ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 250 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6. l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska, podłużna, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem ucb i 250 na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Preparat Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach. Monoterapia Dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca Dorośli ( 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) 2

3 U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek" poniżej). Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc w zależności od wagi i dawkowania. Zalecane dawkowanie dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka maksymalna: 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 (4,5 ml) mg dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 (2 ml) mg dwa razy na dobę 600 (6 ml) mg dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 20 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie preparatem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawkowanie u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc w zależności od masy ciała i dawkowania. Dostępne są trzy rodzaje opakowań: - butelka 300 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 1000 mg lewetyracetamu (10 ml) z podziałką co 0,25 ml (25 mg) - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 300 mg lewetyracetamu (3 ml) z podziałką co 0,1ml (10mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,1 do 3ml, z podziałką co 0,1 ml, powinna być zalecana niemowlętom w wieku powyżej 6 miesiący i młodszym dzieciom. - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 100 mg lewetyracetamu (1 ml) z podziałką co 0,05ml (5mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,05 do 1ml, z podziałką co 0,05 ml, powinna być zalecana dzieciom i niemowlętom w wieku poniżej 6 miesięcy. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CL kr. ) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: 3

4 [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CL kr (ml/min)= (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CL kr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CL kr (ml/min) CL kr (ml/min/1,73 m 2 )= (x 1,73) Powierzchnia ciała (m 2 ) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie (l) Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Dawkowanie i częstość stosowania 500 do 1500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg dwa razy na dobę 250 do 750 mg dwa razy na dobę 250 do 500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2) (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Klirens kreatyniny w ml/min/1,73m 2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwarz): Wzrost (cm) x ks CL kr (ml/min/1,73 m 2 ) = Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej 4

5 Dostosowanie dawkowania u niemowląt i dzieci z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Niemowlęta od 1 do poniżej 6 miesięcy > 80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 do 0,21 ml/kg mc.) dwa razy na dobę do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) dwa razy na dobę ,5 do 10,5 mg/kg mc. (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) dwa razy na dobę < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) dwa razy na dobę -- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) jeden (1) (3) raz na dobę Dawkowanie i częstość stosowania Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 15 mg/kg mc. (0,05 do 0,15 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) jeden raz na (2) (4) dobę (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (3) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni, stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50 %, w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku, jeśli leczenie preparatem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie preparatu (tj. dorośli: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne macierzyństwo pozostają nieznane. 5

6 U 14% pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) leczonych lewetyracetamem i u odpowiednio 26% i 21% pacjentów dorosłych i pediatrycznych z napadami częściowymi przyjmujących placebo, opisano zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych o ponad 25%. Leczenie preparatem Keppra napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży z idiopatyczną padaczką uogólnioną, nie miało wpływu na częstość występowania napadów nieświadomości. Podawanie preparatu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych. Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom w wieku poniżej 6 miesięcy. Bezpieczeństwo i skuteczność u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy, 13 z nich było w wieku < 6 miesięcy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że preparat Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy, innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę preparatu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym, w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. 6

7 Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały nie zmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał nie zmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu Keppra u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Preparat Keppra nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży, stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, które może być szkodliwe dla matki i płodu. Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Zsumowane dane z badań klinicznych z zastosowaniem postaci doustnych preparatu Keppra, prowadzonych u dorosłych pacjentów z napadami częściowymi, dotyczące bezpieczeństwa, wykazały, że u 46,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 42,2% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 2,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 2,0% pacjentów w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były senność, astenia, zawroty głowy. W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, nie wykazano wyraźnego związku między dawką a reakcją, ale częstość i ciężkość działań niepożądanych ze strony centralnego układu nerwowego, zmniejszały się z upływem czasu. 7

8 W monoterapii, u 49,8% pacjentów wystapiło co najmniej jedno działanie niepożądane związane ze stosowaniem leku. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie i senność. Badanie prowadzone u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 55,4 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 40,2 % pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 0,0 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 1,0 % pacjentów przyjmujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w populacji pacjentów pediatrycznych były senność, wrogość, nerwowość, chwiejność emocjonalna, pobudzenie ruchowe, jadłowstręt, astenia i ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów pediatrycznych było zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u dorosłych oprócz zmian w zachowaniu oraz zdarzeń niepożądanych psychiatrycznych, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych (38,6 % do 18,6 %). Jednak ryzyko względne było podobne u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Badanie prowadzone u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 21,7% pacjentów z grupy przyjmującej produkt Keppra i u 7,1% pacjentów z grupy przyjmującej placebo wystąpiły działania niepożądane. W żadnej z grup nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane. W czasie długookresowego badania obserwacyjnego N01148, najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem i powstałymi w trakcie leczenia w grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do < 4 lat były: drażliwość (7,9%), drgawki (7,2%), senność (6,6%), nadmierna aktywność psychoruchowa (3,3%), zaburzenia snu (3,3%) oraz agresja (3,3%). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku dziecięcym były zgodne z profilem bezpieczeństwa lewetyracetamu u dzieci starszych, w wieku od 4 do 16 lat. Badanie równoważności (ang. non-inferiority) u pacjentów w wieku dziecięcym prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha, ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. Badanie prowadzone u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 65 lat) z napadami miokloniczymi wykazało, że u 33,3% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 30,0% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i senność. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z napadami mioklonicznymi była mniejsza niż u pacjentów z napadami częściowymi (odpowiednio 33,3% i 46,4%). Badanie prowadzone u dorosłych i dzieci (w wieku od 4 do 65 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi w przebiegu idiopatycznej padaczki uogólnionej wykazało, że u 39,2% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 29,8% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zmęczenie. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) lub po wprowadzeniu preparatu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. W badaniach klinicznych, częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100, <1/10); niezbyt często ( 1/1 000, <1/100); rzadko ( 1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze 8

9 przypadki. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu są niewystarczające żeby jednoznacznie oszacować częstość występowania działań niepożądanych w leczonej populacji. - Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: astenia/zmęczenie - Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: senność Często: niepamięć, ataksja, drgawki, zawroty głowy, bóle głowy, hiperkinezja, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: parestezja. - Zaburzenia psychiczne: Często: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, wrogość/agresywność, bezsenność, nerwowość/drażliwość, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: nieprawidłowe zachowanie, uczucie gniewu, lęk, splątanie, omamy, zaburzenia psychotyczne, samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze. - Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: zapalenie trzustki. - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych. - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt, zwiększenie masy ciała. Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest wyższe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: utrata masy ciała. - Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy - Zaburzenia oka: Często: podwójne widzenie, zamglone widzenie - Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Często: ból mięśniowy - Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: Często: przypadkowe urazy - Zakażenia i infestacja: Często: infekcje, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła - Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nasilenie kaszlu - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka, wyprysk, świąd Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: łysienie: w kilku przypadkach zaobserwowano wyzdrowienie po odstawieniu leku Keppra. 9

10 - Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (z zaobserwowanym w kilku przypadkach zahamowaniem czynności szpiku kostnego). 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu preparatu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne specyficzne antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2- oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się być różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca 2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca 2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca 2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. 10

11 Doświadczenie kliniczne Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących mg, mg lub mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek mg, mg, mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo 12,6%. Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o 50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-eeg przez osobę podlegającą zamaskowaniu, wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-eeg zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce mg/dobę lub lewetyracetam w dawce mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). 11

12 W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50 % lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie 12

13 Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (C max ) jest osiągane po 1,3 godz. po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (C max ) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, C max wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam jak również jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10 %). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P 450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro, wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P 450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego interakcje preparatu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z preparatem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin, całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku 13

14 U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godz.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat) Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens ulegał zwiększeniu wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i ulegał zmniejszeniu wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Zaburzenie czynności nerek Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej preparatu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, w przypadku podobnej jak u ludzi 14

15 ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu krwi. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose), w przeliczeniu na mg/m 2 ] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: kroskarmeloza sodowa makrogol 6000 krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka: Opadry 85F20694: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 3350 talk indygokarminy lak glinowy (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 15

16 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Keppra 250 mg, tabletki powlekane, pakowane w blistry aluminium/pcv, umieszczone w tekturowych pudełkach, zawierających 20, 30, 50, 60, 100 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER (-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 r. Data przedłużenia pozwolenia: 08 lipca 2005 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 06/

17 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 500 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6. l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółta, podłużna, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem ucb i 500 na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Preparat Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach. Monoterapia Dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca Dorośli ( 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) 17

18 U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek" poniżej). Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc w zależności od wagi i dawkowania. Zalecane dawkowanie dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka maksymalna: 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 (4,5 ml) mg dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 (6 ml) mg dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 20 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie preparatem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawkowanie u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc w zależności od masy ciała i dawkowania. Dostępne są trzy rodzaje opakowań: - butelka 300 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 1000 mg lewetyracetamu (10 ml) z podziałką co 0,25 ml (25 mg) - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 300 mg lewetyracetamu (3 ml) z podziałką co 0,1ml (10mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,1 do 3ml, z podziałką co 0,1 ml, powinna być zalecana niemowlętom w wieku powyżej 6 miesiący i młodszym dzieciom. - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 100 mg lewetyracetamu (1 ml) z podziałką co 0,05ml (5mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,05 do 1ml, z podziałką co 0,05 ml, powinna być zalecana dzieciom i niemowlętom w wieku poniżej 6 miesięcy. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CL kr ) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej posługując się następującym wzorem: 18

19 [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CL kr (ml/min) = (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CL kr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CL kr (ml/min) CL kr (ml/min/1,73 m 2 )= (x 1,73) Powierzchnia ciała (m 2 ) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie (l) Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) > < 30 - Dawkowanie i częstość stosowania 500 do 1500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg dwa razy na dobę 250 do 750 mg dwa razy na dobę 250 do 500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2) (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Klirens kreatyniny w ml/min/1,73m 2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwarz): Wzrost (cm) x ks CL kr (ml/min/1,73 m 2 ) = Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej 19

20 Dostosowanie dawkowania u niemowląt idzieci z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Niemowlęta od 1 do poniżej 6 miesięcy > 80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 do 0,21 ml/kg mc.) dwa razy na dobę do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) dwa razy na dobę ,5 do 10,5 mg/kg mc. (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) dwa razy na dobę < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) dwa razy na dobę -- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) jeden (1) (3) raz na dobę Dawkowanie i częstość stosowania Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 15 mg/kg mc. (0,05 do 0,15 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) jeden raz na (2) (4) dobę (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (3) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni, stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50 % w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku, jeśli leczenie preparatem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie preparatu (tj. dorośli: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie; niemowlęta (do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne macierzyństwo pozostają nieznane. 20

21 U 14% pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) leczonych lewetyracetamem i u odpowiednio 26% i 21% pacjentów dorosłych i pediatrycznych z napadami częściowymi przyjmujących placebo, opisano zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych o ponad 25%. Leczenie preparatem Keppra napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży z idiopatyczną padaczką uogólnioną, nie miało wpływu na częstość występowania napadów nieświadomości. Podawanie preparatu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych. Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom w wieku poniżej 6 miesięcy. Bezpieczeństwo i skuteczność u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy, 13 z nich było w wieku < 6 miesięcy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że preparat Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy, innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę preparatu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym, w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie 21

