Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 3/2004 Nr 4(9) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Czynność tarczycy u dzieci z zespołem Downa Thyroid function in Down syndrome children 1 Kamila Hołocińska-Kwiatkowska, 2 Barbara Czarnocka, 3 Michał Brzewski, 1 Barbara Rymkiewicz-Kluczyńska 1 Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Warszawie 2 Zakład Biochemii Klinicznej CMKP w Warszawie 3 Katedra i Klinika Radiologii Pediatrycznej Akademii Medycznej w Warszawie Adres do korespondencji: dr n. med. Kamila Hołocińska-Kwiatkowska, Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii, ul. Marszałkowska 24, Warszawa, endokrynologia@litewska.edu.pl Słowa kluczowe: dzieci, tarczyca, zespół Downa, przeciwciała przeciwtarczycowe Key words: children, thyroid gland, Down syndrome, thyroid auto-antibodies STRESZCZENIE/ABSTRACT Cel pracy. Celem pracy była ocena czynności tarczycy u dzieci z zespołem Downa w różnym wieku z poszukiwaniem obecności wykładników procesu autoimmunologicznego w surowicy krwi. Materiał i metody. Grupę badaną stanowiło 45 dzieci z zespołem Downa: 26 chłopców, 19 dziewcząt w wieku od 1 miwsiąca do 15,5 roku (śr. wiek 5,13 ± 4,70). Grupę kontrolną tworzyło 26 dzieci, 18 chłopców i 9 dziewcząt, w wieku od 5 miesięcy do 16,4 lat (średni wiek 5,80 ± 4,63) z negatywnym wywiadem w kierunku chorób tarczycy oraz chorób o podłożu autoimmunologicznym. W surowicy krwi badano stężenie hormonu tyreotropowego oraz wolnych hormonów triiodotyroniny i tyroksyny. Badaniem USG oceniano wielkość i echogeniczność tarczycy. Metoda ELISA służyła do wykrywania w surowicy krwi przeciwciał TPO ab, TG ab. Otrzymane wyniki poddano analizie statystycznej. Wyniki. U dzieci z zespołem Downa istotnie częściej występowały zaburzenia czynności tarczycy zarówno jawne, jak i subkliniczne w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie badanej stwierdzono: u 3 dzieci nadczynność tarczycy, u 2 niedoczynność tarczycy z obecnością wykładników procesu immunologicznego. W grupie kontrolnej nie stwierdzono u żadnego pacjenta zaburzeń czynności tarczycy. Istotnie częściej w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono u dzieci z zespołem Downa obecność przeciwciał przeciwtarczycowych TPO ab, TG ab. Nie wykazano istotnej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał a zaburzeniami funkcji tarczycy. Przeciwciała TG ab i TPO ab wykazały dodatnią korelację z wiekiem pacjentów grupy badanej. Najczęściej spośród badanych przeciwciał: występowały przeciwciała TPO ab zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej. Wole stwierdzono u 4 pacjentów: u 3 z jawnymi zaawansowanymi objawami dysfunkcji tarczycy, u 1 z cechami subklinicznej niedoczynności tarczycy. Wnioski. Wysokie ryzyko rozwoju subklinicznej niedoczynności tarczycy oraz częste występowanie przeciwciał przeciwtarczycowych wśród badanej populacji, powinny być powodem systematycznej kontroli endokrynologicznej dzieci z zespołem Downa i wczesnego leczenia substytucyjnego hormonami tarczycy. Vol. 3/2004, Nr 4(9) 31

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):31-41 The goal of the study. Thyroid function and thyroid auto-antibodies were assessment in Down syndrome children. Material and method. The study was made in a cohort of 45 Down syndrome children (examining group) aged 1 moth 15,5 years (mean age: 5.13 ± 4.70; M 26 F 19). Control group consists of 26 health children aged 5 month to 16,4 years (mean age 5.80 ± 4.63) with negative medical history of thyroid and autoimmunity disorders. On the serum TSH, ft3, ft4 concentration were measured by RIA methods and TPO and TG antibodies titers by ELISA methods. Thyroid gland volume and structure was monitored by ultrasound examination. Results. Statistically often Down syndrome children had over and subclinical thyroid disorders than control group. Among examining group; 3 patient had hyperthyroidism, 2 had hypothyroidism with high level of thyroid auto-antibodies. Clinical observations were confirmed by hormonal tests. In the control group there was no thyroid disorders. In comparison to healthy group, Down s children had statistically often TPO and TG-antibodies. TPO ab were the most frequent antibody in the both groups. There were no statistically correlation between thyroid function and thyroid antibodies on the serum TPO ab and TG ab demonstrated positive correlation with age in examining group. The strum had 4 children: 3 with over hyperthyroidism and 1 with subclinical hypothyroidism. Conclusions. High risk of subclinical hypothyroidism in presence thyroid antibodies in Down syndrome children, require systematically endocrine control and early thyroid hormonal replacement. Wstęp W zespole Downa występuje zwiększona zapadalność na schorzenia gruczołów wydzielania wewnętrznego o podłożu autoimmunologicznym. Genetyczna predyspozycja, wspólnie ze sprzyjającymi czynnikami wewnętrznymi i środowiskowymi, jest odpowiedzialna za autoimmunologiczne podłoże chorób gruczołu tarczowego (AITD) u dzieci i dorosłych z zespołem Downa [1-8]. Czynniki środowiskowe, takie jak: lecznicze środki farmakologiczne, nadmiar jodu, infekcje, mogą zapoczątkować autoimmunologiczny proces zapalny w tarczycy u osób podatnych. Działanie przeciwciał i towarzyszących im cytotoksycznych limfocytów T prowadzi do przebudowy struktury gruczołu tarczowego. W wyniku