WARDENAFIL doêwiadczenie kliniczne

Transkrypt

1 WARDENAFIL doêwiadczenie kliniczne dr Tadeusz Lietz Streszczenie Na tle doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) wardenafil wyró nia si korzystnym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Cechuje go bardzo wysokie powinowactwo do enzymu docelowego oraz wysoka selektywnoêç wzgl dem PDE-5. Doskona a skutecznoêç wardenafilu zosta a wykazana w licznych badaniach klinicznych, w tym, w badaniach z udzia em pacjentów z zaburzeniami erekcji, trudnymi do leczenia (z cukrzycà lub po prostatektomii). Wysokie powinowactwo wardenafilu do PDE-5, jak równie jego wczesne wch anianie z przewodu pokarmowego, mogà t umaczyç szybkie dzia anie tego inhibitora, obserwowane u niektórych chorych, ju po kilkunastu minutach od za ycia. Wyniki badania PROVEN wskazujà, e ró nice farmakologiczne pomi dzy wardenafilem i syldenafilem mogà mieç wp yw na ich skutecznoêç klinicznà. W badaniu tym wykazano, e u pacjentów z zaburzeniami erekcji i brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem w wywiadzie, w àczenie wardenafilu prowadzi do znaczàcej poprawy w zakresie licznych parametrów oceny funkcji erekcyjnej. Wyniki badania PROVEN wskazujà, e farmakologiczne ró nice pomi dzy wardenafilem i syldenafilem mogà mieç znaczenie kliniczne. S owa kluczowe wardenafil, sildenafil, doustne innhibitory fosfodiesterazy 5, zaburzenia erekcji THE CLINICAL EXPERIENCE WITH VARDENAFIL Summary Vardenafil is an oral phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitor with a very good pharmacodynamic and pharmacokinetic profile. It has the strongest affinity for its target enzyme in comparison to other PDE-5 inhibitors and it is also very selective towards PDE-5. The excellent efficacy of vardenafil in the treatment of erectile dysfunction has been shown in many clinical trials, including difficult-to-treat patients (with diabetes and after prostatectomy). High affinity for PDE-5 as well as quick absorption from the gastrointestinal tract may account for the very fast onset of action of vardenafil which in some patients occurs even min after taking the drug. The results of the PROVEN study show that vardenafil markedly improves erectile function in patients with retrospectively established non-responsiveness to sildenafil. This suggests that pharmacologic differences between vardenafil and sildenafil may have clinical significance. Key words vardenafil, sildenafil, oral phosphodiesterase 5 inhibitors, erectile dysfunction PRACA RECENZOWANA dr Tadeusz Lietz Bayer Schering Pharma Dzia Medyczny Warszawa Al. Jerozolimskie Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16

2 Wst p Zaburzenia erekcji (ED erectile dysfunction), definiuje si jako niezdolnoêç do osiàgni cia i/lub utrzymania wzwodu pràcia, umo liwiajàcego odbycie satysfakcjonujacego wspó ycia p ciowego. Zaburzenia erekcji, ich diagnozowanie i leczenie stanowià prawdziwe wyzwanie dla wspó czesnej medycyny, zw aszcza, e jak si okaza o, ED jest cz stym stanem klinicznym i dotyczy ponad 150 milionów m czyzn na Êwiecie. Wprowadzenie na rynek w 1998 r. syldenafilu, leku z grupy inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5), zrewolucjonizowa o