22 hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały nie zmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał nie zmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu Keppra u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Preparat Keppra nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży, stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, które może być szkodliwe dla matki i płodu. Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Zsumowane dane z badań klinicznych z zastosowaniem postaci doustnych preparatu Keppra, prowadzonych u dorosłych pacjentów z napadami częściowymi, dotyczące bezpieczeństwa, wykazały, że u 46,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 42,2% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 2,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 2,0% pacjentów w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były senność, astenia, zawroty głowy. W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, nie wykazano wyraźnego związku między dawką a reakcją, ale częstość i ciężkość działań niepożądanych ze strony centralnego układu nerwowego zmniejszały się z upływem czasu. W monoterapii, u 49,8% pacjentów wystapiło co najmniej jedno działanie niepożądane związane ze stosowaniem leku. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie i senność. 22

23 Badanie prowadzone u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 55,4 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 40,2 % pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 0,0 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 1,0 % pacjentów przyjmujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w populacji pacjentów pediatrycznych były senność, wrogość, nerwowość, chwiejność emocjonalna, pobudzenie ruchowe, jadłowstręt, astenia i ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów pediatrycznych było zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u dorosłych oprócz zmian w zachowaniu oraz zdarzeń niepożądanych psychiatrycznych, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych (38,6 % do 18,6 %). Jednak ryzyko względne było podobne u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Badanie prowadzone u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 21,7% pacjentów z grupy przyjmującej produkt Keppra i u 7,1% pacjentów z grupy przyjmującej placebo wystąpiły działania niepożądane. W żadnej z grup nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane. W czasie długookresowego badania obserwacyjnego N01148, najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem i powstałymi w trakcie leczenia w grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do < 4 lat były: drażliwość (7,9%), drgawki (7,2%), senność (6,6%), nadmierna aktywność psychoruchowa (3,3%), zaburzenia snu (3,3%) oraz agresja (3,3%). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku dziecięcym były zgodne z profilem bezpieczeństwa lewetyracetamu u dzieci starszych, w wieku od 4 do 16 lat. Badanie równoważności (ang. non-inferiority) u pacjentów w wieku dziecięcym prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha, ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. Badanie prowadzone u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 65 lat) z napadami miokloniczymi wykazało, że u 33,3% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 30,0% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i senność. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z napadami mioklonicznymi była mniejsza niż u pacjentów z napadami częściowymi (odpowiednio 33,3% i 46,4%). Badanie prowadzone u dorosłych i dzieci (w wieku od 4 do 65 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi w przebiegu idiopatycznej padaczki uogólnionej wykazało, że u 39,2% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 29,8% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zmęczenie. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) lub po wprowadzeniu preparatu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. W badaniach klinicznych, częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100, <1/10); niezbyt często ( 1/1 000, <1/100); rzadko ( 1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu są niewystarczające żeby jednoznacznie oszacować częstość występowania działań niepożądanych w leczonej populacji. 23

24 - Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: astenia/zmęczenie - Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: senność Często: niepamięć, ataksja, drgawki, zawroty głowy, bóle głowy, hiperkinezja, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: parestezja. - Zaburzenia psychiczne: Często: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, wrogość/agresywność, bezsenność, nerwowość/drażliwość, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: nieprawidłowe zachowanie, uczucie gniewu, lęk, splątanie, omamy, zaburzenia psychotyczne, samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze. - Zaburzenia żołądkowo - jelitowe: Często: ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: zapalenie trzustki. - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych. - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt, zwiększenie masy ciała. Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest wyższe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: utrata masy ciała. - Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy - Zaburzenia oka: Często: podwójne widzenie, zamglone widzenie - Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Często: ból mięśniowy - Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: Często: przypadkowe urazy - Zakażenia i infestacja: Często: infekcje, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła - Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nasilenie kaszlu - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka, wyprysk, świąd Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: łysienie: w kilku przypadkach zaobserwowano wyzdrowienie po odstawieniu leku Keppra. - Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (z 24

25 zaobserwowanym w kilku przypadkach zahamowaniem czynności szpiku kostnego). 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu preparatu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne specyficzne antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2- oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się być różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca 2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca 2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca 2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Doświadczenie kliniczne 25

26 Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży,i dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca 4 lat z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek mg, mg, mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo 12,6%. Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o 50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-eeg przez osobę podlegającą zamaskowaniu, wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-eeg zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce mg/dobę lub lewetyracetam w dawce mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). 26

27 W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50 % lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. 27

28 Stężenie maksymalne w osoczu (C max ) jest osiągane po 1,3 godz. po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (C max ) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę C max wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam jak również jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P 450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P 450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.. Dlatego interakcje preparatu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z preparatem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok.: 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godz.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). 28

29 Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat) Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens ulegał zwiększeniu wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i ulegał zmniejszeniu wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Zaburzenie czynności nerek Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej preparatu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50 % z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, w przypadku podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące 29

30 na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu krwi. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m 2 ] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: kroskarmeloza sodowa makrogol 6000 krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka: Opadry 85F32004: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 3350 talk żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 30

31 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Keppra 500 mg, tabletki powlekane pakowane w blistry aluminium/pcv, umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008 EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012 EU/1/00/146/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 r. Data przedłużenia pozwolenia: 08 lipca 2005 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 06/

32 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 750 mg, tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu. Substancja pomocnicza: barwnik E110. Pełny wykaz substancji pomocniczych,patrz punkt 6. l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pomarańczowa, podłużna, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem ucb i 750 na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Preparat Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach. Monoterapia Dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca Dorośli ( 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. 32

33 Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek" poniżej). Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc w zależności od wagi i dawkowania. Zalecane dawkowanie dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka maksymalna: 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 20 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie preparatem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawkowanie u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc w zależności od masy ciała i dawkowania. Dostępne są trzy rodzaje opakowań: - butelka 300 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 1000 mg lewetyracetamu (10 ml) z podziałką co 0,25 ml (25 mg) - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 300 mg lewetyracetamu (3 ml) z podziałką co 0,1ml (10mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,1 do 3ml, z podziałką co 0,1 ml, powinna być zalecana niemowlętom w wieku powyżej 6 miesiący i młodszym dzieciom. - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 100 mg lewetyracetamu (1 ml) z podziałką co 0,05ml (5mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,05 do 1ml, z podziałką co 0,05 ml, powinna być zalecana dzieciom i niemowlętom w wieku do poniżej 6 miesięcy. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CL kr ) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: 33

34 [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CL kr (ml/min)= (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CL kr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CL kr (ml/min) CL kr (ml/min/1,73 m 2 )= (x 1,73) Powierzchnia ciała (m 2 ) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie (l) Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Dawkowanie i częstość stosowania 500 do 1500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg dwa razy na dobę 250 do 750 mg dwa razy na dobę 250 do 500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2) (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Klirens kreatyniny w ml/min/1,73m 2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwarz): Wzrost (cm) x ks CL kr (ml/min/1,73 m 2 ) = Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej 34

35 Dostosowanie dawkowania u niemowląt i dzieci z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Niemowlęta od 1 do poniżej 6 miesięcy > 80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 do 0,21 ml/kg mc.) dwa razy na dobę do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) dwa razy na dobę ,5 do 10,5 mg/kg mc. (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) dwa razy na dobę < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) dwa razy na dobę -- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) jeden (1) (3) raz na dobę Dawkowanie i częstość stosowania Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 15 mg/kg mc. (0,05 do 0,15 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) jeden raz na (2) (4) dobę (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (3) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni, stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50 % w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku, jeśli leczenie preparatem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie preparatu (tj. dorośli: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie); niemowlęta (do 6 miesięcy): zmniejszenie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne macierzyństwo pozostają nieznane. 35

36 U 14% pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) leczonych lewetyracetamem i u odpowiednio 26% i 21% pacjentów dorosłych i pediatrycznych z napadami częściowymi przyjmujących placebo, opisano zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych o ponad 25%. Leczenie preparatem Keppra napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży z idiopatyczną padaczką uogólnioną, nie miało wpływu na częstość występowania napadów nieświadomości. Podawanie preparatu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych. Keppra 750 mg, tabletki powlekane zawiera barwnik E110 (patrz punkt 4.8). Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom w wieku poniżej 6 miesięcy. Bezpieczeństwo i skuteczność u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy, 13 z nich było w wieku < 6 miesięcy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że preparat Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy, innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę preparatu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym, w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. 36

37 Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały nie zmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał nie zmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu Keppra u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Preparat Keppra nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży, stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, które może być szkodliwe dla matki i płodu. Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Zsumowane dane z badań klinicznych z zastosowaniem postaci doustnych preparatu Keppra, prowadzonych u dorosłych pacjentów z napadami częściowymi, dotyczące bezpieczeństwa, wykazały, że u 46,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 42,2% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 2,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 2,0% pacjentów w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były senność, astenia, zawroty głowy. W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, nie wykazano wyraźnego związku między dawką a reakcją, ale częstość i ciężkość działań niepożądanych ze strony centralnego układu nerwowego, zmniejszały się z upływem czasu. W monoterapii, u 49,8% pacjentów wystapiło co najmniej jedno działanie niepożądane związane ze 37

38 stosowaniem leku. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie i senność. Badanie prowadzone u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 55,4 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 40,2 % pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 0,0 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 1,0 % pacjentów przyjmujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w populacji pacjentów pediatrycznych były senność, wrogość, nerwowość, chwiejność emocjonalna, pobudzenie ruchowe, jadłowstręt, astenia i ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów pediatrycznych było zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u dorosłych oprócz zmian w zachowaniu oraz zdarzeń niepożądanych psychiatrycznych, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych (38,6 % do 18,6 %). Jednak ryzyko względne było podobne u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Badanie prowadzone u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 21,7% pacjentów z grupy przyjmującej produkt Keppra i u 7,1% pacjentów z grupy przyjmującej placebo wystąpiły działania niepożądane. W żadnej z grup nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane. W czasie długookresowego badania obserwacyjnego N01148, najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem i powstałymi w trakcie leczenia w grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do < 4 lat były: drażliwość (7,9%), drgawki (7,2%), senność (6,6%), nadmierna aktywność psychoruchowa (3,3%), zaburzenia snu (3,3%) oraz agresja (3,3%). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku dziecięcym były zgodne z profilem bezpieczeństwa lewetyracetamu u dzieci starszych, w wieku od 4 do 16 lat. Badanie równoważności (ang. non-inferiority) u pacjentów w wieku dziecięcym prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha, ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. Badanie prowadzone u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 65 lat) z napadami miokloniczymi wykazało, że u 33,3% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 30,0% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i senność. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z napadami mioklonicznymi była mniejsza niż u pacjentów z napadami częściowymi (odpowiednio 33,3% i 46,4%). Badanie prowadzone u dorosłych i dzieci (w wieku od 4 do 65 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi w przebiegu idiopatycznej padaczki uogólnionej wykazało, że u 39,2% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 29,8% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zmęczenie. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) lub po wprowadzeniu preparatu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. W badaniach klinicznych, częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100, <1/10); niezbyt często ( 1/1 000, <1/100); rzadko ( 1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. 38

