Strategia postępowania terapeutycznego w depresji

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA ISSN Łukasz Święcicki II Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Strategia postępowania terapeutycznego w depresji Therapeutic strategy in depressive disorder STRESZCZENIE Zaburzenie depresyjne nawracające to przewlekła choroba o dużym ryzyku ponownego wystąpienia epizodu choroby. Właściwa długoterminowa terapia depresji wymaga nie tylko odpowiedniego doboru leku, ale także przyjęcia określonej strategii postępowania terapeutycznego; w niniejszym artykule przedstawiono jej podstawy. słowa kluczowe: depresja nawracająca, leczenie, strategia terapeutyczna ABSTRACT Major depressive disorder is a chronic syndrome with high risk of relapse. Adequate, long-term treatment needs not only appropriate decisions about medicament choice, but also implementation of specific therapeutic strategy. Principles of therapeutic strategy are presented in this paper. key words: major depressive disorder, treatment, therapeutic strategy Wstęp Dużo się pisze i mówi o leczeniu depresji, jednak znacznie rzadziej wspomina się o konieczności przyjęcia właściwej strategii terapeutycznej. Tymczasem zaburzenia depresyjne nawracające (duża depresja; w dalszym tekście dla uproszczenia określana po prostu jako depresja ) jest chorobą przewlekłą o dużym ryzyku ponownego wystąpienia epizodu choroby, a dostępne obecnie metody leczenia pozwalają jedynie na objawową terapię nawrotów, a nie na całkowite wyleczenie choroby. Dlatego też niezwykle ważne jest przyjęcie właściwej strategii postępowania długofalowego. Oznacza to uświadomienie sobie, że prawidłowe leczenie depresji składa się z kilku faz, których kolejność w żadnym wypadku nie jest dowolna, a czas trwania dość jasno określony [1]. Lekarze praktycy powinni zdawać sobie sprawę z tego, że wyodrębnienie takich etapów czy faz leczenia nie jest działaniem o charakterze akademickim czy też dydaktycznym, ale wręcz przeciwnie ma głębokie znaczenie praktyczne. Ustalając plan leczenia, trzeba uwzględnić takie czynniki, jak: obraz kliniczny depresji, wiek chorego i jego stan somatyczny, wcześniejsze doświadczenia związane z farmakoterapią depresji, dotychczasowy przebieg choroby, współwystępowanie innych zaburzeń psychicznych oraz możliwość (lub konieczność) stosowania profilaktyki [2]. Adres do korespondencji: dr Łukasz Święcicki Instytut Psychiatrii i Neurologii II Klinika Psychiatryczna ul. Sobieskiego 9, Warszawa swiecicki@ipin.edu.pl Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006; 4 (6): Copyright 2006 Via Medica Fazy leczenia epizodów depresyjnych Podział leczenia depresji na fazy wprowadził w 1991 roku Kupfer [3]. Zestawienie faz leczenia oraz czas ich trwania przedstawiono w tabeli 1. Faza aktywnego leczenia Jak wynika z tabeli 1, celem tej fazy jest uzyskanie całkowitego lub niemal całkowitego ustąpienia objawów klinicznych. Choć w piśmiennictwie wspomina się na ogół, że czas trwania tej fazy powinien wynosić 6 10 tygodni, trzeba jednak zdawać sobie sprawę z tego, że decydującym kryterium jest uzyskany efekt, a nie upływ czasu. Oznacza to, że jeśli nie uda się osiągnąć remisji objawowej, lekarz 171