leczenie ED, zapoczàtkowujàc jednoczeênie poszukiwania nowych substancji z tej grupy terapeutycznej. Mechanizm dzia ania inhibitorów PDE-5 polega na zwi kszaniu st enia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cgmp) w komórkach mi Êni g adkich t tnic jamistych, co prowadzi do zahamowania nap ywu jonów wapnia ze Êrodowiska zewnàtrzkomórkowego i w rezultacie do rozkurczu miocytów i zwi kszenia nap ywu krwi do cia jamistych pràcia. W ostatnich miesiàcach na rynku Êwiatowym pojawi y si nowe leki dla pacjentów z zaburzeniami wzwodu wardenafil i tadalafil. Badania nad nowymi inhibitorami PDE-5 od poczàtku mia y na celu m.in. znalezienie czàsteczek o lepszym profilu farmakodynamicznym i farmakokinetycznym. Celem poszukiwaƒ sta o si m.in. uzyskanie leku o wysokim powinowactwie do enzymu docelowego i jednoczeênie odznaczajàcego si wysokà selektywnoêcià wzgl dem PDE-5, tzn. w niewielkim stopniu hamujàcego inne izoenzymy PDE. Cechy te w znacznym stopniu decydujà o skutecznoêci oraz bezpieczeƒstwie leczenia doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy 5. Dzia anie leków z tej grupy polega na tym samym mechanizmie i dlatego ró nice mi dzy nimi dotyczà g ównie parametrów farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Wardenafil w aêciwoêci farmakologiczne W porównaniu z innymi inhibitorami PDE-5, wardenafil odznacza si najwy szym powinowactwem do PDE-5, okreêlonym na podstawie wartoêci IC 50% st enia, inhibitora, przy którym obserwuje si spadek aktywnoêci enzymu o 50% (tab. 1). Wardenafil cechuje tak e wysoka selektywnoêç wobec tego izoenzymu PDE (tab. 2). SelektywnoÊç inhibitora wobec enzymu wartoêcià wzgl dnà. W przypadku inhibitorów PDE-5, odzwierciedlaç jà mo e stosunek IC 50% PDE X / IC 50% PDE-5, gdzie X oznacza numer rodziny, z której pochodzi izoenzym odniesienia (np. PDE-6). Im wy szà wartoêç ma ten stosunek, tym selektywnoêç inhibitora wobec PDE-5 jest wy sza. Jak widaç z danych zamieszczonych w tabeli 2, wardenafil odznacza si wysokà selektywnoêcià wzgl dem PDE-5 w odniesieniu do PDE-6 i PDE-11. Znaczàco s abiej ni syldenafil hamuje PDE-6 oraz odznacza si wyraênie mniejszym powinowactwem do PDE-11 ni tadalafil. PDE-6 wyst puje w du ym st eniu w siatkówce oka i uczestniczy w widzeniu barwnym. PDE-11 wykryto m.in. w mi - Êniach szkieletowych, sterczu i jàdrach, jednak jej rola biologiczna jest jeszcze s abo znana. Tabela 1. WartoÊci IC 50% dla PDE-5 wardenafilu, tadalafilu i sildenafilu [1, 2]. Inhibitor PDE-5 wardenafil 0,00014 tadalafil 0,00674 sildenafil 0,00350 IC 50% PDE-5 (µmol/l)* * IC50% st enie inhibitora przy którym obserwuje si spadek aktywnoêci enzymu o 50% Tabela 2. SelektywnoÊç inhibitorów PDE-5 [1, 2]. IC 50% PDEX / IC 50% PDE-5 PDEX Syldenafil Wardenafil Tadalafil PDE PDE PDE Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16 23