39 Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu są niewystarczające żeby jednoznacznie oszacować częstość występowania działań niepożądanych w leczonej populacji. - Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: astenia/zmęczenie - Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: senność Często: niepamięć, ataksja, drgawki, zawroty głowy, bóle głowy, hiperkinezja, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci.dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: parestezja. - Zaburzenia psychiczne: Często: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, wrogość/agresywność, bezsenność, nerwowość/drażliwość, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: nieprawidłowe zachowanie, uczucie gniewu, lęk, splątanie, omamy, zaburzenia psychotyczne, samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze. - Zaburzenia żołądkowo - jelitowe: Często: ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: zapalenie trzustki. - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych. - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt, zwiększenie masy ciała Ryzyko wystąpienie jadłowstrętu jest wyższe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: utrata masy ciała. - Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy - Zaburzenia oka: Często: podwójne widzenie, zamglone widzenie - Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Często: ból mięśniowy - Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: Często: przypadkowe urazy - Zakażenia i infestacja: Często: infekcje, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła - Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nasilenie kaszlu - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka, wyprysk, świąd Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: łysienie: w kilku przypadkach zaobserwowano wyzdrowienie po odstawieniu leku Keppra. - Zaburzenia krwi i układu chłonnego: 39

40 Często: trombocytopenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (z zaobserwowanym w kilku przypadkach zahamowaniem czynności szpiku kostnego) Barwnik E110 może spowodować reakcję alergiczną. 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu preparatu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne specyficzne antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2- oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się być różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca 2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca 2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca 2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. 40

41 Doświadczenie kliniczne Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek mg, mg, mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo 12,6%. Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o 50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-eeg przez osobę podlegającą zamaskowaniu, wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-eeg zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce mg/dobę lub lewetyracetam w dawce mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica 41

42 bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50 % lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie 42

43 Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (C max ) jest osiągane po 1,3 godz. po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (C max ) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę C max wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam jak również jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P 450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P 450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.. Dlatego interakcje preparatu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z preparatem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin, całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. 43

44 Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godz.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat) Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens ulegał zwiększeniu wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i ulegał zmniejszeniu wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Zaburzenie czynności nerek Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej preparatu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50 % z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 44

45 W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, w przypadku podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu krwi. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m 2 ] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: kroskarmeloza sodowa makrogol 6000 krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka: Opadry 85F23452: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 3350 talk żółcień pomarańczowa lak glinowy FCF (E110) żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne 45

46 Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Keppra 750 mg, tabletki powlekane pakowane w blistry aluminium/pcv, umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 20, 30, 50, 60, 80, 100 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/014 EU/1/00/146/015 EU/1/00/146/016 EU/1/00/146/017 EU/1/00/146/018 EU/1/00/146/019 EU/1/00/146/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 r. Data przedłużenia pozwolenia: 08 lipca 2005 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 06/

47 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 1000 mg, tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6. l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Biała, podłużna, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem ucb i 1000 na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Preparat Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach. Monoterapia Dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca Dorośli ( 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) 47

48 U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek" poniżej). Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 do 23 miesiecy, dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc w zależności od wagi i dawkowania. Zalecane dawkowanie dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka maksymalna: 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 20 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie lekiem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawkowanie u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc w zależności od masy ciała i dawkowania. Dostępne są trzy rodzaje opakowań: - butelka 300 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 1000 mg lewetyracetamu (10 ml) z podziałką co 0,25 ml (25 mg) - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 300 mg lewetyracetamu (3 ml) z podziałką co 0,1ml (10mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,1 do 3ml, z podziałką co 0,1 ml, powinna być zalecana niemowlętom w wieku powyżej 6 miesiący i młodszym dzieciom. - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 100 mg lewetyracetamu (1 ml) z podziałką co 0,05ml (5mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,05 do 1ml, z podziałką co 0,05 ml, powinna być zalecana dzieciom i niemowlętom w wieku poniżej 6 miesięcy. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CL kr ) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: 48

49 [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CL kr (ml/min)= (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CL kr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CL kr (ml/min) CL kr (ml/min/1,73 m 2 )= (x 1,73) Powierzchnia ciała (m 2 ) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie (l) Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Dawkowanie i częstość stosowania 500 do 1500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg dwa razy na dobę 250 do 750 mg dwa razy na dobę 250 do 500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2) (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Klirens kreatyniny w ml/min/1,73m 2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwarz): Wzrost (cm) x ks CL kr (ml/min/1,73 m 2 ) = Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej 49

50 Dostosowanie dawkowania u niemowląt i dzieci z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Niemowlęta od 1 do poniżej 6 miesięcy > 80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 do 0,21 ml/kg mc.) dwa razy na dobę do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) dwa razy na dobę ,5 do 10,5 mg/kg mc. (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) dwa razy na dobę < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) dwa razy na dobę -- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) jeden (1) (3) raz na dobę Dawkowanie i częstość stosowania Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 15 mg/kg mc. (0,05 do 0,15 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) jeden raz na (2) (4) dobę (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (3) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni, stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50 % w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku, jeśli leczenie preparatem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie preparatu (tj. dorośli: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne macierzyństwo pozostają nieznane. 50

51 U 14% pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) leczonych lewetyracetamem i u odpowiednio 26% i 21% pacjentów dorosłych i pediatrycznych z napadami częściowymi przyjmujących placebo, opisano zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych o ponad 25%. Leczenie preparatem Keppra napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży z idiopatyczną padaczką uogólnioną, nie miało wpływu na częstość występowania napadów nieświadomości. Podawanie preparatu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych. Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom w wieku poniżej 6 miesięcy. Bezpieczeństwo i skuteczność u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy, 13 z nich było w wieku < 6 miesięcy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że preparat Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy, innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę preparatu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym, w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie 51

52 hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały nie zmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał nie zmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu Keppra u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Preparat Keppra nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży, stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, które może być szkodliwe dla matki i płodu. Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Zsumowane dane z badań klinicznych z zastosowaniem postaci doustnych preparatu Keppra, prowadzonych u dorosłych pacjentów z napadami częściowymi, dotyczące bezpieczeństwa, wykazały, że u 46,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 42,2% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 2,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 2,0% pacjentów w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były senność, astenia, zawroty głowy. W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, nie wykazano wyraźnego związku między dawką a reakcją, ale częstość i ciężkość działań niepożądanych ze strony centralnego układu nerwowego zmniejszały się z upływem czasu. W monoterapii, u 49,8% pacjentów wystapiło co najmniej jedno działanie niepożądane związane ze stosowaniem leku. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie i senność. 52

53 Badanie prowadzone u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 55,4 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 40,2 % pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 0,0 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 1,0 % pacjentów przyjmujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w populacji pacjentów pediatrycznych były senność, wrogość, nerwowość, chwiejność emocjonalna, pobudzenie ruchowe, jadłowstręt, astenia i ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów pediatrycznych było zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u dorosłych oprócz zmian w zachowaniu oraz zdarzeń niepożądanych psychiatrycznych, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych (38,6 % do 18,6 %). Jednak ryzyko względne było podobne u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Badanie prowadzone u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 21,7% pacjentów z grupy przyjmującej produkt Keppra i u 7,1% pacjentów z grupy przyjmującej placebo wystąpiły działania niepożądane. W żadnej z grup nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane. W czasie długookresowego badania obserwacyjnego N01148, najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem i powstałymi w trakcie leczenia w grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do < 4 lat były: drażliwość (7,9%), drgawki (7,2%), senność (6,6%), nadmierna aktywność psychoruchowa (3,3%), zaburzenia snu (3,3%) oraz agresja (3,3%). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku dziecięcym były zgodne z profilem bezpieczeństwa lewetyracetamu u dzieci starszych, w wieku od 4 do 16 lat. Badanie równoważności (ang. non-inferiority) u pacjentów w wieku dziecięcym prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha, ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. Badanie prowadzone u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 65 lat) z napadami miokloniczymi wykazało, że u 33,3% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 30,0% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i senność. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z napadami mioklonicznymi była mniejsza niż u pacjentów z napadami częściowymi (odpowiednio 33,3% i 46,4%). Badanie prowadzone u dorosłych i dzieci (w wieku od 4 do 65 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi w przebiegu idiopatycznej padaczki uogólnionej wykazało, że u 39,2% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 29,8% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zmęczenie. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) lub po wprowadzeniu preparatu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. W badaniach klinicznych, częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100, <1/10); niezbyt często ( 1/1 000, <1/100); rzadko ( 1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu są niewystarczające żeby jednoznacznie 53

54 oszacować częstość występowania działań niepożądanych w leczonej populacji. - Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: astenia/zmęczenie - Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: senność Często: niepamięć, ataksja, drgawki, zawroty głowy, bóle głowy, hiperkinezja, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: parestezja. - Zaburzenia psychiczne: Często: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, wrogość/agresywność, bezsenność, nerwowość/drażliwość, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: nieprawidłowe zachowanie, uczucie gniewu, lęk, splątanie, omamy, zaburzenia psychotyczne, samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze. - Zaburzenia żołądkowo - jelitowe: Często: ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: zapalenie trzustki. - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych. - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt,zwiększenie masy ciała Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest wyższe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: utrata masy ciała. - Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy - Zaburzenia oka: Często: podwójne widzenie, zamglone widzenie - Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Często: ból mięśniowy - Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: Często: przypadkowe urazy - Zakażenia i infestacja: Często: infekcje, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła - Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nasilenie kaszlu - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka, wyprysk, świąd Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: łysienie: w kilku przypadkach zaobserwowano wyzdrowienie po odstawieniu leku Keppra. - Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia. 54

55 Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (z zaobserwowanym w kilku przypadkach zahamowaniem czynności szpiku kostnego). 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu preparatu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne specyficzne antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2- oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się być różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca 2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca 2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca 2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Doświadczenie kliniczne 55

56 Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek mg, mg, mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo 12,6%. Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o 50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-eeg przez osobę podlegającą zamaskowaniu, wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-eeg zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce mg/dobę lub lewetyracetam w dawce mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). 56

57 W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50 % lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. 57

58 Stężenie maksymalne w osoczu (C max ) jest osiągane po 1,3 godz. po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (C max ) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę C max wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam jak również jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P 450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P 450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.. Dlatego interakcje preparatu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z preparatem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godz.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). 58

59 Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat) Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens ulegał zwiększeniu wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i ulegał zmniejszeniu wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Zaburzenie czynności nerek Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej preparatu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50 % z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, w przypadku podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące 59

60 na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu krwi. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m 2 ] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: kroskarmeloza sodowa makrogol 6000 krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka: Opadry 85F18422: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 3350 talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu 60

61 Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Keppra 1000 mg, tabletki powlekane pakowane w blistry aluminium/pcv, umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 10, 20, 30, 50, 60, 100 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/020 EU/1/00/146/021 EU/1/00/146/022 EU/1/00/146/023 EU/1/00/146/024 EU/1/00/146/025 EU/1/00/146/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 r. Data przedłużenia pozwolenia: 08 lipca 2005 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 06/

62 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każdy ml roztworu zawiera 100 mg lewetyracetamu, Substancje pomocnicze: metylu parahydroksybenzoesan (E218), propylu parahydroksybenzoesan (E216) i 300 mg maltytolu ciekłego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6. l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Bezbarwny płyn. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Preparat Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody. Roztwór może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Do preparatu Keppra dołączona jest strzykawka do odmierzania dawki, łącznik do strzykawki oraz instrukcja zawarta w ulotce dla pacjenta. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych porcjach. Monoterapia Dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca Dorośli ( 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. 62

63 W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek" poniżej). Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc w zależności od wagi i dawkowania. Zalecane dawkowanie dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka maksymalna: 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 (4,5 ml) mg dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 (6 ml) mg dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 20 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie lekiem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawkowanie u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Leczenie niemowląt należy rozpoczynać od podawania produktu Keppra, 100 mg/ml roztwór doustny. Zalecane dawkowanie dla niemowląt w wieku poniżej 6 miesiący: Masa ciała Dawka początkowa: 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka maksymalna: 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę 4 kg 28 mg (0,3 ml) dwa razy na dobę 84 mg (0,85 ml) dwa razy na dobę 5 kg 35 mg (0,35 ml) dwa razy na dobę 105 mg (1,05 ml) dwa razy na dobę 7 kg 49 mg (0,5 ml) dwa razy na dobę 147 (1,5 ml) mg dwa razy na dobę Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc w zależności od masy ciała i dawkowania. Dostępne są trzy rodzaje opakowania: 63