tego stopniowo zmniejsza się synteza hormonów, aż do wartości krytycznych, przy których ujawnia się tkankowy ich niedobór w postaci charakterystycznych objawów klinicznych [9-14]. Literatura ostatnich lat podkreśla bardzo ważną rolę procesów apoptozy w rozwoju zjawiska autoagresji. Apoptoza jest procesem genetycznie zaprogramowanej samobójczej śmierci komórki. Polega na fragmentacji jej materiału genetycznego. Proces ten uwarunkowany jest połączeniem specyficznych receptorów apoptozy, które znajdują się na komórkach immunokompetentnych (np. limfocyty T), z ligandami dla tych receptorów znajdującymi się na komórkach docelowych (np. tyreocyty). [15-18]. Rolę dopełniacza sygnału receptorowego pełnią w tym procesie cytokiny pochodzące z komórek immunokompetentnych. Przypuszcza się, że limfocyty T w zjawiskach autoimmunologicznych, wywołują efekt cytotoksyczny nie poprzez proces zapalny czy martwicę, ale poprzez zapoczątkowanie apoptozy. Geny układu HLA częściowo determinują podatność na autoimmunologiczne choroby tarczycy, ale jest to dość słaba i populacyjne zmienna zależność [12, 19] Sugeruje to, istnienie innych sprzyjających dla AITD locci [20]. Takimi kandydatami są geny kodujące określone allotypy immunoglobulin, geny receptorów limfocytów T oraz cytokin [21-23]. Wśród chorób tarczycy wyróżnić możemy zaburzenia wrodzone i nabyte. W populacji państw, gdzie badania przesiewowe noworodków w kierunku wrodzonej niedoczynności tarczycy (wnt) prowadzone są obligatoryjnie, częstość tej jednostki chorobowej szacuje się na 1: 4000 [11, 24]. W Polsce wynosi ok. 1:4159 [25]. U dzieci z zespołem Downa wnt zdarza się z częstością 1:141, z czego przetrwała niedoczynność ma miejsce u 1:377 dzieci [6]. Nabytą niedoczynność tarczycy można podzielić w zależności od objawów klinicznych oraz wyników badań laboratoryjnych na postać jawną i subkliniczną (snt). Subkliniczne formy niedoczynności poprzedzają na kilkanaście miesięcy lub kilka lat wystąpienie jawnej niedoczynności tarczycy [12-14, 26, 27]. Występowanie nabytej niedoczynności tarczycy opisywane jest u dzieci z zespołem Downa z częstością 7 46% w zależności od wieku badanej populacji [28, 29]. Występuje ona dużo częściej w tej grupie pacjentów niż wśród ludzi zdrowych czy upośledzonych umysłowo z innych powodów [2-4, 6-8, 28-35]. Najstarsze badania czynności tarczycy u pacjentów z zespołem Downa pochodzą z 1949 oraz

3 Hołocińska-Kwiatkowska K. i inni Czynność tarczycy u dzieci z zespołem Downa roku. Wówczas już podejrzewano, że w chorobach genetycznych niedoczynność tarczycy ma miejsce częściej niż wśród populacji zdrowej [1, 2]. Do nadmiernego wydzielania hormonów tarczycy w tej grupie chorych, dochodzi najczęściej w przebiegu choroby Graves-Basedova lub, rzadziej, w wyniku Hashitoxycosis. Nadczynność tarczycy zdarza się znacznie rzadziej niż niedoczynność u pacjentów z ZD, ale ma miejsce częściej niż w populacji zdrowej. Rozpoznanie wstępnych objawów nadczynności tarczycy w tej grupie pacjentów nie nastręcza takich problemów jak wczesne wykrycie niedoczynności tarczycy. Brakuje statystyk określających występowanie tej jednostki wśród chorych z zespołem Downa, natomiast istnieją liczne doniesienia opisujące przypadki nadczynności wśród populacji z trisomią G [7, 36-39]. Typowemu przebiegowi autoimmunologicznych chorób tarczycy, towarzyszy powstawanie przeciwciał przeciwko swoistym antygenom tarczycy [2, 5-7, 9, 10, 12]. Do chorób o takim podłożu należą: autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, choroba Hashimoto i choroba Graves-Basedowa. Jednym z kryteriów rozpoznania autoimmunologicznego charakteru chorób tarczycy jest stwierdzenie przeciwciał przeciwko antygenom tarczycy w surowicy krwi. Do głównych antygenów tarczycowych, mających znaczenie kliniczne, należą peroksydaza tarczycowa (TPO), tyreoglobulina (TG), receptor TSH (TSH-r) oraz, będący w fazie badań doświadczalnych, symporter sodowo/jodowy (NIS). Przeciwko tym antygenom wykrywane są w surowicach pacjentów specyficzne przeciwciała: przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPOab Thyroid Peroxidase antibody), przeciwko tyreoglobulinie (Tgab Thyreoglobulin antibody), przeciwko symporterowi sodowo-jodowenu NIS-ab (NISab Na/I Symporter antibody) i heterogenna grupa przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH. Rutynowo w diagnostyce oznaczane są przeciwciała TPOab, TGab oraz przeciwko receptorowi dla TSH. Rola przeciwciał NISab na razie nie jest w pełni określona. Prawdopodobnie oprócz przeciwciał, które na obecnym etapie wiedzy wydają się nie wpływać na czynność białka NIS, istnieją takie, które ten transport hamują. Cel pracy Celem pracy była ocena czynności tarczycy u dzieci z zespołem Downa z określeniem obecności w surowicy krwi przeciwciał przeciwtarczycowych: TPOab, TGab. Poszukiwano zależności pomiędzy wykładnikami procesu autoimmunologicznego a czynnością tarczycy. Materiał i metody Grupę badaną stanowiło 45 dzieci z zespołem Downa: 26 chłopców, 19 dziewcząt w wieku od 1 miesiąca do 15,5 lat (śr. wiek 5,13 ± 4,70), pacjentów Kliniki Pediatrii i Endokrynologii, Kliniki Kardiochirurgii i Chirurgii Ogólnej oraz Przyklinicznej Poradni Endokrynologicznej Akademii Medycznej w Warszawie. Grupę kontrolną stanowiło 27 dzieci, 18 chłopców i 9 dziewcząt, w wieku od 5 miesięcy do 16,4 lat (śr. wiek 5,80 ± 4,63 ) z negatywnym wywiadem w kierunku