3 Tak e wyniki badaƒ farmakokinetycznych wskazujà na istotne ró nice pomi dzy poszczególnymi inhibitorami PDE-5. Jak widaç z danych przedstawionych w tabeli 3, leki te ró nià si w zakresie wartoêci st enia maksymalnego, czasu pó trwania, a tak e czasu, po którym osiàgane jest ich maksymalne st enie w surowicy. W Êwietle faktu, e inhibitory PDE-5 sà w wi kszoêci zalecane m czyznom z innymi wspó istniejàcymi schorzeniami, wêród których du à grup stanowià pacjenci z chorobami uk adu sercowo-naczyniowego, znaczenia nabierajà w aêciwoêci farmakologiczne, na które w codziennej praktyce nie zwraca o si dotàd szczególnej uwagi. Z punktu widzenia bezpieczeƒstwa leczenia, kluczowe znaczenie ma okres po owicznej eliminacji mówiàcy poêrednio o tym, jak d ugo lek, w postaci czynnej, znajduje si w uk adzie krà enia. Obecne na rynku inhibitory PDE-5 zasadniczo ró nià si w tym zakresie. Czas pó trwania leku we krwi powinien byç rozwa ony przy wyborze odpowiedniego preparatu, zw aszcza w sytuacji chorego ze stabilnà chorobà wiencowà. W takim przypadku bezpieczniejsze wydajà si preparaty o krótszym okresie pó trwania, pozostawiajàce mo liwoêç (po zachowaniu krótszego odst pu czasowego) w àczenia nitratów w przypadku zaostrzenia choroby wieƒcowej (wystàpienia bólu wieƒcowego). Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne inhibitorów PDE-5 [3]. Parametr Syldenafil Wardenafil Tadalafil (100 mg) (20 mg) (20 mg) C max (ng/ml) T max (h) 1,16 0,66 2,0 T 1/2 (h) 3,82 3,94 17,5 AUC (ng/h/ml) C max maksymalne st enie leku w surowicy. T max czas potrzebny do osiàgni cia maksymalnego st enia leku w surowicy. T 1/2 czas po owicznej eliminacji leku. AUC powierzchnia pod krzywà obrazujàcà zmiany st enia leku w surowicy w czasie. Wardenafil doêwiadczenie kliniczne Wardenafil, inhibitor PDE-5 o bardzo dobrze udokumentowanej skutecznoêci i bezpieczeƒstwie stosowania, zarejestrowanym w dawkach 5, 10 i 20 mg. Wykazano wysokà skutecznoêç wardenafilu w tzw populacjach trudnych do leczenia, jak chorzy na cukrzyc typu 2 [4] i chorzy po zabiegu prostatektomii [5]. Wardenafil by tak e skuteczny i bezpieczny w d ugotrwa ej, dwuletniej terapii [6], a wysoki odsetek (75%) pacjentów stwierdza jego skuteczne dzia anie ju po pierwszej próbie za ycia [7]. W jednym z badaƒ wykazano, e u oko o 1/3 pacjentów, wardenafil istotnie poprawia jakoêç erekcji ju po ok. 15 min. od za ycia [8]. Z kolei w badaniu ONTIME popraw funkcji erekcyjnej zanotowano ju po minutach od podania wardenafilu [9]. Wyniki retrospektywnego badania wskazujà, e poprawa erekcji mo e utrzymywaç si nawet do 8 godzin od momentu za ycia wardenafilu [10]. Wydaje si, e wardenafil jako lek o potwierdzonej skutecznoêci, ju po pierwszym za yciu, jak równie o udokumentowanej skutecznoêci i bezpieczeƒstwie d ugotrwa ego stosowania, mo e spe niç oczekiwania wi kszoêci pacjentów z ED. Znalaz o to potwierdzenie w wynikach dwóch, wielooêrodkowych, krzy owych randomizowanych, badaniach porównawcznych, przedstawionych na VI Kongresie Europejskiego Towarzystwa Medycyny Seksualnej [11]. Badania mia y na celu okreêlenie preferencji wobec danego inhibitora PDE-5 u 211 m czyzn leczonych 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu (1 badanie; n=211) lub maksymalnymi dawkami syldenafilu, tadalafilu lub wardenafilu (2 badanie; n=237). Wykazano w nich wysokà skutecznoêç wszystkich inhibitorów PDE-5. Wardenafil w dawce 10 mg preferowany by przez prawie 50% pacjentów. 86,4% pacjentów stosujàcych inhibitor PDE-5 w po owie maksymalnej dawki, wola- o wardenafil ze wzgl du na atwoêç uzyskania erekcji (tadalafil 47,0%; syldenafil 75%), a 90,1% ze wzgl du na twardoêç uzyskanej erekcji (tadalafil 77,7%; syldenafil 75,0%). Podobne zale noêci uzyskano w badaniu z zastosowaniem maksymalnych dawek inhibitorów PDE Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16