2 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006, tom 6, nr 4 Tabela 1. Fazy leczenia depresji Table1. Phases of depression treatment Faza terapii Czas trwania Cel Faza aktywnego 6 10 tygodni Uzyskanie ustąpienia leczenia objawów (remisji) Faza utrwalania 6 9 miesięcy Uzyskanie ustąpienia poprawy objawów rezydualnych, powrót do poziomu funkcjonowania sprzed choroby, zapobieganie pogorszeniom Faza zapobiegania miesięcy Zapobieganie nawrotom (lub dłużej) nawrotom nie powinien przechodzić do następnej fazy leczenia tylko dlatego, że minął już czas. Mogłoby się wydawać, że zastrzeżenie takie jest niepotrzebne, jednak w praktyce często obserwuje się sytuacje, w których lekarz prowadzący kieruje się głównie tym, iż terapia trwała już długo, i mimo braku wystarczającego efektu decyduje się na odstawienie leku, a nie na optymalizację kuracji. Jest to niewątpliwie błąd, i to o charakterze strategicznym. Dokładne zasady doboru leku opisano w wielu różnych algorytmach i zasadach. Wskazówki takie opracowano również w Polsce [4]. Celem niniejszego artykułu nie jest powtarzanie szczegółowych informacji, ale uwzględnienie pewnych zasad, o których często się zapomina. W przypadku doboru leku w aktywnej fazie leczenia należy pamiętać o tym, że obecnie w przypadku leczenia depresji o nasileniu łagodnym i umiarkowanym w warunkach ambulatoryjnych nie istnieje żaden preparat o udowodnionej lepszej skuteczności działania. W praktyce najczęściej wybiera się jeden z leków II generacji ze względu na ich korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji; brakuje jednak jakichkolwiek racjonalnych względów, dla których należałoby unikać stosowania leków starszych [trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD)] u osób bez przeciwwskazań do stosowania tych preparatów. Faza utrwalania poprawy W wielu doświadczeniach klinicznych wykazano, że brak pełnej poprawy stanowi istotny czynnik pozwalający przewidzieć nawroty depresji [2]. Szczególnie wyraźnie można to zaobserwować w przypadku osób leczonych w warunkach szpitalnych. W szczególnej, ochronnej atmosferze oddziału, w sytuacji gdy pacjent nie ponosi za nic odpowiedzialności, nie ma żadnych obowiązków, a nawet w dużej części jest osłaniany przed presją świata zewnętrznego, często wydaje się, że jest zupełnie zdrową osobą. W tym okresie zwykle następuje wypis ze szpitala. Pacjent równocześnie styka się ze znacznie większymi wymaganiami otoczenia i zmienia rodzaj opieki (najczęściej także lekarza). W większości przypadków odstawianie leku przeciwdepresyjnego lub zdecydowane zmniejszanie jego dawki właśnie w tym okresie jest wyraźnym błędem. Stosunkowo szybkie odstawienie leku przeciwdepresyjnego może być jednak wskazane w przypadku depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. U części osób z chorobą afektywną dwubiegunową zbyt długie podawanie leku przeciwdepresyjnego (zwłaszcza TLPD) może zwiększać ryzyko zmiany fazy na maniakalną. Jednak zalecenia tego nie należy traktować jak niepodważalnego dogmatu, stosunkowo często zdarza się bowiem, zwłaszcza w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II, że długość i częstość występowania faz depresyjnych znacznie przeważają nad długością faz hipomaniakalnych, których nasilenie jest zresztą niewielkie [5]. Doświadczenie wskazuje, że osoby z tej grupy często powinny raczej długotrwale stosować leki przeciwdepresyjne, ponieważ w innym przypadku wyraźnie wzrasta ryzyko licznych nawrotów depresji. Trzeba także pamiętać o tym, że większości leków przeciwdepresyjnych nie można odstawiać zbyt szybko. Zwłaszcza odstawianie wenlafaksyny i niektórych preparatów z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) może się wiązać z wystąpieniem wyraźnych objawów abstynencyjnych, takich jak: mdłości, wymioty, zawroty głowy, lęk, niepokój ruchowy, bóle głowy i ogólne złe samopoczucie. Takie działania dość często są mylnie interpretowane zarówno przez lekarzy, jak i pacjentów jako objawy nawrotu depresji, co może być przyczyną niepotrzebnego wydłużania terapii. U osób, u których istnieją odpowiednie wskazania, należy przed odstawieniem leku przeciwdepresyjnego rozpocząć postępowanie profilaktyczne podawanie jednego z właściwie wybranych leków normotymicznych [2]. Faza postępowania profilaktycznego Trzeba bardzo wyraźnie odróżniać postępowanie profilaktyczne u osób z depresją nawracającą i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym. Wydaje się to zupełnie oczywiste, jednak w praktyce dość często można odnieść wrażenie, że lekarz prowadzący nie miał pełnej jasności, co właściwie chciałby osiągnąć u konkretnego pacjenta zapobiegać depresji czy uwzględnić także zaburzenia maniakalne

