: Numéro vert : Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: Ísland Gróco ehf. Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen Lørenskog Tlf: Österreich Merck GesmbH. Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie Warszawa Polska Tel.: Portugal Merck, s.a. Rua Alfredo da Silva, 3-C P Lisboa Tel: România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tuhovská 3 SK Bratislava Tel:

25 Italia Merck Serono S.p.A. Via Casilina 125 I Roma Tel: Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY , Λευκωσία Τηλ: Latvija Merck Serono Pārstāvniecība C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kauņa, Lietuva Tel: Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI Espoo Puh/Tel: Sverige E. Merck AB S Stockholm Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kaunas Tel: Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowe informacje dotyczące tego leku dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Leków (European Medicines Agency - EMEA) pod adresem: Można tam również znaleźć linki do stron internetowych o rzadkich chorobach i sposobach leczenia. 25