4 Badanie PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Non-responders) [12] wype nia bardzo powa nà luk na rynku badaƒ dotyczàcych skutecznoêci inhibitorów PDE-5. Jego celem by o bowiem okre- Êlenie skutecznoêci wardenafilu u pacjentów nieodpowiadajàcych na leczenie syldenafilem, nawet gdy stosowano go w dawce maksymalnej (100 mg). PROVEN jest wi c badaniem, w którym nieskuteczny inhibitor PDE-5 zastàpiono innym lekiem z tej tej samej grupy terapeutycznej. Badanie PROVEN odpowiada na wa ne pytanie: Czy brak skutecznoêci jednego inhibitora PDE-5 oznacza automatycznie niewra liwoêç na inny lek z tej grupy?, a zatem, Czy obecnoêç kilku inhibitorów PDE-5 na rynku rzeczywiêcie poprawia sytuacj pacjenta i lekarza, dajàc im mo liwoêç wyboru najskuteczniejszej opcji terapeutycznej? Je- Êli pomi dzy wardenafilem i syldenafilem istniejà zasadnicze ró nice w zakresie parametrów farmakodynamicznych (powinowactwo do enzymu) i farmakokinetycznych (metabolizm, penetracja do tkanki docelowej, szybkoêç dzia ania), wówczas odpowiedê na to pytanie powinna byç twierdzàca. Celem pierwszorz dowym badania PRO- VEN by o sprawdzenie, czy 12-tygodniowe leczenie wardenafilem (5 20 mg) wykazuje wy szà skutecznoêç ni placebo u 463 pacjentów z ED o zró nicowanej etiologii, ze stwierdzonym w wywiadzie brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem. Celem drugorz dowym by o okreêlenie stopnia tolerancji leczenia wardenafilem. W badaniu dominowali pacjenci z ci kà (54%) i umiarkowanà (36%) postacià ED. Istotnà cechà badania PROVEN jest stosowanie elastycznego dawkowania wardenafilu, co przybli a to badanie do warunków panujàcych w zwyk ym systemie opieki zdrowotnej. Brak odpowiedzi na syldenafil zdefiniowano w sposób retrospektywny na podstawie nast pujàcych szeêciu kryteriów: podj cie co najmniej 6 prób odbycia stosunku p ciowego podczas leczenia syldenafilem, zg oszenie niepowodzenia odbycia stosunku podczas co najmniej 4 z 6 ostatnich prób, zg oszone niepowodzenie podczas ostatniej próby odbycia stosunku p ciowego z zastosowaniem sildenafilu, co najmniej jednokrotna próba zastosowania syldenafilu w maksymalnej dawce (100 mg) i co najmniej jednokrotne zg oszone niepowodzenie odbycia stosunku z u yciem takiej dawki leku, przerwanie leczenia syldenafilem z powodu braku jego skutecznoêci, brak odpowiedzi na leczenie syldenafilem w opinii g ównego badcza. Pacjenci w àczeni do badania PROVEN musieli spe niaç wszystkie powy sze kryteria. Leczenie wardenafilem spowodowa o znamiennà popraw we wszystkich przyj tych kryteriach oceny skutecznoêci: GAQ, SEP-2, SEP-3 oraz punktacji w obr bie domeny erekcyjnej IIEF. W badaniach klinicznych dotyczàcych leczenia ED za pomocà inhibitorów PDE-5 przyjmuje si nast pujàce kryteria oceny skutecznoêci terapii: 1. Punktacja w domenie erekcyjnej Mi dzynarodowego Indeksu Funkcji Erekcyjnej (IIEF). Sà to pytania nr 1 5 (0 5 pkt) oraz pytanie nr 15, punktowane w skali 1 5 pkt. Jak cz sto by eê