3 Łukasz Święcicki, Strategia postępowania terapeutycznego w depresji Zaburzenie depresyjne nawracające Wyniki wielu badań klinicznych wskazują, że długotrwałe podawanie leków przeciwdepresyjnych pozwala u większości osób z zaburzeniem depresyjnym nawracającym istotnie zmniejszyć ryzyko wystąpienia nawrotu epizodu choroby [6]. Mniej skuteczne są pod tym względem sole litu; niektórzy autorzy wątpią w ich skuteczność w tej grupie chorych, uważając, że jeśli stwierdza się taką skuteczność, to można powątpiewać w trafność ustalonego rozpoznania [2]. Zasady leczenia zaburzeń afektywnych z reguły określają precyzyjnie sytuacje [4], w jakich jest wskazane długotrwałe stosowanie leków przeciwdepresyjnych (np. u wszystkich osób, które przebyły w swoim życiu 3 epizody depresji lub jedynie 2, ale w ciągu ostatnich 5 lat), stąd też ustalenie, że zachodzi taka potrzeba, nie stanowi istotnego problemu dla świadomego lekarza. Znacznie trudniej jest w praktyce utrzymać wieloletnią terapię. Paradoksalnie, najczęściej do przerwania leczenia profilaktycznego dążą pacjenci, u których jest ono najskuteczniejsze. Bardzo trudno wytłumaczyć osobie, która od ponad roku czy też od kilku lat nie odczuwa żadnych lub niemal żadnych dolegliwości, że powinna nadal systematycznie przyjmować lek przeciwdepresyjny. Wątpliwości jest bardzo wiele począwszy od obiekcji natury finansowej (część nowych leków to preparaty stosunkowo drogie), poprzez zdrowotne (wiele osób sądzi, że systematyczne przyjmowanie leków jest bardzo szkodliwe, zwłaszcza na wątrobę, co na ogół jest nieprawdą), aż do typowo psychologicznych ( nie będę się czuł w pełni zdrowy, dopóki nie odstawię leków ). W tej sytuacji część pacjentów po prostu przestaje przyjmować lek bez porozumienia z lekarzem, który oczywiście nic na to nie może poradzić. Jednak bardzo często zdarza się, że chorzy, zwłaszcza ci, których więź terapeutyczna z lekarzem była dobra, proszą o poradę i ustalają odstawienie leku. Na podstawie wieloletnich kontaktów z osobami, u których przerwanie leczenia profilaktycznego przyniosło jak najgorsze skutki, można stwierdzić, że lekarze prowadzący zbyt łatwo podejmują decyzje pod naciskiem pacjentów. Można zrozumieć osobę, która nie ma specjalnej ochoty kontynuować leczenia; znacznie trudniej pojąć, dlaczego możliwymi konsekwencjami takiej decyzji niezbyt przejmuje się lekarz. W przypadku jeśli wskazania do rozpoczęcia leczenia profilaktycznego ustalono zgodnie ze wspomnianymi zasadami, lekarz powinien stanowczo odradzać przerwanie terapii, ponieważ ryzyko związane z tą decyzją znacznie przewyższa oczekiwane korzyści. Należy dokładnie ustalić, jaka jest motywacja chorego, i zaproponować jakieś rozwiązanie. Można na przykład zmienić lek na tańszy, zlecić wykonanie badań kontrolnych, aby upewnić pacjenta, że jego wątroba nie uległa uszkodzeniu czy szczegółowo omówić ewentualne życiowe następstwa wystąpienia pogorszenia. Oczywiście, ostateczna decyzja o kontynuowaniu leczenia zawsze należy do pacjenta, ale lekarz, który nie podejmie wszelkich możliwych wysiłków, musi mieć świadomość swojej współodpowiedzialności za ewentualne wystąpienie nawrotu. Brakuje wiarygodnych danych potwierdzających, że skuteczność profilaktyczna jakiegoś konkretnego preparatu była większa niż efektywność innych leków przeciwdepresyjnych [2], dlatego na ogół stosuje się po