64 - butelka 300 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 1000 mg lewetyracetamu (10 ml) z podziałką co 0,25 ml (25 mg) - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 300 mg lewetyracetamu (3 ml) z podziałką co 0,1ml (10mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,1 do 3ml, z podziałką co 0,1 ml, powinna być zalecana niemowlętom w wieku powyżej 6 miesiący i młodszym dzieciom. - butelka 150 ml ze strzykawką do odmierzania dawki mieszczącą do 100 mg lewetyracetamu (1 ml) z podziałką co 0,05ml (5mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania mniejsza butelka (150 ml) ze strzykawką do odmierzania dawki wyskalowaną od 0,05 do 1ml, z podziałką co 0,05 ml, powinna być zalecana dzieciom i niemowlętom w wieku do poniżej 6 miesięcy. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CL kr ) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej posługując się następującym wzorem: [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CL kr (ml/min)= (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CL kr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CL kr (ml/min) CL kr (ml/min/1,73 m 2 )= (x 1,73) Powierzchnia ciała (m 2 ) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie (l) Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Dawkowanie i częstość stosowania 500 do 1500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg dwa razy na dobę 250 do 750 mg dwa razy na dobę 250 do 500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2) (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. 64

65 Klirens kreatyniny w ml/min/1,73m 2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwarz): Wzrost (cm) x ks CL kr (ml/min/1,73 m 2 ) = Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej Dostosowanie dawkowania u niemowląt i dzieci z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Niemowlęta od 1 do poniżej 6 miesięcy > 80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 do 0,21 ml/kg mc.) dwa razy na dobę do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) dwa razy na dobę ,5 do 10,5 mg/kg mc. (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) dwa razy na dobę < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) dwa razy na dobę -- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) jeden (1) (3) raz na dobę Dawkowanie i częstość stosowania Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 15 mg/kg mc. (0,05 do 0,15 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) dwa razy na dobę 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) jeden raz na (2) (4) dobę (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (3) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50 %, w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 65

66 W przypadku, jeśli leczenie preparatem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie preparatu (tj. dorośli: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie; niemowlęta (do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne macierzyństwo pozostają nieznane. U 14% pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) leczonych lewetyracetamem i u odpowiednio 26% i 21% pacjentów dorosłych i pediatrycznych z napadami częściowymi przyjmujących placebo, opisano zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych o ponad 25%. Leczenie preparatem Keppra napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży z idiopatyczną padaczką uogólnioną, nie miało wpływu na częstość występowania napadów nieświadomości. Podawanie preparatu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych. Keppra 100 mg/ml, roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) oraz propylu parahydroksybenzoesan (E216), które mogą powodować reakcję alergiczną (opóźnioną). Zawiera także maltitol ciekły; pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego leku. Bezpieczeństwo i skuteczność u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy, 13 z nich było w wieku < 6 miesięcy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że preparat Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy, innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę preparatu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym, w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci 66

67 przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały nie zmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał nie zmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu Keppra u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Preparat Keppra nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży, stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, które może być szkodliwe dla matki i płodu. Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane 67

68 Zsumowane dane z badań klinicznych z zastosowaniem postaci doustnych preparatu Keppra, prowadzonych u dorosłych pacjentów z napadami częściowymi, dotyczące bezpieczeństwa, wykazały, że u 46,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 42,2% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 2,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 2,0% pacjentów w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były senność, astenia, zawroty głowy. W zbiorczej analizie bezpieczeństwa nie wykazano wyraźnego związku między dawką a reakcją, ale częstość i ciężkość działań niepożądanych ze strony centralnego układu nerwowego, zmniejszały się z upływem czasu. W monoterapii, u 49,8% pacjentów wystapiło co najmniej jedno działanie niepożądane związane ze stosowaniem leku. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie i senność. Badanie prowadzone u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 55,4 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 40,2 % pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 0,0 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 1,0 % pacjentów przyjmujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w populacji pacjentów pediatrycznych były senność, wrogość, nerwowość, chwiejność emocjonalna, pobudzenie ruchowe, jadłowstręt, astenia i ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów pediatrycznych było zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u dorosłych oprócz zmian w zachowaniu oraz zdarzeń niepożądanych psychiatrycznych, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych (38,6 % do 18,6 %). Jednak ryzyko względne było podobne u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Badanie prowadzone u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 21,7% pacjentów z grupy przyjmującej produkt Keppra i u 7,1% pacjentów z grupy przyjmującej placebo wystąpiły działania niepożądane. W żadnej z grup nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane. W czasie długookresowego badania obserwacyjnego N01148, najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem i powstałymi w trakcie leczenia w grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do < 4 lat były: drażliwość (7,9%), drgawki (7,2%), senność (6,6%), nadmierna aktywność psychoruchowa (3,3%), zaburzenia snu (3,3%) oraz agresja (3,3%). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku dziecięcym były zgodne z profilem bezpieczeństwa lewetyracetamu u dzieci starszych, w wieku od 4 do 16 lat. Badanie równoważności (ang. non-inferiority) u pacjentów w wieku dziecięcym prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha, ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. Badanie prowadzone u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 65 lat) z napadami miokloniczymi wykazało, że u 33,3% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 30,0% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i senność. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z napadami mioklonicznymi była mniejsza niż u pacjentów z napadami częściowymi (odpowiednio 33,3% i 46,4%). 68

69 Badanie prowadzone u dorosłych i dzieci (w wieku od 4 do 65 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi w przebiegu idiopatycznej padaczki uogólnionej wykazało, że u 39,2% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 29,8% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zmęczenie. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) lub po wprowadzeniu preparatu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. W badaniach klinicznych, częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100, <1/10); niezbyt często ( 1/1 000, <1/100); rzadko ( 1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu są niewystarczające żeby jednoznacznie oszacować częstość występowania działań niepożądanych w leczonej populacji. - Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: astenia/zmęczenie - Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: senność Często: niepamięć, ataksja, drgawki, zawroty głowy, bóle głowy, hiperkinezja, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: parestezja. - Zaburzenia psychiczne: Często: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, wrogość/agresywność, bezsenność, nerwowość/drażliwość, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: nieprawidłowe zachowanie, uczucie gniewu, lęk, splątanie, omamy, zaburzenia psychotyczne, samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze. - Zaburzenia żołądkowo - jelitowe: Często: ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: zapalenie trzustki. - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych. - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt, zwiększenie masy ciała Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest wyższe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: utrata masy ciała. - Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy - Zaburzenia oka: Często: podwójne widzenie, zamglone widzenie - Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Często: ból mięśniowy - Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: Często: przypadkowe urazy 69

70 - Zakażenia i infestacja: Często: infekcje, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła - Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nasilenie kaszlu - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka, wyprysk, świąd Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: łysienie: w kilku przypadkach zaobserwowano wyzdrowienie po odstawieniu leku Keppra. - Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (z zaobserwowanym w kilku przypadkach zahamowaniem czynności szpiku kostnego). 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu preparatu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne specyficzne antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2- oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się być różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca 2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca 2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca 2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. 70

71 Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Doświadczenie kliniczne Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek mg, mg, mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo 12,6%. Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o 50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-eeg przez osobę podlegającą zamaskowaniu, wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-eeg zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. 71

72 Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce mg/dobę lub lewetyracetam w dawce mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50 % lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. 72

73 Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (C max ) jest osiągane po 1,3 godz. po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (C max ) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę C max wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam jak również jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P 450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P 450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo... Dlatego interakcje preparatu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z preparatem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. 73

74 Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godz.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat) Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens ulegał zwiększeniu wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i ulegał zmniejszeniu wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Zaburzenie czynności nerek Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej preparatu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. 74

75 Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50 % z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, w przypadku podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu krwi. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m 2 ] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Amonowy glicyryzynian Glicerol (E422) 75

76 Maltytol ciekły (E965) Acesulfam potasowy (E950) Aromat winogronowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Produkt oryginalnie zamknięty: 2 lata Po pierwszym otwarciu: 4 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawiera: butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 300 ml, zamkniętą białą zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 10 ml strzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen), łącznik do strzykawki (polietylen) oraz ulotkę dla pacjenta. Pudełko tekturowe zawiera: butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 150 ml, zamkniętą białą zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 3 ml strzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen), łącznik do strzykawki (polietylen) oraz ulotkę dla pacjenta. Pudełko tekturowe zawiera: butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 150 ml, zamkniętą białą zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 1 ml strzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen), łącznik do strzykawki (polietylen) oraz ulotkę dla pacjenta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/027 EU/1/00/146/031 EU/1/00/146/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 76

77 Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 r. Data przedłużenia pozwolenia: 08 lipca 2005 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 06/

78 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każdy ml zawiera 100 mg lewetyracetamu. Fiolka 5 ml zawiera 500 mg lewetyracetamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6. l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat Keppra to przezroczysty, bezbarwny, jałowy roztwór. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Preparat Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i dzieci w wieku od 4 lat z padaczką w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Preparat Keppra koncentrat, stanowi alternatywę dla pacjentów, u których podanie doustne jest czasowo niemożliwe. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Keppra można rozpocząć poprzez podanie dożylne lub doustne. Przejście z podania doustnego do dożylnego może być dokonane bezpośrednio, bez stopniowego dochodzenia do dawki. Należy utrzymać całkowitą dawkę dobową oraz częstość podawania. Preparat Keppra koncentrat jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Zalecaną dawkę należy rozcieńczyć w co najmniej 100 ml odpowiedniego rozcienczalnika i podawać dożylnie w postaci 15 minutowej infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6). Brak danych na temat podawania lewetyracetamu dożylnie przez okres dłuższy niż 4 dni. Monoterapia Dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca 78

79 Dorośli ( 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek" poniżej). Dzieci w wieku od 4 do 11 lat i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc w zależności od wagi i dawkowania. Zalecane dawkowanie dla dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka maksymalna: 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg dwa razy na dobę 450 mg dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg dwa razy na dobę 600 mg dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 20 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie lekiem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawkowanie u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Fiolka preparatu Keppra koncentrat zawiera 500 mg lewetyracetamu w 5 ml (odpowiednio 100 mg/ml). Niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 4 lat. Nie zaleca się stosowania preparatu Keppra koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji u dzieci w wieku poniżej 4 lat, w związku z niewystarczającymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności (patrz punkt 5.2) Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CL kr ) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej posługując się następującym wzorem: [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CL kr (ml/min)= (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 79

80 Następnie należy określić CL kr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CL kr (ml/min) CL kr (ml/min/1,73 m 2 )= (x 1,73) Powierzchnia ciała (m 2 ) Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie (l) Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Dawkowanie i częstość stosowania 500 do 1500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg dwa razy na dobę 250 do 750 mg dwa razy na dobę 250 do 500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2) (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Klirens kreatyniny w ml/min/1,73m 2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwarz): Wzrost (cm) x ks CL kr (ml/min/1,73 m 2 ) = Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej Dostosowanie dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzoną czynnością nerek Grupa Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Dawkowanie i częstość stosowania Dzieci od 4 lat i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg > do 30 mg/kg mc. (0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) dwa razy na dobę do 15 mg/kg mc. (0,05 do 0,15 ml/kg mc.) dwa razy na dobę < 30 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) dwa razy na dobę do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) jeden raz na (1) (2) dobę 80

