MONOGRAFIA LEKU. trazodon. Historia trazodonu Budowa chemiczna i farmakodynamika Farmakokinetyka Wskazania terapeutyczne...

Transkrypt

1 MONOGRAFIA LEKU trazodon Historia trazodonu... 3 Budowa chemiczna i farmakodynamika... 5 Farmakokinetyka Wskazania terapeutyczne Trazodon w zaburzeniach depresyjnych Trazodon w zaburzeniach l kowych Trazodon w zaburzeniach snu Trazodon w zaburzeniach seksualnych Zastosowanie trazodonu u pacjentów geriatrycznych Bezpieczeƒstwo stosowania Dawkowanie TRITTICO CR Bibliografia Charakterystyka produktu leczniczego... 61

2 HISTORIA TRAZODONU Trazodon jest substancjà, której w aêciwoêci przeciwdepresyjne zosta y odkryte i przedstawione przez Silvestriniego w programie badawczym fi rmy Angelini w 1968 roku (1). Pierwsze badania kliniczne przeprowadzono we W oszech, a nied ugo potem w pozosta ej kontynentalnej cz Êci Europy. W 1972 roku fi rma Angelini wprowadzi a TRITTICO do sprzeda y na rynek w oski i by to pierwszy preparat trazodonu na Êwiecie. W Anglii przeprowadzono badania kliniczne leku po raz pierwszy w 1976 roku, a w Stanach Zjednoczonych dwa lata póêniej. W latach szeêçdziesiàtych i siedemdziesiàtych dominowa y w psychiatrii dwie grupy leków przeciwdepresyjnych (LPD) trójpierêcieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz nieodwracalne inhibitory monoaminooksydazy (IMAO). Zastosowanie w praktyce klinicznej trazodonu oznacza o wprowadzenie nowej generacji leków przeciwdepresyjnych pochodnych triazolopirydyny, których w asnoêci ró ni y si w sposób zasadniczy od TLPD i IMAO. Przedkliniczne badania na zwierz tach potwierdza y odmiennoêç dzia ania przeciwdepresyjnego trazodonu od typowych TLPD. Trazodon nie wykazywa aktywnoêci w niektórych testach przesiewowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe bodêce hamowa warunkowe odruchy emocjonalne. Wp ywa uspokajajàco, zmniejsza agresj, l k i pobudzenie psychomotoryczne (1,2). W badaniach klinicznych w przeciwieƒstwie do TLPD i nieodwracalnych IMAO trazodon praktycznie nie wykazywa niepo àdanych dzia aƒ antycholinergicznych i kardiotoksycznych oraz stwarza minimalne ryzyko przedawkowania. Z powodu odmiennego profi lu farmakologicznego, zosta okreêlony jako lek atypowy. Obecnie trazodon klasyfi kowany jest jako lek przeciwdepresyjny o podwójnym mechanizmie dzia ania: antagonista receptorów serotoninowych 5 HT2 i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor; SARI) (13). W drugiej po owie lat osiemdziesiàtych, trazodon by najcz Êciej przepisywanym lekiem przeciwdepresyjnym w Stanach Zjednoczonych (3). O jego popularnoêci zadecydowa y: szeroki zakres zastosowaƒ terapeutycznych, bezpieczeƒstwo stosowania oraz przyst pna cena. Pomimo wprowadzenia nowych leków, trazodon pozostaje wcià w grupie najcz Êciej stosowanych leków przeciwdepresyjnych (USA, Austria, Belgia, Wlk. Brytania itd.). W roku 2002 spo ycie trazodonu na Êwiecie wzros o o 11% w stosunku do roku poprzedniego! Trazodon wykazuje wysokà skutecznoêç w leczeniu depresji (57 74, ). Dowiedziona jest jego wysoka skutecznoêç u chorych pobudzonych oraz z zaburzeniami snu w przebiegu depresji (34 36), jak równie b dàcymi wynikiem stosowania innych leków przeciwdepresyjnych (4). Wykazano skutecznoêç trazodonu w zaburzeniach l kowych o typie l ku uogólnionego (79), czy pourazowego zaburzenia stresowego (151,152), jak równie w redukowaniu l ku w depresji (43 45). Trazodon stanowi bezpiecznà alternatyw dla leków przeciwl kowych o du ym potencjale uzale niajàcym (7,196) i dzia aniu depresyjnym na oêrodek oddechowy (8). JednoczeÊnie u atwia przerwanie uzale nienia od tych Êrodków (7,49). 3