chorób tarczycy oraz chorób o podłożu autoimmunologiczym. Na prowadzenie badań uzyskano Zgodę Senackiej Komisji do Badań na Ludziach i Zwierzętach Akademii Medycznej w Warszawie. Wśród dzieci grupy badanej stwierdzono: u 43 trisomię G, u 2 translokację t14:21 i t16:21. Obciążony wywiad w kierunku chorób tarczycy u krewnych pierwszego stopnia miało 4 pacjentów. Wady serca stwierdzono u 19 pacjentów. U 3 rozpoznano wcześniej chorobę rozrostową układu białokrwinkowego (AML, ALL i ziarnicę złośliwą). W momencie pobierania badań, wszyscy pacjenci byli w remisji. U 2 dzieci grupy badanej, stwierdzono choroby o podłożu autoimmunologiczym: pacjent miał rozpoznane młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, u pacjentki współistniały: cukrzyca insulinozależna i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Na podstawie badania przedmiotowego i podmiotowego oceniano objawy zaburzeń czynności tarczycy oraz badano wielkość i strukturę tarczycy. W badaniu przedmiotowym dokonywano oceny wielkości tarczycy za pomocą trzystopniowej klasyfikacji wola wg WHO z 1992 roku. Badaniem USG oceniano wielkość i echogeniczność tarczycy przy użyciu ultrasonografu ATM 3000 z użyciem głowicy liniowej 5 12 MHz. Objętość tarczycy była obliczana na podstawie zasady Brunna i wsp. Ocenie ultrasonograficznej podlegała struktura miąższu, obecność zmian hipo- i hiperechogennych W celu odniesienia wielkości tarczycy dzieci z zespołem Downa do obowiązujących norm, stosowano siatki centylowe wielkości tarczycy dla wieku i powierzchni ciała wg Delange dla zdrowej popula- 33

4 Praca oryginalna cji dziecięcej [40]. Siatki dotyczą dzieci w wieku 6 lat i powyżej, dlatego dzieci młodszych nie uwzględniono w tej analizie. Każdemu z pacjentów powyżej 6 roku życia przyporządkowano 50c i 97c wielkości tarczycy dla danego wieku kalendarzowego, wzrostowego, uwzględniając płeć pacjenta. Wiek wzrostowy pacjentów wyznaczono na podstawie siatek centylowych populacji warszawskiej [41]. Oznaczenie stężenia TSH wykonano metodą radioimmunologiczną, przy użyciu zestawu TSH- IRMA firmy Biosource. Wartości wyrażano w uiu/ ml. Czułość metody: 0,025 uiu/ml [42-44]. Oznaczanie stężenia ft4 i ft3 w surowicy krwi wykonano metodą radioimmunologiczną za pomocą firmowych testów RIA-gnost FT4 i RIA-gnost FT3, firmy CIS Bio International do oznaczania wolnych hormonów tarczycy w surowicy krwi. Czułość obu metod wynosi 0,5 pg/ml [45]. Stężenie przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej (TPO-ab), przeciw tyreoglobulinie (TGab), przeciw symporterowi sodowo-jodowemu (NIS-ab) określono w surowicy metodami ilościowymi ELISA, z użyciem poliklonalnych znakowanych ludzkich przeciwciał. Miano przeciwciał TPOab wyrażano w rozcieńczeniach surowicy, poczynając od 1:100, Tg-ab w rozcieńczeniach od 1:200. Aby przyjąć lub odrzucić hipotezę statystyczną, ustalono poziom istotności. zakładający nie więcej niż 5% ryzyka błędu statystycznego (p 0,05). Przy niektórych opracowaniach podawano go dokładnie w celu zaakcentowania poziomu istotności statystycznej [46]. Wyniki badań Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):31-41 Tabela I. Charakterystyka pacjentów z jawną hipo- i hipertyreozą z uwzględnieniem ich wieku, stężeń TSH, ft 3 i ft 4 Table I. Characteristics of patient with over hypo- and hyperthyroidism: age, sex and TSH, ft 3, ft 4 concentration W grupie badanej na podstawie wywiadu i badań przesiewowych nie stwierdzono wrodzonej niedoczynności tarczycy. U dzieci z zespołem Downa istotnie częściej niż w grupie kontrolnej stwierdzono nabyte zaburzenia czynności tarczycy. Wśród pacjentów u 5 stwierdzono jawne zaburzenia czynności tarczycy: nadczynność rozpoznano u 3, a niedoczynność u 2 z trisomią. Obserwacje kliniczne potwierdzono badaniami hormonalnymi (tab. I). Jawną niedoczynność tarczycy stwierdzono u 2 pacjentek grupy badanej w wieku 4 i 6 lat, co stanowi częstość 4,3% grupy badanej. W obu przypadkach stwierdzono znamienne poziomy przeciwciał TPO ab i TG ab, wole II stopnia w badaniu palpacyjnym i obniżoną echogeniczność tarczycy w badaniu USG. Na tej podstawie rozpoznano chorobę Hashimoto. Nadczynność tarczycy występowała u 3 dzieci w wieku: 14, 15,6, 16,6 lat, co stanowi 6,5% grupy badanej. W grupie badanej snt rozpoznano u 49% dzieci z zespołem Downa ze stężeniem TSH w granicach 4,1 12 uiu/ml (tab. II, ryc. 1). W grupie kontrolnej nie stwierdzono u żadnego dziecka zaburzeń czynności tarczycy. Najczęściej i w najwyższych mianach spośród badanych przeciwciał występowały przeciwciała TPOab, zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej. W grupie badanej 37/45 dzieci (82%) miało obecpłeć Wiek w latach TSH uiu/ml ft 4 pg/ml ft 3 pg/ml ż 3,80 > 90,00 1,30 0,70 ż 5,90 192,30 1,98 1,94 ż 14,00 0,02 64,10 30,35 m 15,60 0,08 49,00 19,00 m 16,60 0,10 49,80 16,70 Tabela II. Stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) w grupie badanej Table II. TSH concentration in the examining group TSH uiu/ml 0,2 0,5-4,1 4, Liczba przypadków (n) n-3 n-18 n-22 n-2 Udział procentowy 6,5% 40% 49% 4,5% 34