81 poddawani dializie (1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50 %, w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku, jeśli leczenie preparatem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie preparatu (tj. dorośli: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę co dwa do czterech tygodni; dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie). Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne macierzyństwo pozostają nieznane. U 14% pacjentów dorosłych i w wieku dziecięcymcznych (w wieku od 4 do 16 lat) leczonych lewetyracetamem i u odpowiednio 26% i 21% pacjentów dorosłych i w wieku dziecięcymcznych z napadami częściowymi przyjmujących placebo, opisano zwiększenie częstości występowania napadów padaczkowych o ponad 25%. Leczenie preparatem Keppra napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży z idiopatyczną padaczką uogólnioną, nie miało wpływu na częstość występowania napadów nieświadomości. Podawanie preparatu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych. W maksymalnej, jednorazowej dawce produkt leczniczy zawiera 2,5 mmol (lub 57 mg) sodu.należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów będących na diecie ubogosodowej. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji 81

82 Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że preparat Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę preparatu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy, podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamuo 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu Keppra u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Preparat Keppra nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży, stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, które może być szkodliwe dla matki i płodu. Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 82

83 Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane wynikające z stosowania dożylnego preparatu Keppra są podobne do tych, związanych z stosowaniem doustnym. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, senność, ból głowy i zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała. Ponieważ dane związane z podawaniem preparatu Keppra dożylnie były ograniczone oraz ponieważ postacie doustna i dożylna są biorównoważne, informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Keppra dożylnie opierają się na danych dotyczących preparatu Keppra podawanego doustnie. Zsumowane dane z badań klinicznych z zastosowaniem postaci doustnych preparatu Keppra, prowadzonych u dorosłych pacjentów z napadami częściowymi, dotyczące bezpieczeństwa, wykazały, że u 46,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 42,2% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 2,4% pacjentów leczonych preparatem Keppra i u 2,0% pacjentów w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: senność, astenia oraz zawroty głowy. W zbiorczej analizie bezpieczeństwa nie wykazano wyraźnego związku między dawką a reakcją ale częstość i ciężkość działań niepożądanych ze strony centralnego układu nerwowego, zmniejszały się z upływem czasu. W monoterapii, u 49,8% pacjentów wystapiło co najmniej jedno działanie niepożądane związane ze stosowaniem leku. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie i senność. Badanie prowadzone u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) z napadami częściowymi wykazało, że u 55,4 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 40,2 % pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 0,0 % pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 1,0 % pacjentów przyjmujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w populacji pacjentów pediatrycznych były: senność, wrogość, nerwowość, chwiejność emocjonalna, pobudzenie ruchowe, jadłowstręt, astenia i ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów pediatrycznych było zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u dorosłych oprócz zmian w zachowaniu oraz zdarzeń niepożądanych psychiatrycznych, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych (38,6 % do 18,6 %). Jednak ryzyko względne było podobne u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Badanie równoważności (ang. non-inferiority) u pacjentów w wieku dziecięcym prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha, ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. Badanie prowadzone u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 65 lat) z napadami miokloniczymi 83

84 wykazało, że u 33,3% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 30,0% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i senność. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z napadami mioklonicznymi była mniejsza niż u pacjentów z napadami częściowymi (odpowiednio 33,3% i 46,4%). Badanie prowadzone u dorosłych i dzieci (w wieku od 4 do 65 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi w przebiegu idiopatycznej padaczki uogólnionej wykazało, że u 39,2% pacjentów przyjmujących preparat Keppra i u 29,8% pacjentów przyjmujących placebo, wystąpiły działania niepożądane uznane za związane z zastosowanym leczeniem. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zmęczenie. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży i dzieci) lub po wprowadzeniu preparatu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. W badaniach klinicznych, częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100, <1/10); niezbyt często ( 1/1 000, <1/100); rzadko ( 1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu są niewystarczające, żeby jednoznacznie oszacować częstość występowania działań niepożądanych w leczonej populacji. - Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: astenia/zmęczenie - Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: senność Często: niepamięć, ataksja, drgawki, zawroty głowy, bóle głowy, hiperkinezja, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: parestezja. - Zaburzenia psychiczne: Często: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, wrogość/agresywność, bezsenność, nerwowość/drażliwość, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: nieprawidłowe zachowanie, uczucie gniewu, lęk, splątanie, omamy, zaburzenia psychotyczne, samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze. - Zaburzenia żołądkowo - jelitowe: Często: ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: zapalenie trzustki. - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych. - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt, zwiekszenie masy ciała Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest wyższe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: utrata masy ciała. - Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy - Zaburzenia oka: Często: podwójne widzenie, zamglone widzenie - Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: 84

85 Często: ból mięśniowy - Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: Często: przypadkowe urazy - Zakażenia i infestacja: Często: infekcje, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła - Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nasilenie kaszlu - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka, wyprysk, świąd Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: łysienie: w kilkunastu przypadkach odwracalne po odstawieniu preparatu Keppra. - Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia. Dane uzyskane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (z zaobserwowanym w kilku przypadkach zahamowaniem czynności szpiku kostnego). 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu preparatu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Nie istnieje żadne specyficzne antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2- oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się być różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca 2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca 2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca 2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A 85

86 koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Doświadczenie kliniczne Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek mg, mg, mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo 12,6%. Skuteczność lewetyracetamu u dzieci, (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce mg/dobę lub lewetyracetam w dawce mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). 86

87 Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50 % lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny został określony po podaniu doustnym. Jednorazowa dawka 1500 mg lewetyracetamu rozcieńczonego w 100 ml odpowiedniego rozcienczalnika i podana dożylnie w postaci 15 minutowej infuzji, jest biorównoważna z 1500 mg lewetyracetamu podawanego doustnie, w postaci 3 tabletek 500 mg. Oceniano podanie dożylne dawek do 4000 mg rozpuszczonych w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podanych w postaci 15 minut infuzji oraz dawek do 2500 mg rozpuszczonych w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podanych w postaci 5 minut infuzji. Nie wykazano problemów z bezpieczeństwem dotyczących profilu farmakokinetycznego ani profilu bezpieczeństwa. Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Niezależność profilu farmakokinetycznego lewetyracetamu od czasu został również potwierdzony po podaniu dawki 1500 mg w postaci infuzji dożylnej przez okres 4 dni podawane 2 razy na dobę. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Dorośli i młodzież Dystrybucja Stężenie maksymalne w osoczu (C max ) zaobserwowane u 17 pacjentów po jednorazowym podaniu dawki 1500 mg w postaci ponad 15 minutowej infuzji dożylnej wynosiło 51 ± 19 µg/ml (średnia arytmetyczna ± odchylenie standardowe). 87

88 Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam jak również jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P 450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P 450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.. Dlatego interakcje preparatu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z preparatem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godz.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Dzieci (od 4 do 12 lat) Farmakokinetyka po podaniu dożylnym u pacjentów pediatrycznych nie została zbadana. Jednakże w oparciu o charakterystykę farmakokinetyczną lewetyracetamu, farmakokinetykę po podaniu dożylnym u dorosłych oraz farmokokinetykę po podaniu doustnym u dzieci zakłada się, że ekspozycja na 88

89 lewetyracetam (AUC, pole pod krzywą) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 12 lat po podaniu dożylnym, będzie podobna jak po podaniu doustnym. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Zaburzenie czynności nerek Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej preparatu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50 % z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, w przypadku podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu krwi. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m 2 ] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL 89

90 wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m 2 ). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sodu octan kwas octowy lodowaty sodu chlorek woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy nie może być mieszany z żadnymi innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie Okres ważności Produkt oryginalnie zamknięty: 2 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia preparat powinien być wykorzystany niezwłocznie po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zużyto roztworu natychmiast, czas i warunki przechowywania roztworu do użytku zależą od użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin, w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba, że przygotowanie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania Keppra koncentrat jest pakowany w szklane fiolki (typ I) z teflonowymi korkami oraz zafoliowanymi aluminiowo propylenowym kapslami flip-off. Fiolki są umieszczone w kartonach zawierających 10 fiolek. Każda fiolka zawiera 5 ml koncentratu. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Jedna fiolka preparatu Keppra koncentrat zawiera 500 mg lewetyracetamu (5 ml koncentratu 100 mg/ml). Tabela 1 przedstawia zalecenia dotyczące przygotowania i podawania preparatu Keppra koncentrat w celu uzyskania całkowitej dawki dobowej 500 mg, 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg podzielonej na dwie dawki. Tabela 1. Przygotowanie i podawanie koncentratu Keppra 90

91 Dawka Objętość preparatu do rozcieńczenia 250 mg 2,5 ml (połowa fiolki 5 ml) 500 mg 5 ml (jedna fiolka 5 ml) 1000 mg 10 ml (dwie fiolki 5 ml) 1500 mg 15 ml (trzy fiolki 5 ml) Objętość rozcieńczalnika Czas podawania Czestość podawania 100 ml 15 minut Dwa razy na dobę 100 ml 15 minut Dwa razy na dobę 100 ml 15 minut Dwa razy na dobę 100 ml 15 minut Dwa razy na dobę Całkowita dawka dobowa 500 mg/ dobę 1000 mg/ dobę 2000 mg/ dobę 3000 mg/ dobę Niniejszy produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania, należy pozbyć się pozostałości niezużytego roztworu. Keppra koncentrat jest fizycznie zgodny i stabilny chemicznie w przypadku zmieszania z wymienionymi rozcieńczalnikami przez co najmniej 24 godziny, przy przechowywaniu w torebkach PCV w kontrolowanej temperaturze pokojowej, tj. od 15ºC do 25ºC. Rozcieńczalniki: Sodu chlorek (0,9%) do wstrzykiwań Płyn Ringera do wstrzykiwań Dekstroza 5% roztwór do wstrzykiwań Produkt zawierający widoczne zmętnienia lub o zmienionej barwie nie powinien być stosowany. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 r. Data przedłużenia pozwolenia: 08 lipca 2005 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 06/

92 ANEKS II A. WYTWÓRCA (Y) ODPOWIEDZIALN(I) ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 92

93 A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii Tabletki UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine l Alleud Belgia Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji UCB Pharma SA lub UCB Pharma S.p.A. Chemin du Foriest Via Praglia, 15 B-1420 Braine l Alleud I Pianezza Belgia Włochy Roztwór doustny NextPharma SAS 17, Route de Meulan F Limay Francja Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego. B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany na receptę. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Nie dotyczy. INNE WARUNKI System monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Podmiot odpowiedzialny musi zapewnić, że system monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego opisany w wersji 3.0 (28 luty 2010) przedstawionej w module pozwolenia na dopuszczenie do obrotu został wdrożony, jest aktywny i będzie działał dopóki produkt będzie na rynku. Plan Zarządzania Ryzykiem Podmiot odpowiedzialny zobowiązuje się do przeprowadzenia działań i dodatkowych czynności związanych z monitorowaniem wymienionych w wersji 1 Planu Zarządzania Ryzykiem (RMP) przedstawionego w Module wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego oraz jakimikolwiek późniejszymi uaktualnieniami RMP zatwierdzonymi przez CHMP. Zgodnie z Wytycznymi CHMP dotyczącymi Systemów Zarządzania Ryzykiem produktów leczniczych do stosowania u ludzi, zaktualizowany RMP powinien być zgłaszany w tym samym czasie co kolejny 93