prostu ten lek, który przyniósł efekt terapeutyczny podczas ostatniego epizodu, choć jeśli sytuacja kliniczna tego wymaga, preparat ten można zamienić na inny z tej samej lub z innej grupy. Zaburzenie afektywne dwubiegunowe Leczenie zaburzeń afektywnych dwubiegunowych nie jest tematem niniejszego artykułu, pewne zagadnienia zostaną jednak poruszone ze względu na częste wątpliwości diagnostyczne. Znaczenie leczenia profilaktycznego jest jeszcze większe w przypadku zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Wczesne wdrożenie takiego postępowania może uchronić pacjentów przed możliwym bardzo niekorzystnym przebiegiem choroby i ogromnymi komplikacjami życiowymi. Celem profilaktyki nie jest jednak wyłącznie zapobieganie depresji (jak to się często wydaje pacjentom, a niekiedy, niestety, nawet lekarzom), ale również, czasem nawet przede wszystkim, zapobieganie epizodom manii. Zgodnie z dostępnymi danymi [4] potwierdzoną skuteczność w profilaktyce zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (w różnym zakresie) wykazują sole litu, pochodne kwasu walproinowego, lamotrygina i karbamazepina. Nie do końca ustalono pod tym względem pozycję atypowych leków przeciwpsychotycznych. Leki profilaktyczne są skuteczne u 50 70% chorych i w tej grupie można się spodziewać znacznie łagodniejszego przebiegu choroby lub nawet całkowitego ustąpienia objawów. Doświadczenie kliniczne wskazuje jednak, że odstawienie leku profilaktycznego w ogromnej większości wypadków powoduje nawrót objawów choroby, a ponowne zastosowanie tego samego leku często nie daje już równie dobrego skutku. Niestety, utrzymanie terapii profilaktycznej bywa znacznie trudniejsze u osób z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym niż u chorych z depresją nawracającą. Bardzo wielu pacjentów nie postrzega 173

4 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006, tom 6, nr 4 epizodów manii lub hipomanii jako okresów choroby, a nawet wręcz przeciwnie uważają je za okresy pełnego zdrowia. Chorzy należący do tej grupy bywają przekonani, że lekarz rozmyślnie chce ich utrzymać w stanie permanentnej depresji, na przykład po to, żeby rodzina mogła ich łatwiej kontrolować. Nie zawsze jest to zresztą odczucie niesłuszne. Rodziny osób z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, narażone na bardzo traumatyczne przeżycia związane z epizodami maniakalnymi, bywają przewrażliwione pod tym względem i niekiedy komunikują się z pacjentem w taki sposób, że może on rzeczywiście ulec przekonaniu, że celem postępowania profilaktycznego jest utrzymywanie stanu depresji. Jeśli taki problem występuje, bardzo ważnym zadaniem lekarza prowadzącego jest jego jak najszybsza identyfikacja i przeprowadzenie rozmowy wyjaśniającej najlepiej także z udziałem głównego opiekuna chorego. Podczas rozmowy lekarz musi starać się przekonać zarówno pacjenta, jak i jego rodzinę, że celem profilaktyki jest w tym samym stopniu zapobieganie manii i depresji oraz że nie można skutecznie zapobiegać depresji, nie zapobiegając jednocześnie manii. Często przekonującą metaforą jest porównanie do huśtawki wychylającej się w obie strony, której, podobnie jak choroby, nie da się zatrzymać tylko po jednej stronie; to oznacza, że pacjent nie powinien się spodziewać, iż lekarz umożliwi mu stałe pozostawanie w stanie hipomanii, gdyż takiego efektu po prostu nie można uzyskać. Doświadczenie wskazuje, że jeśli lekarzowi nie uda się przekonać pacjenta do słuszności takiej wizji konieczności zapobiegania obu fazom choroby to nie uda się długotrwale utrzymać leczenia profilaktycznego. Innym problemem utrudniającym kontynuację leczenia profilaktycznego są działania niepożądane. W przypadku soli litu objawem najmniej akceptowanym przez chorych jest