5 Hołocińska-Kwiatkowska K. i inni Czynność tarczycy u dzieci z zespołem Downa Rycina 1. Czynność tarczycy w grupie badanej (rozkład procentowy) Figure 1. Thyroid function in examining group (percentile values) ne TPOab. Dodatnie ( 1:200) miano przeciwciał TPOab występowało u 6 dzieci, istotne miana TPOab ( 1600) miało 21, miana bardzo wysokie ( 1: ) u 10 dzieci (ryc. 2). Nie wykazano istotnej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał a zaburzeniami funkcji tarczycy. Wśród pacjentów z obecnymi TPOab 40,5% było w eutyreozie (ryc. 3). Dzieląc pacjentów grupy badanej na młodszych (< 4 r.ż.) i starszych (> 4 r.ż.), stwierdzono, że przeciwciała TPOab w grupie młodszej wykryto u 60%, TGab u 26%. W grupie starszej: TPOab występowały u wszystkich, TGab u 71%. Należy podkreślić, że przeciwciała TPOab u większości dzieci z snt, w grupie starszej i młodszej, były w istotnych mianach (1:1600 1:64 000), natomiast TGab w mianach dodatnich (do 1:400). Występowanie przeciwciał TPOab i TGab wykazało dodatnią korelację z wiekiem pacjentów. Nie uzyskano istotnej zależności pomiędzy płcią a obecnością wykładników procesu autoimmunologicznego. W grupie badanej na podstawie badania palpacyjnego u 1 pacjenta stwierdzono wole I st., u 4 wole II st. wg WHO (11%). W badaniu ultrasonograficznym obniżoną echogeniczność tarczycy stwierdzono u każdego z tych pacjentów. Zwiększony przepływ naczyniowy wykazano u 2 pacjentów z nadczynnością tarczycy. Na podstawie analizy regresji liniowej, oceniającej całą grupę badaną, stwierdzono, że najsilniejsza korelacja objętości tarczycy występowała z wiekiem wzrostowym (r 0,63). Uzyskano istotną zależność dla objętości Rycina 2. Miana przeciwciał TPOab w grupie badanej rozkład w wartościach procentowych Figure 2. TPO ab level in the examining group percentile values Rycina 3. Czynność tarczycy u pacjentów z obecnymi przeciwciałami TPOab Figure 3. Thyroid function among TPO ab positive patient in examining group gruczołu i powierzchni ciała (r 0,50) oraz wieku kalendarzowego (r 0,56). Nie uzyskano zależności pomiędzy wykładnikami procesu immunologicznego a wielkością gruczołu tarczowego. 35

6 Praca oryginalna Omówienie wyników Wśród nabytych zaburzeń czynności tarczycy u dzieci z zespołem Downa dominuje niedoczynność tarczycy. Wykrycie jawnej niedoczynności tarczycy na podstawie badania przedmiotowego jest utrudnione ze względu na podobieństwo objawów klinicznych niedoczynności tarczycy i zespołu Downa. Świadectwem trudności rozpoznania hipotyreozy na podstawie badania klinicznego są doniesienia w literaturze z lat 1990., o przypadkach bardzo późno wykrytej niedoczynności tarczycy u dzieci z ZD, mimo bardzo zaawansowanych objawów. I tak pierwotnym powodem hospitalizacji takich pacjentów były np. objawy niewydolności krążenia na skutek wysięku w osierdziu w przebiegu długo trwającej, nierozpoznanej niedoczynności tarczycy. W grupie badanej była pacjentka, która mimo systematycznej specjalistycznej opieki lekarskiej miała od co najmniej półtora roku objawową, postępującą niedoczynność tarczycy. Zgłosiła się przypadkowo z bardzo zaawansowanymi objawami [47-49]. Dane z literatury wyraźnie wskazują, że większość nabytych, objawowych niedoczynności tarczycy dotyczy dzieci starszych i dorosłych [50-53]. Im młodsza grupa badana dzieci z zespołem Downa, tym rzadziej występuje jawna niedoczynność tarczycy [37, 54-57]. W naszych badaniach jawną niedoczynność tarczycy stwierdzono u 2 dziewczynek. Częstsze występowanie niedoczynności tarczycy w grupie dzieci z trisomią 21 stwierdziła wśród dziewczynek Sare [28]. W zdrowej populacji dorosłych również wyraźnie dominują kobiety [58]. Uzyskana w naszych badaniach częstość jawnej niedoczynności tarczycy u dzieci z zespołem Downa jest zbliżona do danych przedstawianych w literaturze w grupach pacjentów w podobnym wieku [57]. Do rozpoznania i określenia stopnia zaawansowania oraz monitorowania leczenia niedoczynności tarczycy, najlepszym wskaźnikiem jest poziom tyreotropiny (TSH). Dzięki upowszechnieniu bardzo czułych i swoistych metod oznaczania TSH, okazało się, że przy wartościach TSH-2,00 uiu/ml powszechnie uznawanych jako wartości prawidłowe, pojawiają się tkankowe i naczyniowe efekty niedoczynności tarczycy [59]. Skupiło to uwagę autorytetów tyreologii i skłoniło do stworzenia nowej klasyfikacji niedoczynności tarczycy w odniesieniu do stężenia TSH. Koutras dzieli niedoczynność na subkliniczną, przy TSH 4,01 10,0 uiu/ml, i jawną, gdy TSH przekroczy 10 uiu/ml, wskazując, że nasilenie Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):31-41 objawów koreluje dodatnio ze stężeniem TSH. Decyzje co do włączenia leczenia u pacjentów z subkliniczną niedoczynnością uzależnia od badań biochemicznych, poziomu ft4 i obecności przeciwciał przeciwtarczycowych [60]. Duntas uważa, że subkliniczną niedoczynność tarczycy można rozpoznać, gdy TSH znajduje się pomiędzy wartościami 2 4 uiu/ml [61]. Są to wartości przez większość autorów uważane jeszcze za pozostające w granicach normy. W badaniach zastosowano normy TSH obowiązujące do tej pory, które pokrywają się z normami Kourtasa, aby móc odnieść wyniki do prac publikowanych wcześniej. W grupie badanej u 49% dzieci rozpoznano subkliniczną niedoczynność tarczycy. Jest to wysoka częstość występowania snt. Wyniki 45,8% uzyskał w 2001 roku Jimenez-Lopez, badając grupę 48 dzieci w wieku 6 miesięcy 6 lat na terenie bez niedoboru jodu [38]. Sharav zdiagnozowała snt u 60% pacjentów ze 147-osobowej grupy z zespołem Downa w wieku 4 miesięcy 27 lat, przy czym w jej badaniach snt dotyczyła częściej dzieci do 4 roku życia [62]. Noble w 2000 roku wykazał snt u 39% spośród 90 osobowej grupy z zespołem Downa w wieku 1 33 