94 Okresowy Raport o Bezpieczeństwie (PSUR). Dodatkowo, zaktualizowany RMP powinien być zgłaszany: gdy uzyskano nową informację, która może mieć wpływ na aktualne Specyfikacje Bezpieczeństwa, Plan Monitorowania Bezpieczeństwa Farmakoterapii lub czynności mające na celu zmniejszenie ryzyka w ciągu 60 dni od osiągnięcia ważnych etapów (dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub zmniejszenia ryzyka) na żądanie EMEA PSUR Podmiot odpowiedzialny będzie składać okresowy raport o bezpieczeństwie (PSUR) każdego roku, do czasu następnej rerejestracji. Kolejne okresowe raporty o bezpieczeństwie produktu leczniczego (PSUR) będą składane zgodnie z obowiązującymi przepisami chyba, że wskazano inaczej. 94

95 ANEX III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 95

96 A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 96

97 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 20, 30, 50, 60, 100, 200 tabletek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 250 mg tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 20 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 97

98 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek 13. NUMER SERII Nr serii (Lot):{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 250 mg 98

99 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie pośrednie zawierające 100 tabletek dla pudełka zawierającego 200 tabletek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra, 250 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Tabletki powlekane 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 99

100 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13. NUMER SERII Nr serii (Lot):{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 250 mg 100

101 MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH ALBO OPAKOWANIACH FOLIOWYCH 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 250 mg tabletki powlekane Lewetyracetam 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB (logo) 3. TERMIN WAŻNOŚCI (MIESIĄC, ROK) EXP {MM/RRRR} 4. NUMER SERII Lot{numer} 5. INNE 101

102 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 tabletek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra, 500 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 10 tabletek powlekanych 20 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 120 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 102

103 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek 13. NUMER SERII Nr serii (Lot):{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 500 mg 103

104 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie pośrednie zawierające 100 tabletek dla pudełka zawierającego 200 tabletek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 500 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Tabletki powlekane 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 104

105 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13. NUMER SERII Nr serii (Lot):{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 500 mg 105

106 MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH ALBO OPAKOWANIACH FOLIOWYCH 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 500 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB (logo) 3. TERMIN WAŻNOŚCI (MIESIĄC, ROK) EXP {MM/RRRR} 4. NUMER SERII Lot{numer} 5. INNE 106

107 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 20, 30, 50, 60, 80, 100, 200 tabletek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 750 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera między innymi: E110. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 20 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 80 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 107

108 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek 13. NUMER SERII Nr serii (Lot):{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 750 mg 108

109 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie pośrednie zawierające 100 tabletek dla pudełka zawierającego 200 tabletek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 750 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera między innymi: m.in.: E110. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Tabletki powlekane 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 109

110 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13. NUMER SERII Nr serii (Lot):{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 750 mg 110

111 MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH ALBO OPAKOWANIACH FOLIOWYCH 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 750 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB (logo) 3. TERMIN WAŻNOŚCI (MIESIĄC, ROK) EXP {MM/RRRR} 4. NUMER SERII Lot{numer} 5. INNE 111

112 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 tabletek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra, 1000 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 10 tabletek powlekanych 20 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 112

113 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek EU/1/00/146/ tabletek 13. NUMER SERII Nr serii (Lot): {numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 1000 mg 113

114 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie pośrednie zawierające 100 tabletek dla pudełka zawierającego 200 tabletek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 1000 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Tabletki powlekane 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 114

115 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13. NUMER SERII Nr serii (Lot):{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 1000 mg 115

116 MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH ALBO OPAKOWANIACH FOLIOWYCH 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 1000 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB (logo) 3. TERMIN WAŻNOŚCI (MIESIĄC, ROK) EXP {MM/RRRR} 4. NUMER SERII Lot{numer} 5. INNE 116

117 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZ OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH Opakowanie: 300 ml 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ ml roztwór doustny Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każdy ml zawiera 100 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera E216, E218 i maltytol ciekły. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 300 ml, roztwór doustny z strzykawką 10 ml i łącznikiem. 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Lek przeznaczony dla dzieci w wieku od 4 lat, młodzieży i dorosłych. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności {MM/RRRR} Nie stosować po 4 miesiącach od pierwszego otwarcia butelki. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 117

118 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allee de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ NUMER SERII Nr serii:{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 100 mg/ml 118

119 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZ OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH Opakowanie: 150 ml 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ ml roztwór doustny Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każdy ml zawiera 100 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera E216, E218 i maltytol ciekły. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 150 ml, roztwór doustny z strzykawką 3 ml i łącznikiem. 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Lek przeznaczony dla niemowląt w wieku powyżej 6 miesiecy i dzieci w wieku od 2 do 4 lat. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności {MM/RRRR} Nie stosować po 4 miesiącach od pierwszego otwarcia butelki. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 119

120 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allee de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ NUMER SERII Nr serii:{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI RP -lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 100 mg/ml 120

121 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZ OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH Opakowanie: 150 ml 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ ml roztwór doustny Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każdy ml zawiera 100 mg lewetyracetamu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera E216, E218 i maltytol ciekły. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 150 ml, roztwór doustny z strzykawką 1 ml i łącznikiem. 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Lek przeznaczony dla niemowląt w wieku ponizej 6 miesiecy. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności {MM/RRRR} Nie stosować po 4 miesiącach od pierwszego otwarcia butelki. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 121

122 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allee de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ NUMER SERII Nr serii:{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM Keppra 100 mg/ml 122

123 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 10 fiolek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Jedna fiolka zawiera 500 mg/5 ml lewetyracetam 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: sodu octan, kwas octowy lodowaty, chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 10 fiolek zawierających koncentrat roztworu do infuzji. 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie dożylne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): {MM/RRRR} Zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 123

124 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny UCB Pharma SA Allee de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/ NUMER SERII Nr serii (Lot):{numer} 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Rp - lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 124

125 MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH Fiolka 5 ml 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA Keppra 100 mg/ ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Lewetyracetam Podanie dożylne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: {MM/RRRR} Zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. 4. NUMER SERII Lot:{numer} 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 500 mg/5 ml 6. INNE 125

126 B. ULOTKA DLA PACJENTA 126

127 ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Keppra 250 mg tabletki powlekane Lewetyracetam Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same. - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Spis treści ulotki 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Keppra 250 mg tabletki powlekane jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra stosowany jest jako jedyny lek w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 16 lat. Lek Keppra stosowany jest u pacjentów, którzy przyjmują już inny lek przeciwpadaczkowy: w leczeniu napadów częściowych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiaca, w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną, w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU KEPPRA Lek Keppra stosowany jest u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca. Kiedy nie stosować leku Keppra w przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na lewetyracetam lub na którykolwiek składnik leku Keppra. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Keppra Jeśli stwierdzono u pacjenta schorzenie nerek, lek Keppra należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o dostosowaniu dawkowania. Nie zaobserwowano wpływu na wzrost i dojrzewanie u dzieci stosujących lek Keppra. Jednakże dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone. W przypadku zaobserwowania nasilenia się napadów drgawkowych (np.: zwiększenie liczby napadów), należy skontaktować się z lekarzem. 127

128 U niektórych pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak Keppra występowały myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze.w przypadku objawów depresji i (lub) myśli samobójczych należy skontaktować się z lekarzem. Stosowanie leku Keppra z innymi lekami Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem: Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią: Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra stosowany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn: Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania jakichkolwiek narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Dawkowanie u dorosłych i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Tabletki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza Dawka: zawiera się pomiędzy 1000 mg (4 tabletki) i 3000 mg (12 tabletek) na dobę. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 1000 mg, należy przyjmować 2 tabletki rano i 2 tabletki wieczorem. Dawkowanie u niemowląt i dzieci (od 6 do 23 miesięcy), dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) ważących poniżej 50 kg: Należy podać dziecku dawkę zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę. Zalecane jest podanie leku w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 3 ml lub 10 ml, w zależności od dawki. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Dawkowanie u niemowląt (od 1 do poniżej 6 miesięcy): Należy podać dziecku ilość roztworu doustnego zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 14 mg/kg mc. do 42 mg/kg mc./dobę. Należy podać lek w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 1 ml. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 14 mg/kg mc./dobę, w przypadku dziecka o masie ciała 4 kg należy podać 28 mg (tj. 0,3 ml) rano i 28 mg (tj. 0,3 ml) wieczorem. Sposób podawania: 128

129 Tabletki należy połykać popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Czas trwania leczenia: Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem Keppra tak długo jak zaleci to lekarz prowadzący. Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym ponieważ może to spowodować zwiększenie częstości napadów. Jeśli lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia, udzieli informacji dotyczących stopniowego odstawiania leku. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pominięcie zastosowania leku Keppra Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie, jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi (>10%) zgłaszanymi podczas leczenia lekiem Keppra są: senność; astenia/zmęczenie (znużenie). Częstymi (> 1% - 10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania leku Keppra są: zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (uczucie chwiania się), drgawki, bóle głowy, hiperkinezja (nadaktywność), ataksja (zaburzenie koordynacji ruchów), drżenia (mimowolne drżenie), niepamięć (utrata pamięci), zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji (utrata koncentracji uwagi), zaburzenia pamięci (zapominanie); zaburzenia psychiczne: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, uczucie wrogości lub agresywność, bezsenność, nerwowość lub drażliwość, zaburzenia osobowości (problemy dotyczące zachowania), zaburzenia myślenia (powolne myślenie, niemożność koncentracji); zaburzenia ze strony układu pokarmowego: ból brzucha, nudności, dyspepsja (niestrawność), biegunka, wymioty; zaburzenia odżywiania: jadłowstręt (utrata apetytu), zwiększenie masy ciała; zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy (uczucie wirowania); zaburzenia oka: podwójne widzenie, zamglone widzenie; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból mięśniowy urazy: przypadkowe skaleczenia; infekcje: infekcja, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła zaburzenia oddychania: kaszel (nasilenie istniejącego kaszlu); zaburzenia skóry: wysypka, wyprysk, świąd; 129

130 zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby płytek krwi. Inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania leku Keppra zaburzenia układu nerwowego: parestezja (mrowienie); zaburzenia psychiczne: nieprawidłowe zachowanie, uczucie złości, lęk, dezorientacja, omamy, zaburzenia umysłowe, samobójstwo, myśli samobójcze; zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych; zaburzenia odżywiania: utrata masy ciała; zaburzenia skóry: utrata włosów; zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) krwinek białych. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem ulec zmniejszeniu. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po Termin ważności i (lub) EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest lewetyracetam. Pozostałe składniki leku to: Rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, makrogol 6000, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka: Opadry 85F20694 (alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk, indygokarminy lak glinowy (E132)) Tabletki leku Keppra pakowane są w blistry i tekturowe pudełka. Każda tabletka zawiera 250 mg lewetyracetamu. Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są niebieskie, podłużne z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem ucb i 250 na jednej stronie. Pudełka tekturowe zawierają: 20, 30, 50, 60, 100 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l Alleud, Belgia. Przedstawiciele lokalni. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg 130