zwiększenie masy ciała. Może się ono wiązać zarówno ze zwiększeniem apetytu, jak i z pogorszeniem funkcji tarczycy, a także z większym gromadzeniem wody w organizmie. Objawowi temu często można zapobiegać, ale bywa on także przyczyną przerwania terapii. W przypadku pochodnych kwasu walproinowego objawem najczęściej zgłaszanym przez pacjentów, jako najtrudniejszym do zaakceptowania, jest wypadanie włosów. Przy wystąpieniu tego objawu na ogół jedynym skutecznym przeciwdziałaniem jest odstawienie leku. Osoby leczone karbamazepiną stosunkowo najczęściej skarżą się na nadmierną senność i zawroty głowy. Na ogół skutecznym sposobem przeciwdziałania jest zmniejszenie dawki leku (przynajmniej okresowe) i bardzo powolne jej zwiększanie. Leczenie lamotryginą jest zwykle bardzo dobrze tolerowane, a pacjenci rzadko zgłaszają objawy niepożądane, które zmuszałyby ich do odstawienia leku. W przypadku tego leku podstawowym problemem występującym w Polsce jest wysoka cena preparatu, który nie jest refundowany dla osób z chorobą afektywną dwubiegunową (jedynie z padaczką lekooporną). Pewnym rozwiązaniem może być poszukiwanie tańszego preparatu generycznego lamotryginy (w tej chwili na rynku jest kilka takich leków). Niezależnie od wyboru metody leczenia należy pamiętać, że prowadzenie terapii profilaktycznej w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym jest regułą, a odstąpienie od niej jedynie wyjątkiem. Niestety, w praktyce najczęściej proporcje są dokładnie odwrotne. Postępowanie w przypadku braku efektu przeciwdepresyjnego Jedne z najczęstszych błędów strategicznych związanych z leczeniem depresji dotyczą sytuacji, w której prowadzona terapia lekiem przeciwdepresyjnym nie przynosi efektu. Pacjent naciska wówczas zwykle na zmianę stosowanego leku, a lekarze zbyt często ulegają tej sugestii. Tymczasem poprawna sekwencja postępowania wygląda zupełnie inaczej. Przed podjęciem decyzji o zmianie leku należy podjąć kilka innych kroków. Przede wszystkim należy zoptymalizować stosowaną terapię. Może to oznaczać wiele różnych działań: zwiększenie dawki leku do maksymalnej wartości, dobrze tolerowanej przez chorego, wydłużenie kuracji do 6, a czasem nawet do 8 tygodni, upewnienie się, że pacjent rzeczywiście przyjmuje lek w zalecony sposób. Jeśli optymalnie prowadzone leczenie nie daje wystarczających efektów przeciwdepresyjnych, kolejnym krokiem powinna być ponowna analiza rozpoznania. Duża część przypadków tzw. depresji lekoopornej to w rzeczywistości depresje źle lub niedokładnie rozpoznane. Stosunkowo najczęściej nie uwzględnia się współwystępujących (lub wręcz maskujących objawy depresji) zaburzeń osobowości i/lub czynników psychogennych podtrzymujących depresję. Często także zapomina się o ustaleniu, czy pacjent nie nadużywa substancji psychoaktywnych. Zwłaszcza nadużywanie alkoholu lub uzależnienie alkoholowe stwierdza się często w grupie osób z depresją; łączenie alkoholu z lekami przeciwdepresyjnymi, oprócz ryzyka wystąpienia groźnych interakcji, znacznie zmniejsza skuteczność terapeutyczną leków. Dopiero po przeprowadzeniu 2 niezbędnych działań (często są to raczej grupy działań) optymalizacji leczenia i weryfikacji rozpoznania 174