lata (śr. Wiek 9,04 lat) [57]. Ivarsson stwierdził snt u 34% dzieci z 70-osobowej grupy z trisomią 21 w wieku 1 19 lat (śr. wiek 10,9). Starsze opracowania podają nieco mniejszą częstość snt. Lobo w 1980 roku rozpoznał takie zaburzenia u 8,9% [63]; Pueschel w 1985 u 14% [51], Arisaka w 1986 u 30% [64] pacjentów z zespołem Downa. Różnice uzyskanych przez nas wyników ze starszymi opracowaniami wynikają prawdopodobnie z innej czułości testów diagnostycznych i niejednakowych kryteriów rozpoznania snt. W badaniach Lopeza i Noble a stosowano porównywalne czułością testy diagnostyczne i uzyskano bardzo podobne wyniki badań [38, 57]. Poszukiwano zależności pomiędzy wykładniki stanu zapalnego a czynnością tarczycy. Nie znaleziono istotnych różnic pomiędzy wartościami TSH i ft4 u dzieci z obecnymi przeciwciałami i bez krążących przeciwciał TPOab i TGab. Obecność przeciwciał u dzieci nie zawsze wykazuje bezpośredni związek z zaburzeniami czynności tarczycy. Na podstawie naszych jednorazowych oznaczeń nie udało się wykazać bezpośredniej, ścisłej zależności pomiędzy obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych (TPOab i TG ab) a czynnością tarczycy. Śledzenie dynamiki procesów auto- 36

7 Hołocińska-Kwiatkowska K. i inni Czynność tarczycy u dzieci z zespołem Downa immunologicznych u naszych pacjentów pozwoliłoby udowodnić, że przewlekanie się procesu zapalnego, narastanie stężenia przeciwciał, prowadzi do zmniejszenia syntezy hormonów tarczycy na skutek przebudowy histologicznej gruczołu. Podobne wyniki uzyskało do tej pory wielu autorów [36, 51, 65, 66]. W swoich badaniach Rubello wykazał, że naturalny przebieg subklinicznej niedoczynności tarczycy u pacjentów z zespołem Downa i obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych prowadzi u 35% do jawnej niedoczynności tarczycy w ciągu dwóch lat. Wśród grupy bez przeciwciał TPOab nie obserwował takiej zależności [67]. Ivarsson stwierdził po miesiącach obserwacji dzieci z zespołem Downa z obecnymi wykładnikami procesu autoimmunologicznego w tarczycy, że u 50% rozwinęła się niedoczynność tarczycy [68]. Na podstawie przeprowadzonych badań potwierdzono, że najczęściej występującym i najbardziej immunogennym spośród badanych autoantygenów tarczycy jest peroksydaza tarczycowa. W ostatnich latach ukazało się wiele artykułów podnoszących ważną rolę suplementacji siarczanem cynku u pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy i zespołem Downa. Znajdywano w badaniach odwrotną korelację pomiędzy niskim poziomem cynku przed leczeniem a podwyższonym stężeniem TSH [4, 34, 35], włączenie leczenia siarczanem cynku istotnie obniżało wartości TSH. Wśród naszej grupy pacjentów u 40% dzieci młodszych (< 4 r.ż.) z snt nie stwierdzono obecności żadnych z badanych przeciwciał. Jaka jest więc inna przyczyna, oprócz autoimmunologicznej, mogąca być podłożem stwierdzonych zaburzeń? Mechanizmem sugerowanym przez Sharav [69] i Tuysuz [55] jest wydłużenie się okresu fizjologicznego podwyższenia poziomu TSH poza okres noworodkowy do ok. 3 roku życia. Autorzy ci wiążą to z późniejszym dojrzewaniem osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej lub produkcją tyreotropiny o zmniejszonej wartości biologicznej. Brane jest również pod uwagę opóźnione dojrzewanie mechanizmów enzymatycznych odpowiedzialnych za hormonogenezę. Zainteresowany taką hipotezą Konings [70] zbadał aktywność biologiczną TSH u dzieci z ZD i snt. Oceniał stężenie camp na stabilnie transfekowanych receptorem TSH komórkach CHO. Stwierdził, że tyreotropina pochodząca od tych pacjentów ma pełną aktywność biologiczną, a subkliniczna niedoczynność tarczycy ma źródło pierwotne w tarczycy. Stwierdził, że prawdopodobnie tarczyca dzieci z zespołem Downa potrzebuje zwiększonego ciśnienia tyreotropiny dla utrzymywania stężenia obwodowych hormonów w granicach normy. Nieadekwatna sekrecja TSH może powstawać w mechanizmie oporności tkankowej wobec hormonów tarczycy. U pacjentów z zespołem Downa należy brać pod uwagę również taki mechanizm, ponieważ wobec komórek innych niż tyreocyty potwierdzono defekt biologiczny i receptorowy błon komórkowych [71, 72]. W badaniach Lankarani wśród grupy pacjentów z miernie podwyższonymi wartościami TSH, niedoczynność tarczycy rozwinęła się u 48% tych pacjentów, u których TSH było powyżej 7 uiu/ml, a u 67% powyżej 9 uiu/ml. Ryzyko wystąpienia niedoczynności było jeszcze większe, gdy w surowicy stwierdzano obecność przeciwciał przeciwperoksydazowych. Od wielu lat istnieje w literaturze dyskusja, kiedy przy miernie podwyższonych stężeniach TSH należy włączyć leczenie substytucyjne? Wielu autorów uzależnia rozpoczęcie leczenia pacjentów z subkliniczną niedoczynnością od wieku, płci, dodatkowych obciążeń pochodzenia sercowo-naczyniowego, zaburzeń gospodarki lipidowej i oczywiście obecności przeciwciał przeciwtarczycowych jako niekorzystnie prognozujących [67, 73]. Istnieje wiele dowodów świadczących o korzyściach leczenia lewotyroksyną u pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy [74]. Badania prowadzone przez Padberga wśród zdrowej, dorosłej populacji pacjentów z chorobą Hashimoto, którzy byli w eutyreozie, ujawniły istotne obniżenie się poziomu przeciwciał przeciwtarczycowych (TPOab) oraz limfocytów B po roku suplementacji tyroksyną, w porównaniu z grupą nieleczoną [75]. Wśród pacjentów z ZD u ok. 50% stwierdzamy wady serca. Wpływ subklinicznej niedoczynności tarczycy na układ sercowy był badany przez Brenta i innych. Na podstawie badania izotopowego, określającego kurczliwość mięśnia sercowego, stwierdzono zaburzenia w rozkurczowej fazie pracy serca u osób z podwyższonymi wartościami TSH. Monzani stwierdził istotne obniżenie kurczliwości i relaksacji lewej komory u pacjentów z podwyższonym TSH. Po 12 miesiącach leczenia lewotyroksyną wskaźniki sercowe uległy normalizacji [76]. Badania te mają ogromne znaczenie w odniesieniu do dzieci z zespołem Downa i subkliniczną hipotyreozą, operowanych z powodu złożonych wad serca. Nałożenie się skutków niedoboru hormonów tarczycy na niepełnowartościową pracę mięśnia ser- 37