131 UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0) България Ю СИ БИ България EOOД Teл.: (0) Česká republika UCB s.r.o. Tel: Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 /(0) Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: (Soome) Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0) Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: / (0) Ísland Vistor hf. Tel: Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: (Somija) UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0) Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) Malta Pharmasud Ltd. Tel: / Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0) Norge UCB Nordic A/S Tel: + 45 / Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 (1) Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: / România UCB Pharma S.R.L. (România) Tel: + 40 (21) Slovenija Medis, d.o.o. Tel: Slovenská republika UCB s.r.o., organizačnà zložka Tel: (0) Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0) Lietuva 131

132 UCB Pharma Oy Finland Tel: (Suomija) Data zatwierdzenia ulotki: 06/2010 Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej EuropejskiejAgencji ds. Produktów Leczniczych (EMEA) 132

133 ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Keppra 500 mg tabletki powlekane Lewetyracetam Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Spis treści ulotki 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lekkeppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Keppra 500 mg tabletki powlekane jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra stosowany jest jako jedyny lek w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 16 lat. Lek Keppra stosowany jest u pacjentów, którzy przyjmują już inny lek przeciwpadaczkowy : w leczeniu napadów częściowych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca, w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną, w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU KEPPRA Lek Keppra stosowany jest u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca. Kiedy nie stosować leku Keppra: W przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na lewetyracetam lub na którykolwiek składnik leku Keppra. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Keppra: Jeśli stwierdzono u pacjenta schorzenie nerek, lek Keppra należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o dostosowaniu dawkowania. Nie zaobserwowano wpływu na wzrost i dojrzewanie u dzieci stosujących lek Keppra. Jednakże dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone. W przypadku zaobserwowania nasilenia się napadów drgawkowych (np.: zwiększenie liczby napadów), należy skontaktować się z lekarzem. 133

134 U niektórych pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak Keppra występowały myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze.w przypadku objawów depresji i (lub) myśli samobójczych należy skontaktować się z lekarzem. Stosowanie leku Keppra z innymi lekami Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem: Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią: Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra stosowany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn: Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania jakichkolwiek narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Dawkowanie u dorosłych i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Tabletki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Dawka zawiera się pomiędzy 1000mg (2 tabletki) i 3000 mg (6 tabletek) na dobę. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 1000 mg, należy przyjmować 1 tabletkę rano i 1 tabletkę wieczorem. Dawkowanie u niemowląt i dzieci (od 6 do 23 miesięcy), dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Należy podać dziecku dawkę zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę. Zalecane jest podanie leku w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 3 ml lub 10 ml, w zależności od dawki. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Keppra roztwór doustny 100 mg/ml i Keppra tabletki powlekane 250 mg są postaciami bardziej odpowiednimi do stosowania u niemowląt i małych dzieci. Dawkowanie u niemowląt (od 1 do poniżej 6 miesięcy): Należy podać dziecku ilość roztworu doustnego zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 14 mg/kg mc. do 42 mg/kg mc./dobę. Należy podać lek w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 1 ml. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 14 mg/kg mc./dobę, w przypadku dziecka o masie ciała 4 kg należy podać 28 mg (tj. 0,3 ml) rano i 28 mg (tj. 0,3 ml) wieczorem. 134

135 Sposób podawania: Tabletki należy połykać popijając wystarczającą ilością płynu, (np. szklanką wody). Czas trwania leczenia: Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem Keppra tak długo jak zaleci to lekarz prowadzący. Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym ponieważ może to spowodować zwiększenie częstości napadów. Jeśli lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia, udzieli informacji dotyczących stopniowego odstawiania leku. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra: W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pominięcie zastosowania leku Keppra: Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie, jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi (>10%) zgłaszanymi podczas leczenia lekiem Keppra są: senność; astenia/zmęczenie (znużenie) Częstymi (> 1% - 10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania leku Keppra są: zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (uczucie chwiania się), drgawki, bóle głowy, hiperkinezja (nadaktywność), ataksja (zaburzenie koordynacji ruchów), drżenia (mimowolne drżenie), niepamięć (utrata pamięci), zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji (utrata koncentracji uwagi), zaburzenia pamięci (zapominanie); zaburzenia psychiczne: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, uczucie wrogości lub agresywność, bezsenność, nerwowość lub drażliwość, zaburzenia osobowości (problemy dotyczące zachowania), zaburzenia myślenia (powolne myślenie, niemożność koncentracji); zaburzenia ze strony układu pokarmowego: ból brzucha, nudności, dyspepsja (niestrawność), biegunka, wymioty; zaburzenia odżywiania: jadłowstręt (utrata apetytu), zwiększenie masy ciała; zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy (uczucie wirowania); zaburzenia oka: podwójne widzenie, zamglone widzenie; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból mięśniowy urazy: przypadkowe skaleczenia; infekcje: infekcja, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; 135

136 zaburzenia oddychania: kaszel (nasilenie istniejącego kaszlu); zaburzenia skóry: wysypka, wyprysk, świąd; zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby płytek krwi. Inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania leku Keppra zaburzenia układu nerwowego: parestezja (mrowienie); zaburzenia psychiczne: nieprawidłowe zachowanie, uczucie złości, lęk, dezorientacja, omamy, zaburzenia umysłowe, samobójstwo, myśli samobójcze; zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych; zaburzenia odżywiania: utrata masy ciała; zaburzenia skóry: utrata włosów; zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) krwinek białych. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem ulec zmniejszeniu. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po Termin ważności i (lub) EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest: lewetyracetam. Pozostałe składniki leku to: Rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, makrogol 6000, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka: Opadry 85F32004 (alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk, żelaza tlenek żółty (E172)) Tabletki leku Keppra pakowane są w blistry i tekturowe pudełka. Każda tabletka zawiera 500 mg lewetyracetamu. Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są żółte, podłużne z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem ucb i 500" na jednej stronie. Pudełka tekturowe zawierają: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l Alleud, Belgia Przedstawiciele lokalni W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. 136

137 België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0) България Ю СИ БИ България EOOД Teл.: (0) Česká republika UCB s.r.o. Tel: Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 /(0) Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: (Soome) Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0) Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: / (0) Ísland Vistor hf. Tel: Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: (Somija) Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0) Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) Malta Pharmasud Ltd. Tel: / Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0) Norge UCB Nordic A/S Tel: + 45 / Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 (1) Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: / România UCB Pharma S.R.L. (România) Tel: + 40 (21) Slovenija Medis, d.o.o. Tel: Slovenská republika UCB s.r.o., organizačnà zložka Tel: (0) Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)

138 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: (Suomija) Data zatwierdzenia ulotki: 06/2010 Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMEA) 138

139 ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Keppra 750 mg tabletki powlekane Lewetyracetam Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Spis treści ulotki 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Keppra 750 mg tabletki powlekane jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra stosowany jest jako jedyny lek w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 16 lat. Lek Keppra stosowany jest u pacjentów, którzy przyjmują już inny lek przeciwpadaczkowy: w leczeniu napadów częściowych u dorosłych, dzieci i niemowląt wieku od 1 miesiąca, w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU KEPPRA Lek Keppra stosowany jest u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca. Kiedy nie stosować leku Keppra: W przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na lewetyracetam lub na którykolwiek składnik leku Keppra. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Keppra: Jeśli stwierdzono u pacjenta schorzenie nerek lek Keppra należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o dostosowaniu dawkowania. Nie zaobserwowano wpływu na wzrost i dojrzewanie u dzieci stosujących lek Keppra. Jednakże dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone. W przypadku zaobserwowania nasilenia się napadów drgawkowych (np.: zwiększenie liczby napadów), należy skontaktować się z lekarzem. 139

140 U niektórych pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak Keppra występowały myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze.w przypadku objawów depresji i (lub) myśli samobójczych należy skontaktować się z lekarzem. Stosowanie leku Keppra z innymi lekami Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem: Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią: Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra stosowany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn: Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania jakichkolwiek narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. Ważne informacje o niektórych składnikach leku Keppra Substancja barwiąca E110 może wywoływać reakcję alergiczną. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Dawkowanie u dorosłych i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Tabletki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Dawka zawiera się pomiędzy 1000 mg i 3000 mg na dobę. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 1500 mg, należy przyjmować 1 tabletkę rano i 1 tabletkę wieczorem. Dawkowanie u niemowląt i dzieci (od 6 do 23 miesięcy), dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Należy podać dziecku dawkę zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę. Zalecane jest podanie leku w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 3 ml lub 10 ml, w zależności od dawki. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia Keppra roztwór doustny 100 mg/ml i Keppra tabletki powlekane 250 mg są postaciami bardziej odpowiednimi do stosowania u niemowląt i małych dzieci. Dawkowanie u niemowląt (od 1 do poniżej 6 miesięcy): Należy podać dziecku ilość roztworu doustnego zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 14 mg/kg mc. do 42 mg/kg mc./dobę. Należy podać lek w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 1 ml. 140

141 Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 14 mg/kg mc./dobę, w przypadku dziecka o masie ciała 4 kg należy podać 28 mg (tj. 0,3 ml) rano i 28 mg (tj. 0,3 ml) wieczorem. Sposób podawania: Tabletki należy połykać popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Czas trwania leczenia: Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem Keppra tak długo jak zaleci to lekarz prowadzący. Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym ponieważ może to spowodować zwiększenie częstości napadów. Jeśli lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia udzieli informacji dotyczących stopniowego odstawiania leku. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra: W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pominięcie zastosowania leku Keppra: Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie, jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi (>10%) zgłaszanymi podczas leczenia lekiem Keppra są: senność; astenia/zmęczenie (znużenie). Częstymi (> 1% - 10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania leku Keppra są: zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (uczucie chwiania się), drgawki, bóle głowy, hiperkinezja (nadaktywność), ataksja (zaburzenie koordynacji ruchów), drżenia (mimowolne drżenie), niepamięć (utrata pamięci), zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji (utrata koncentracji uwagi), zaburzenia pamięci (zapominanie); zaburzenia psychiczne: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, uczucie wrogości lub agresywność, bezsenność, nerwowość lub drażliwość, zaburzenia osobowości (problemy dotyczące zachowania), zaburzenia myślenia (powolne myślenie, niemożność koncentracji); zaburzenia ze strony układu pokarmowego: ból brzucha, nudności, dyspepsja (niestrawność), biegunka, wymioty; zaburzenia odżywiania: jadłowstręt (utrata apetytu), zwiększenie masy ciała; zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy (uczucie wirowania); 141

142 zaburzenia oka: podwójne widzenie, zamglone widzenie; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból mięśniowy urazy: przypadkowe skaleczenia; infekcje: infekcja, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; zaburzenia oddychania: kaszel (nasilenie istniejącego kaszlu) ; zaburzenia skóry: wysypka, wyprysk, świąd; zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby płytek krwi. Inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania leku Keppra zaburzenia układu nerwowego: parestezja (mrowienie); zaburzenia psychiczne: nieprawidłowe zachowanie, uczucie złości, lęk, dezorientacja, omamy, zaburzenia umysłowe, samobójstwo, myśli samobójcze; zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych; zaburzenia odżywiania: utrata masy ciała; zaburzenia skóry: utrata włosów; zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, i (lub) krwinek białych Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem ulec zmniejszeniu. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, nie wymienione w ulotce, należy powiadomić o nich lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po Termin ważności i (lub) EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest: lewetyracetam. Pozostałe składniki leku to: Rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, makrgol 6000, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka: Opadry 85F23452 (alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk, żółcień pomarańczowa lak glinowy FCF (E110), żelaza tlenek czerwony (E172)). Tabletki leku Keppra pakowane są w blistry i tekturowe pudełka. Każda tabletka zawiera 750 mg lewetyracetamu. Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są: pomarańczowe, podłużne, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem ucb i 750" na jednej stronie. Pudełka tekturowe zawierają: 20, 30, 50, 60, 80, 100 lub 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 142