5 Łukasz Święcicki, Strategia postępowania terapeutycznego w depresji należy rozważyć zmianę leku. Decydując się na zmianę leku, trzeba się kierować określonymi racjonalnymi przesłankami. Bardzo często zdarza się, że duży wpływ na wybór leku mają aktywne działania marketingowe firm farmaceutycznych; tego typu przesłanki nie można uznać za racjonalną (przynajmniej nie jest ona w pełni racjonalna). Tymczasem zawsze należy się zastanowić nad dotychczasowym przebiegiem leczenia, starając się wyciągnąć jak najwięcej wniosków zarówno z sukcesów, jak i z porażek terapii. Powtórzenie leczenia, które w przeszłości okazało się skuteczne, rokuje bowiem znacznie lepiej niż powielanie leczenia, które zawiodło. W pewnym stopniu należy tu uwzględnić całe grupy leków; na przykład zła tolerancja (i związane z nią przerwanie kuracji, a więc jej nieskuteczność) jednego leku typu TLPD bardzo często może wskazywać na nieprawidłową tolerancję innych preparatów z tej grupy, choć jednocześnie słaba skuteczność wybranego preparatu z grupy SSRI wcale nie musi oznaczać małej efektywności innych leków tego typu. Lekarz powinien mieć świadomość mechanizmów działania zarówno preparatów, które w przeszłości okazały się skuteczne, jak i tych, które zawiodły. Zwykle nie warto forsować kolejnych terapii lekami o podobnym mechanizmie działania, jeśli nie wykorzystano przedtem preparatów o odmiennych mechanizmach. Kolejnym krokiem w przypadku nieskuteczności zmiany leków powinno być zastosowanie jednej z metod wzmagania działania przeciwdepresyjnego. Choć opisano wiele z nich, jednak w przypadku większości dowody skuteczności są słabe. Najlepiej udokumentowano skuteczność dołączenia węglanu litu i trójjodotyroniny [7]. Słabsze są dowody dotyczące dołączenia pindololu [8, 9] w stosowanej dotychczas kuracji lekiem przeciwdepresyjnym. Niejednoznaczne są także wyniki badań, w których oceniano skuteczność łączenia buspironu i leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI [10]. Najogólniej można powiedzieć, że zmiana określonego leku przeciwdepresyjnego na inny preparat jest procedurą bardziej obiecującą z punktu widzenia efektu przeciwdepresyjnego niż stosowanie metod wzmagających działanie stosowanego już leku. Podsumowanie Prawidłowo prowadzona terapia przeciwdepresyjna wymaga nie tylko odpowiednich posunięć taktycznych wyboru i zastosowania właściwej metody leczenia ale także właściwych kroków strategicznych, czyli spojrzenia na cały proces terapeutyczny z odpowiedniego dystansu, pozwalającego lekarzowi uświadomić sobie, w jakim punkcie terapii znajduje się pacjent, a także jakie powinny być następne kroki i cząstkowe cele do osiągnięcia. Mimo znacznego postępu w zakresie leczenia zaburzeń afektywnych, depresja nadal jest chorobą przewlekłą i inwalidyzującą, dlatego nie można zaniedbać żadnych kroków, które mogłyby zmierzać do zmiany tej niekorzystnej sytuacji. PIŚMIENNICTWO 1. Mann J.J. The medical management of depression. N. Engl. J. Med. 2005; 353: Pużyński S. Choroby afektywne nawracające. W: Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J. (red.). Psychiatria. Urban i Partner, Wrocław 2002: Kupfer D.J. Long-term treatment of depression. J. Clin. Psychiatry 1991; 52 (supl. 5): Pużyński S., Kalinowski A., Koszewska I., Pragłowska E., Święcicki Ł. Zasady leczenia nawracających zaburzeń afektywnych. Farmakoter. Psych. Neurol. 2004; 1: Judd L.L., Akiskal H.S. Depressive episodes and symptoms dominate the longitudinal course of bipolar disorder. Curr. Psychiatry Rep. 2003; 5: Patten S.B. Modelling major depression epidemiology and assessing the impact of antidepressants on population health. Int. Rev. Psychiatry 2005; 17: Pużyński S. Depresja lekooporna. Terapia 2005; 11: Święcicki Ł. Znaczenie pindololu w leczeniu skojarzonym depresji, przegląd piśmiennictwa. Farmakoter. Psych. Neurol. 2000; 1: Segrave R., Nathan P.J. Pindolol augmentation of selective serotonin inhibitors: accounting for the variability of results of placebo-controlled double-blind studies in patients with major depression. Human Psychopharmacol. 2005; 20: Onder E., Tural U. Faster response in depressive patients treated with fluoxetine alone than in combination with buspirone. J. Affect. Disorder 2003; 76:

6 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2006, tom 6, nr