8 Praca oryginalna cowego jest dodatkowym obciążeniem dla okresu około- i pooperacyjnego. Dzieci z zespołem Downa, ze względu na wiele niekorzystnych objawów klinicznych samego zespołu, pogłębianych subkliniczną niedoczynnością tarczycy, oraz skłonności do nadmiernej reakcji autoagresji, wydają się być kandydatami do wczesnego włączenia leczenia suplementacyjnego. Porównując otrzymane przez nas wyniki z opublikowanymi do tej pory, stwierdziliśmy tak jak w badaniach poprzednich [7, 36, 50, 77], że dzieci z zespołem Downa narażone są na wystąpienie nadczynności tarczycy częściej niż populacja dzieci bez wad genetycznych. Zgodny z piśmiennictwem jest nastoletni wiek dzieci, u których wystąpiły objawy. Stwierdzony wysoki odsetek może wynikać z faktu, że dzieci te zostały skierowane do naszego oddziału z podejrzeniem nadczynności tarczycy, a więc nie było w ich przypadku doboru losowego. Do kompleksowej oceny stanu tyreometabolicznego pacjenta, konieczna jest ocena wielkości i morfologii gruczołu tarczowego. Do autoimmunnologicznych zapaleń tarczycy, które mogą przebiegać z powiększeniem tarczycy, należą: choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto oraz jej odmiana młodzieńcze autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. Ze względu na stwierdzoną w grupie badanej wysoką częstość występowania przeciwciał przeciwtarczycowych w surowicy oraz wysokie ich miana (szczególnie TPOab) zakładano wysoką częstość wola w tej grupie. Biorąc pod uwagę warunki anatomiczne badania palpacyjnego tarczycy u dzieci z zespołem Downa, tj. krótką, grubą szyję, zakładaliśmy, że badanie palpacyjne tarczycy zaniży częstość wola w stosunku do oceny ultrasonograficznej. Dane z literatury, oceniające zdrową populację potwierdzają subiektywność i nieprecyzyjność badania palpacyjnego tarczycy. U pacjentów ze zmienionymi warunkami anatomicznymi w obrębie szyi, otyłych, z nadmiernie rozwiniętą muskulaturą szyi, zaniżane jest rozpoznawanie wola, szczególnie I stopnia [78]. Możliwość porównania zmierzonych badaniem USG objętości tarczycy z obowiązującymi normami ogranicza się do dzieci powyżej 6 roku życia. Potwierdziliśmy w ten sposób nasze obserwacje poczynione na siatkach centylowych, że najbardziej obiektywnie wielkość tarczycy dzieci z zespołem Downa opisuje odniesienie jej do wieku wzrostowego, a nie kalendarzowego. Wykazano, że jedynie dzieci z jawnymi zaburzeniami czynności tarczycy i z wolem II stopnia miały objętości gruczołu na granicy lub powyżej 97 centyla na siatce centylowej. Pozostałe dzieci powyżej 6 roku życia mimo istotnego poziomu przeciwciał nie osiągnęły górnej granicy wielkości tarczycy, a większość nawet średniej jej objętości, właściwej dla odpowiadającej im wiekiem i płcią populacji zdrowej. Nie stwierdzono w analizie korelacji istotnych zależności pomiędzy objętością tarczycy a poziomem TSH oraz objętością tarczycy a obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych. Dane te są ciekawą obserwacją, ale ze względu na niską liczbę badanych, mają wartość ograniczoną. Podobną do naszych wyników częstość obecności wola (18%) stwierdziła Sare i Hollingsworth [28, 36]. Ruvalcaba odnotował wole u 7 z 306 dorosłych pacjentów z zespołem Downa, u 3 z objawami tyreotoksykozy i podwyższonym wychwytem I131. Nie stwierdził on wola u żadnego pacjenta z 327-osobowej grupy kontrolnej upośledzonych umysłowo z innych powodów [79]. Wydaje się, że u dzieci z zespołem Downa ze względu na warunki anatomiczne budowy szyi lepsze jest określanie wielkości tarczycy na podstawie badania USG. Wielkość tarczycy ocenioną w ten sposób najlepiej odnosić do wieku wzrostowego pacjentów, ze względu na niedobór wzrostu, cechę charakterystyczną zespołu Downa. Ze względu na niekorzystne następstwa kliniczne i wysoką częstość u dzieci z zespołem Downa subklinicznej niedoczynności tarczycy oraz w celu zapobiegania przechodzenia w jawne jej formy, należy systematycznie kontrolować stężenia hormonów tarczycy i obecność przeciwciał przeciwtarczycowych. Właściwe wydaje się być wczesne włączanie leczenia suplementacyjnego hormonami tarczycy w tej grupie dzieci w celu zapobiegania powikłaniom wynikającym z ich niedoboru przy przyjęciu ostrzejszych kryteriów dla rozpoznania subklinicznej niedoczynności tarczycy. Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):31-41 Wysokie ryzyko występowania subklinicznej niedoczynności tarczycy u dzieci z zespołem Downa sugeruje systematyczną kontrolę stężenia TSH i hormonów tarczycy oraz poziomu przeciwciał w tej grupie pacjentów. Wczesne włączenie leczenia substytucyjnego przy przyjęciu ostrzejszych kryteriów rozpoznania snt (TSH 2 uiu/ml) może poprawić wyniki rozwoju psychofizycznego dzieci z zespołem Downa. 38