143 Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l Alleud, Belgia. Przedstawiciele lokalni W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0) България Ю СИ БИ България EOOД Teл.: (0) Česká republika UCB s.r.o. Tel: Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 /(0) Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: (Soome) Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0) Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: / (0) Ísland Vistor hf. Tel: Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0) Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) Malta Pharmasud Ltd. Tel: / Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0) Norge UCB Nordic A/S Tel: + 45 / Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 (1) Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: / România UCB Pharma S.R.L. (România) Tel: + 40 (21) Slovenija Medis, d.o.o. Tel: Slovenská republika UCB s.r.o., organizačnà zložka Tel: (0) Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel:

144 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: (Somija) Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0) Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: (Suomija) Data zatwierdzenia ulotki: 06/2010 Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMEA) 144

145 ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Keppra 1000 mg tabletki powlekane Lewetyracetam Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Spis treści ulotki 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Keppra 1000 mg tabletki powlekane jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra stosowany jest jako jedyny lek w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 16 lat. Lek Keppra stosowany jest u pacjentów, którzy przyjmują już inny lek przeciwpadaczkowy: w leczeniu napadów częściowych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca, w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną, w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU KEPPRA Lek Keppra stosowany jest u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca. Kiedy nie stosować leku Keppra: W przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na lewetyracetam lub na którykolwiek składnik leku Keppra. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Keppra: Jeśli stwierdzono u pacjenta schorzenie nerek, lek Keppra należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o dostosowaniu dawkowania. Nie zaobserwowano wpływu na wzrost i dojrzewanie u dzieci stosujących lek Keppra. Jednakże dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone. W przypadku zaobserwowania nasilenia się napadów drgawkowych (np.: zwiększenie liczby napadów), należy skontaktować się z lekarzem. U niektórych pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak Keppra występowały myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze.w przypadku objawów depresji i (lub) myśli samobójczych należy skontaktować się z lekarzem. 145

146 Stosowanie leku Keppra z innymi lekami Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem: Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią: Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra stosowany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn: Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania jakichkolwiek narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Dawkowanie u dorosłych i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Tabletki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. - Dawka zawiera się pomiędzy 1000 mg i 3000 mg na dobę. - Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 2000 mg, należy przyjmować 1 tabletkę rano i 1 tabletkę wieczorem. Dawkowanie u niemowląt i dzieci (od 6 do 23 miesięcy), dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Należy podać dziecku ilość tabletek zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę. Zalecane jest podanie leku w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 3 ml lub 10 ml, w zależności od dawki. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia Keppra roztwór doustny 100 mg/ml i Keppra tabletki powlekane 250 mg są postaciami bardziej odpowiednimi do stosowania u niemowląt i małych dzieci. Dawkowanie u niemowląt (od 1 do poniżej 6 miesięcy): Należy podać dziecku ilość roztworu doustnego zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 14 mg/kg mc. do 42 mg/kg mc./dobę. Należy podać lek w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 1 ml. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 14 mg/kg mc./dobę, w przypadku dziecka o masie ciała 4 kg należy podać 28 mg (tj. 0,3 ml) rano i 28 mg (tj. 0,3 ml) wieczorem. Sposób podawania: Tabletki należy połykać popijając wystarczającą ilością płynu, (np. szklanką wody). 146

147 Czas trwania leczenia: - Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem Keppra tak długo jak zaleci to lekarz prowadzący. - Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym ponieważ może to spowodować zwiększenie częstości napadów. Jeśli lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia, udzieli informacji dotyczących stopniowego odstawiania leku. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra: W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pominięcie zastosowania leku Keppra: Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie, jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi (>10%) zgłaszanymi podczas leczenia lekiem Keppra są: senność; astenia/zmeczenie (znużenie). Częstymi (> 1% - 10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania leku Keppra są: zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (uczucie chwiania się), drgawki, bóle głowy, hiperkinezja (nadaktywność), ataksja (zaburzenie koordynacji ruchów), drżenia (mimowolne drżenie), niepamięć (utrata pamięci), zaburzenia równowagi, zaburzenia koncentracji (utrata koncentracji uwagi), zaburzenia pamięci (zapominanie); zaburzenia psychiczne: pobudzenie ruchowe, depresja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, uczucie wrogości lub agresywność, bezsenność, nerwowość lub drażliwość, zaburzenia osobowości (problemy dotyczące zachowania), zaburzenia myślenia (powolne myślenie, niemożność koncentracji); zaburzenia ze strony układu pokarmowego: ból brzucha, nudności, dyspepsja (niestrawność), biegunka, wymioty; zaburzenia odżywiania: jadłowstręt (utrata apetytu), zwiększenie masy ciała; zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy (uczucie wirowania); zaburzenia oka: podwójne widzenie, zamglone widzenie; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból mięśniowy urazy: przypadkowe skaleczenia; infekcje: infekcja, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; zaburzenia oddychania: kaszel (nasilenie istniejącego kaszlu); zaburzenia skóry: wysypka, wyprysk, świąd; zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby płytek krwi. 147

148 Inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania leku Keppra zaburzenia układu nerwowego: parestezja (mrowienie); zaburzenia psychiczne: nieprawidłowe zachowanie, uczucie złości, lęk, dezorientacja, omamy, zaburzenia umysłowe, samobójstwo, myśli samobójcze; zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych; zaburzenia odżywiania: utrata masy ciała; zaburzenia skóry: utrata włosów; zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) krwinek białych. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem ulec zmniejszeniu. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po Termin ważności i (lub) EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest: lewetyracetam. Pozostałe składniki leku to: Rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, makrogol 6000, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka: Opadry 85F18422 (alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk) Tabletki leku Keppra pakowane są w blistry i tekturowe pudełka. Każda tabletka zawiera 1000 mg lewetyracetamu Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są: białe, podłużne, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem ucb i 1000" na jednej stronie. Pudełka tekturowe zawierają: 10, 20, 30, 50, 60, 100 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l Alleud, Belgia. Przedstawiciele lokalni W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg 148

149 UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0) България Ю СИ БИ България EOOД Teл.: (0) Česká republika UCB s.r.o. Tel: Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 /(0) Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: (Soome) Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0) Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: / (0) Ísland Vistor hf. Tel: Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: (Somija) UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0) Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) Malta Pharmasud Ltd. Tel: / Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0) Norge UCB Nordic A/S Tel: + 45 / Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 (1) Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: / România UCB Pharma S.R.L. (România) Tel: + 40 (21) Slovenija Medis, d.o.o. Tel: Slovenská republika UCB s.r.o., organizačnà zložka Tel: (0) Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0) Lietuva 149

150 UCB Pharma Oy Finland Tel: (Suomija) Data zatwierdzenia ulotki: 06/2010 Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMEA) 150

151 ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Keppra 100 mg/ml roztwór doustny Lewetyracetam Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same. - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Spis treści ulotki 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Keppra 100 mg/ml, roztwór doustny jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra stosowany jest jako jedyny lek w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 16 lat. Lek Keppra stosowany jest u pacjentów, którzy przyjmują już inny lek przeciwpadaczkowy: w leczeniu napadów częściowych u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca, w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną, w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU KEPPRA Lek Keppra stosowany jest u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca. Kiedy nie stosować leku Keppra: W przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na lewetyracetam lub na którykolwiek składnik leku Keppra. W takim przypadku nie wolno stosować leku Keppra. Zachować szczególną ostrożność stosując lek Keppra: Jeśli stwierdzono u pacjenta schorzenie nerek, lek Keppra należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o dostosowaniu dawkowania. Nie zaobserwowano wpływu na wzrost i dojrzewanie u dzieci stosujących lek Keppra. Jednakże dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone. W przypadku zaobserwowania nasilenia się napadów drgawkowych (np.: zwiększenie liczby napadów), należy skontaktować się z lekarzem. U niektórych pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak Keppra występowały myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze.w przypadku objawów depresji i (lub) myśli samobójczych należy skontaktować się z lekarzem. 151

152 Stosowanie leku Keppra z innymi lekami Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem: Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania preparatu Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią: Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra stosowany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn: Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania jakichkolwiek narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. Ważne informacje o niektórych składnikach leku Keppra Lek Keppra roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan (E216), które mogą wywołać reakcję alergiczną (opóźnioną). Jeżeli zostałeś poinformowany przez swojego lekarza, że cierpisz na nietolerancję któregoś z cukrów, skontaktuj się ze swoim lekarzem przed zastosowaniem leku. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Dawkowanie u dorosłych i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Roztwór doustny należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. - Dawka zawiera się pomiędzy 1000 mg (10 ml) i 3000 mg (30 ml) na dobę. - Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Przykładowo: jeśli dawka dobowa wynosi 1000 mg, należy przyjmować 500 mg (5 ml) rano i 500 mg (5 ml) wieczorem. Dawkowanie u niemowląt i dzieci (od 6 do 23 miesięcy), dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Należy podać dziecku dawkę zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę. Zalecane jest podanie leku w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 3 ml lub 10 ml, w zależności od dawki. Lek Keppra należy stosować 2 razy dziennie, rano i wieczorem, codziennie o mniej więcej tej samej godzinie Przykładowo: przy przeciętnej dawce 20 mg/kg mc. /dobę należy podać dziecku o masie ciała 15 kg 150 mg (1,5 ml) rano i 150 mg (1,5 ml) wieczorem. Dawkowanie u niemowląt (od 1 do poniżej 6 miesięcy): Należy podać dziecku ilość roztworu doustnego zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciętna dawka: od 14 mg/kg mc. do 42 mg/kg mc./dobę. Należy podać lek w postaci roztworu doustnego z zastosowaniem strzykawki dozującej 1 ml. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia 152

153 Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 14 mg/kg mc./dobę, w przypadku dziecka o masie ciała 4 kg należy podać 28 mg (tj. 0,3 ml) rano i 28 mg (tj. 0,3 ml) wieczorem. Sposób podawania: Lek Keppra, roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody. Instrukcja przygotowania leku do użycia: otworzyć butelkę: nacisnąć zakrętkę i przekręcić w stronę przeciwną do ruchu wskazówek zegara (rys.1) umieścić łącznik do strzykawki w szyjce butelki (rys. 2) umieścić strzykawkę dozującą w otworze łącznika (rys. 2) odwrócić butelkę do góry dnem (rys. 3) napełnić strzykawkę niewielką ilością roztworu przez pociągnięcie tłoczka w dół (rys. 4 A), następnie wcisnąć tłoczek w celu usunięcia pęcherzyków powietrza (rys 4 B), następnie pociągnąć tłoczek w dół do miejsca na podziałce, odpowiadającego zaleconej przez lekarza dawce w mililitrach (ml) (rys. 4 C). Wyjąć strzykawkę z łącznika. w przypadku dorosłych i dzieci w wieku poniżej 4 lat wpuścić zawartość strzykawki do szklanki wody przez naciśnięcie tłoczka (rys. 5). Należy unikać przekroczenia pojemności 5 ml w przypadku dzieci w wieku poniżej 4 lat. wypić całą zawartość szklanki wypłukać strzykawkę wodą (rys. 6) zamknąć butelkę zakrętką 153

154 Czas trwania leczenia: - Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem Keppra tak długo jak zaleci to lekarz prowadzący. - Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym ponieważ może to spowodować zwiększenie częstości napadów. Jeśli lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia, udzieli informacji dotyczących stopniowego odstawiania leku. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra: W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pominięcie zastosowania leku Keppra: Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie, jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. 154