w stanie uzyskaç erekcj w trakcie aktywnoêci seksualnej? Gdy dochodzi o do erekcji w wyniku pobudzenia seksualnego, jak cz sto uzyskiwa eê erekcj wystarczajàcà do penetracji? Gdy mia eê erekcj wywo anà stymulacjà seksualnà, jak cz sto umo liwia a ci ona skutecznà penetracj partnerki? Gdy podejmowa eê prób odbycia stosunku, jak cz sto by eê w stanie dokonaç skutecznej penetracji swojej partnerki? Jak cz sto podczas stosunku p ciowego by eê w stanie utrzymaç erekcj wystarczajàcà do penetracji partnerki? Z jakà trudnoêcià utrzymywa eê erekcj wystarczajàcà do penetracji partnerki podczas stosunku p ciowego? Z jakà pewnoêcià stwierdzi byê, e jesteê w stanie uzyskaç i utrzymaç erekcj? Maksymalna liczba punktów w domenie erekcyjnej IIEF wynosi 30. Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16 25

5 PiÊmiennictwo 2. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie SEP-2 z dzienniczka pacjenta: Czy uzyska eê erekcj wystarczajàcà do skutecznej pentetracji twojego partnera? 3. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie SEP-3 z dzienniczka pacjenta: Czy wzwód trwa wystaczajàco d ugo, by mo na by o odbyç udany stosunek p ciowy? 4. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie dotyczàce ogólnej satysfakcji z podj tego leczenia (GAQ: global assessment question): Czy stosowane leczenie wp yn o na popraw jakoêci erekcji?. 1. Gbekor J. i in. (2002) Eur. Urol. Supplements. 1, De Tejada i in. (2001) Int. J. Impotence Res. 13, Pryor J.P. (2002) Sex Relationship Ther. 17, Goldstein K. i in. (2003) Diabetes Care. 26, Brock G. i in. (2003) J. Urol. 170, Stief C. i in. (2003) Progr. Urol. 13 (3 suppl. 2), Valiquette L. i in. (2002) Int. J. Impotence Res. 14 (suppl. 3), Padma-Nathan H. i in. (2002) Int. Consult. Erect Sex. Dysfunct. Meet. Pary. 9. Montorsi F. i in. (2004) J. Sex. Med. 1, Porst H. i in. (2006) Eur. Urol Sommer F. i in. (2003) VI Congr. Euro. Soc. Sex. Med. Istambul. 12. Carson C. i in. (2004) BJU Int. 94, W badaniu PROVEN, po 12 tygodniach leczenia wardenafilem: punktacja w domenie erekcyjnej IIEF wynosi a 17,7 i 10,7; odpowiednio w grupie leczonej aktywnie i w grupie placebo, uzyskano 65,2% pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-2 (placebo: 33,1%), uzyskano 50,8% pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-3 (placebo: 19,9%) w kategorii GAQ stwierdzono 61,6% pozytywnych odpowiedzi (placebo: 15%). Wszystkie obserwowane ró nice by y znamienne statystycznie (p<0,001). Wyniki badania PROVEN wskazujà na wysokà skutecznoêç wardenafilu w leczeniu ci kiej postaci ED oraz dowodzà, e u pacjentów z ED brak odpowiedzi na leczenie syldenafilem nie przekreêla szans na skuteczne leczenie wardenafilem. W àczenie wardenafilu mo e byç zatem alternatywnym rozwiàzaniem w grupie chorych nieskutecznie leczonych sildenafilem. Sprostowanie W ostatnim, 15 numerze Przeglàdu Seksuologicznego, b dnie podaliêmy nazwisko jednej z autorek artyku u pt. Wybrane cechy osobowoêci a seksualnoêç. Badania w asne. Bardzo przepraszamy Panià mgr Mart Rawiƒskà, za b dne wydrukowanie nazwiska, które znajduje si na naszej ok adce, spisie treêci, a tak e na stronie 5 wydania. Redakcja 26 Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16