9 Hołocińska-Kwiatkowska K. i inni Czynność tarczycy u dzieci z zespołem Downa PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Fialkow P.: Autoimmunity: a predisposing factor to chromosomal aberrations? Lancet, 1964:1, [2] Fialkow P.: Autoimmunity and chromosomal aberration. Amer. J. Hum. Gen.,1966:18 (1), [3] Fialkow P., Blumberg B.: Thyroid antibodies and Australia antigen in Down s syndrome. J. Ment. Defic. Res., 1971:15, [4] Licastro F., Mariani M. et al.: Immune-endocrine status and celiac disease in children with Down s syndrome: relationships with zinc and cognitive efficiency. Brain. Res. Bull., 2001:5, 55 (2), [5] Weetman A.: Autoimmune thyroiditis: predisposition and pathogenesis. Clin. Endocr., 1992:36, [6] Fort P., Lifshitz F. et al.: Abnormality of thyroid function in infants with Down s syndrome. J. Pediatr.,1984:104, [7] Karlsson B., Gustafsson J. et al.: Thyroid dysfunction in Down s syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity. Arch. Dis. Child.,1998:7, [8] Benda C.: The children with mongolism. Grune and Stratton. New York [9] Greenspan F., Gardner D. et al.: Basic and clinical endocrinology. Six Edition, [10] DeGroot L., James J. et al.: Endocrinology. Fourth Edition, [11] Rybakowa M.: Endokrynologia wieku rozwojowego, [12] Weetman A., Mcgregor A. et al.: Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. Endocrine Rev.,1994:15 (6), [13] Christopher R., Strakosch M. et al.: Autoimmunology of autoimmune thyroid diseases. The New Engl. J. Med.,1982:307 (24), [14] Rybakowa M.: Immunologiczne choroby tarczycy wieku rozwojowego. Thyroid International, 1997:3, [15] Roitt I., Brostoff J. et al.: Immunology. Brema [16] Jakubisiak M. et al.: Immunologia. PWN, Warszawa [17] Zembala M., Górski A. et al.: Zarys immunologii klinicznej. PZWL, Warszawa [18] Arscott P.,.Baker J.: Apoptosis and thyroiditis. Clin. Immunol. Immunopathol.,1998:87, [19] Tandog N., Zhang L. et al.: HLA associations with Hashimoto thyroiditis. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1991:34, [20] Aaltonen A., Bjorses P. et al.: An autoimmune disease, APECED, caused by mutation in a novel gen featuring two PHD-type zinc finger domains. Nature Genetics, 1997:17, [21] Yanagawa T., Hidaka Y. et al.: CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves disease in Caucasian population. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 1995:80, [22] Kotsa K., Watson P. et al.: A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves disease and autoimmune hypothyroidism. Clin. Endocrinol., 1997:46, [23] Hunt S., Marshall S. et al.: Cytokine gene polymorphisms in autoimmune thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2000: 85 (5), [24] Postellon D., Abdallah A. et a.l: Congenital hypothyroidism: diagnosis, treatment and prognosis. Compr-Ther., 1986:12 (1), [25] Tylek-Lemańska D., Szczepaniak B. et al.: Masowy przesiew noworodków w kierunku wrodzonej niedoczynności tarczycy w sześciu województwach Polski południowo-wschodniej dziesięć lat doświadczeń. Endokrynol. Diabetol. i Chor. Przem. Mat. Wieku Rozw.,1996:2 (2), [26] Sowińska-Neuman L., Sporny S.: Zapalenie tarczycy podział histopatologiczny i niektóre implikacje kliniczne. Endokrynol. Pol., 1997:48, supl. 2 (2), [27] Weetman A.: Autoimmune thyroiditis: predisposition and pathogenesis. Clin. Endocrinol.,1992:36, [28] Sare Z., Ruvalcaba H. et al.: Prevalence of thyroid disorder in Down syndrome. Clin. Genetics.,1978:14, [29] Hayles A., Ward L. et al.: Thyroid disease among children with Down s syndrome (mongolism). Pediatr., 1965:36 (4), [30] Fialkow P., Uchida L. et al.: Increases frequency of thyroid autoantibodies in mothers of patients with Down syndrome. The Lancet, 1965:30, [31] Torfs C., Van der Berg B. et al.: Thyroid antibodies as a risk factor for Down syndrome and other trisomies. Am. J. of Hum. Gen.,1999:47 (4), [32] Rosso C., Cecare D. et al.: Diabetes, hypothyroidism and celiac diseases in Down s syndrome. Minerva-Pediatr., 1997:49 (10), [33] Chen B., Lee C. et al.: Coexistent insulin dependent diabetes mellitus and hyperthyroidism in patient with Down s syndrome. Kaohsiung. J. Med. Sci., 2001:16 (4), [34] BucciI I., Napolitano G. et al.: Zinc Sulfate supplementation improves thyroid function in hypozincemic Down children. Biol. Trace Elem. Res., 1999:67, [35] Napolitano G., Palka G. et al.: Is Zinc deficiency a cause of subclinical hypothyroidism in Down syndrome? Ann. Genet., 1990:33,

10 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):31-41 [36] Hollingsworth D., Mc Kean H. et al.: Goiter, immunological observations and thyroid function tests in Down syndrome. Am. J. Dis. Chil. Apr., 1974:127, [37] Cutler A., Benezra-Obeiter R. et al.: Thyroid function in young children with Down syndrome. AJDC, 1986:140, [38] Lopez J., Arias V. et al.: Concentration of thyrotropin hormone and free thyroxin in children with Down syndrome. Invest. Clin., 2001:42, 20, [39] Friedman D., Kastner T. et al.: Thyroid dysfunction in individuals with Down syndrome. Arch. Intern. Med., 1989:149, [40] Delange F., Benker G. et al.: Thyroid volume and urinary iodide in European schoolchildren: standardization of values for assessment of iodine deficiency. Eur. J. Endocrinol., 1997:136, [41] Palczewska I., Niedżwiecka Z. et al.: Siatki centylowe do oceny rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży. Zakład Rozwoju Dzieci i Młodzieży ImiDz, Warszawa [42] Roddis M., Burrinn J. et al.: Serum thyreotropin: a first-line discriminatory test of thyroid function. Lancet,1985, [43] Yaimela E.: Ability of two new thyrotropin assays to separate hyperthyroid patients with low TSH. Clin. Chem., 1994:40 (1), [44] Bayer M., Kriss J.: Clinical experience with sensitive thyrotropin measurements: diagnostic and therapeutic implication. J. Nucl. Med., 1985:26, [45] Pearce C., Byfield P. et al.: Free thyroid hormone assays and thyroid function. Ann. Clin. Biochem., 1986:23, [46] Armitage P.: Metody statystyczne w badaniach medycznych. PZWL, Warszawa [47] Smith D.: Hypothyroidism in children with Down s syndrome. AJDC, 1988:142, 126. [48] Bereket A., Fung-Young T. et al.: Cardiac decompensation due massive pericardial effusion. Clin. Pediatr., 1994, [49] Heydarian M., Kelly P. et al.: Cardiac tamponade heralding hypothyroidism in Down s syndrome. Am. J. Dis. Child., 1987:14 (6), [50] Baxter R., Larkins R. et al.: Down syndrome and thyroid function in adults. Lancet, 1975:25, [51] Pueschel S., Pezzullo J. et al.: Thyroid dysfunction in Down syndrome. AJDC, 1985:139, [52] Murdoch J., Ratcliffe W. et al.: Thyroid function in adults with Down syndrome. J. Clin. Endocrinol.,1977:44, [53] Zori R., Schatz D. et al.: Relationship of autoimmunity to thyroid dysfunction in children and adults with Down syndrome. Am. J. Med. Genet. Suppl., 1990:7, [54] Pozzan G., Rigon F. et al.: Thyroid function in patients with Down syndrome: preliminary results from non-institutionalized patient in Veneto region. Am. J. Med. Genet. Suppl., 1990:7, [55] Tuysuz B., Beker D. et al.: Thyroid dysfunction in children with Down s syndrome. Acta. Pediatr., 2001:90, [56] Benvenga S., Trimarchi F.: Circulating thyroid hormone antibodies. J. Endocrinol. Invest., 1987:10, [57] Noble S., Leyland K.: School based screening for hypothyroidism in Down s syndrome by dried blood spot TSH measurment. Arch. Dis. Child., 2000:82 (1), [58] Tunbrige W., Evered D.:The spectrum of thyroid disease in a community. Clin. Endocrinol.,1997:7, [59] Vandrepump M., Tunbridge W. et al.: The incidence of thyroid disorders in the community: A twenty-year follow-up of the Whickam survey. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:43, [60] Kourtas D. et al.: Subclinical hypothyroidism. 1999:3, [61] Staub J., Althaus D. et al.: Spectrum of subclinical and overt hypothyroidism: Effect on thyreotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on periferial target tissues. 1992:92, [62] Sharav T., Collins R. et al.: Growth studies in infants and children with Down s syndrome and elevated levels of thyrotropin. AJDC,1988:142, [63] Fuentes J., Pritchard G. et al.: A new human gene from the Down syndrome critical region encodes a proline-rich protein highly expressed in fetal brain and heart. Hum. Mol. Genet., 1995:4 (10), [64] Arisaka M., Arisaka O. et al.: Thyrotropin binding inhibitor immunoglobulin. It s pathogenetic importence in hypothyroidism. Am. J. Dis. Child., 1986:140 (10), [65] Kanavin S., Oivind J. et al.: Thyroid hypofunction in Down syndrome: Is it related to oxidative stress? Biol. Trace Element. Res., 2000:78 (1 3), [66] Gertig T., Korman E. et al.: Ocena czynności tarczycy u dzieci zespołem Downa. Endokrynol. Diabet. Chor. Przem. Materii Wieku Rozw., 1997:3 (2), [67] Rubello D., Pozzan G. et al.: Natural course of subclinical hypothyroidism in Down s syndrome: prospective study results and therapeutic considerations. J. Endocrinol. Invest., 1995:18 (1), [68] Ivarsson S., Ericsson U. et al.: The impact of thyroid autoimmunity in children and adolescents with Down syndrome. Acta Paeditr., 1997:86, [69] Sharav T., Landau H.: Age related patterns of thyroid stymulating hormone to thyroetropin relasing hormone stimulation in Down syndrome. AJDC, 1991:145, [70] Konings C., Trotsenburg: A. et al.: Plasma thyreotropin bioactivity in Down syndrome children with subclinical hypothyroidism. Eur. J. Endocrinol., 2001:144,

11 Hołocińska-Kwiatkowska K. i inni Czynność tarczycy u dzieci z zespołem Downa [71] Scott B., Petit T. et al.: Abnormal electric membrane properties of Down s syndrome DRG neurons in cell culture. Dev. Brain Res., 1982:2, [72] McSwiggan J., Hanson D. et al.: Down syndrome fibroblasts are sensitive to betaadrenergic stimulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981:78, [73 Nagami H., Adachi M.: Longitudinal study of thyroid function in children with Down syndrome. J. Pediatr., 2002, [74] Faber J., Petersen L.: Hemodynamic changes after levothyroxine treatment in subclinical hypothyroidism. Thyroid, 2002:12 (4), [75] Padberg S., Heller K. et al.: One-year prophylactic treatment of euthyroid Hashimoto s thyroiditis patients with levothyroxine: is there benefit? Thyroid, 2001:11 (3), [76] Bello D., Monzani V. et al.: Ultrasonic myocardial textural analysis in subclinical hypothyroidism. J. Am. Soc. Echo., 2000:13 (9), [77] Takahasahi H., Marvin D. et al.: Hyperthyroidism in patient with Down s syndrome. Clin. Pediatr., 1979:18, 5, [78] Lucas W., Lucas P. et al.: Sonorgraphische Volumen bestimmjung der Schilddruse Vergleich mit anderen Methoden. Nuclearmedizin, 1981:20, [79] Ruvalcaba R., Ferrier P. et al.: Incidence of goiter in patients with Down s syndrome. Am. Dis. Child., 1969:118,