3 Potwierdzona zosta a skutecznoêç trazodonu w zaburzeniach seksualnych towarzyszàcych depresji, przede wszystkim w psychogennych zaburzeniach wzwodu (5,42,167). Trazodon to bezpieczny lek dla pacjentów w wieku podesz ym (63,174,177). Wykazuje skutecznoêç w stanach niepokoju i agresji u chorych z objawami ot piennymi i chorobami organicznymi mózgu (6,197). Mo e korzystnie wp ywaç na pacjentów z objawami negatywnymi w schizofrenii (9,50) oraz byç stosowany w leczeniu bulimii (10), dr eƒ i dyskinez polekowych (11), czy przewlek ych zespo ów bólowych (12). Trazodon to lek dobrze poznany i posiadajàcy obszernà dokumentacj klinicznà. Na jego temat w bazie Medline mo na znaleêç ponad 1170 publikacji (w tym 122 nowe od 2000 roku i ponad 80 badaƒ porównawczych z innymi lekami przeciwdepresyjnymi). Aktualnie zarejestrowanych jest 138 ró nych preparatów trazodonu pod tak znanymi nazwami jak: TRITTICO, Desyrel, Molipaxin, Trazolan, Thombran, Pragmarel, Deprax, Reslin, Sideril i in.. Trazodon obecny jest w blisko pi çdziesi ciu krajach Êwiata, mi dzy innymi w USA, Kanadzie, Japonii, wi kszoêci krajów Unii Europejskiej. W roku 2002 TRITTICO CR zosta zarejestrowany równie w Polsce jako pierwszy dost pny w naszym kraju lek z grupy SARI. 4

4 BUDOWA CHEMICZNA I FARMAKODYNAMIKA Budowa chemiczna Trazodon, chemicznie 2 {3 [4 (m.chlorofenylo) 1 piperazynylo] propylo} 1,2,4 triazolo[4,3 a] pirydy 3(2H) non jest substancjà czynnà leku TRITTICO CR, u ywanà pod postacià chlorowodorku. Chlorowodorek trazodonu to bia y, bezwonny, gorzkawy proszek, stopniowo rozpuszczalny w chloroformie, metanolu, etanolu i wodzie (26). Masa czàsteczkowa trazodonu wynosi , temperatura topnienia ,5 o C. Wykres 1: Budowa chemiczna trazodonu. Dzia anie biochemiczne Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o podwójnym mechanizmie dzia ania, klasyfi kowanym (13) jako antagonista receptorów serotoninowych i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI). Trazodon, oprócz zdolnoêci hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny posiada powinowactwo do niektórych receptorów w OUN. Zahamowanie wychwytu monoamin Trazodon hamuje wychwyt zwrotny serotoniny z mniejszà si à ni leki z grupy SSRI. Wykres 2 przedstawia si, z jakà trazodon i inne leki przeciwdepresyjne hamujà wychwyt serotoniny w zwierz cych modelach doêwiadczalnych. SI A Wykres 2: Si a blokowania wychwytu serotoniny przez leki przeciwdepresyjne. Dane przedstawione jako iloczyn odwrotnoêci sta ej Ki i czynnika Wg Richelsona (53),

5 Hamowanie wychwytu serotoniny jest bardzo selektywne, poniewa trazodon wp ywa w minimalnym stopniu na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. Wykres 3: SelektywnoÊç leków przeciwdepresyjnych w blokowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny w stosunku do wychwytu noradrenaliny. SelektywnoÊç wyra ona jako iloraz sta ej Ki wychwytu noradrenaliny i sta ej Ki wychwytu serotoniny. Wg Richelsona, Powinowactwo do receptorów Uk ad serotoninergiczny Trazodon wykazuje wysokie powinowactwo oraz dzia anie antagonistyczne w stosunku do receptorów 5 HT2 (14). Antagonizm do receptorów 5 HT2 jest g ównà cechà odró niajàcà trazodon od innych leków przeciwdepresyjnych dzia ajàcych poprzez uk ad serotoninergiczny (15) i dzielonà z niektórymi TLPD; np. z imipraminà, amitryptylinà. POWINOWACTWO SELEKTYWNOÂå Wykres 4: Blokowanie receptorów 5 HT2 przez leki przeciwdepresyjne. Dane o powinowactwie do receptorów przedstawione jako iloczyn odwrotnoêci sta ej dysocjacji Kd i czynnika Wg Cusacka (75),

6 CzynnoÊciowe znaczenie blokowania receptora 5 HT2 nie jest w pe ni wyjaênione. Wiadomo, e powoduje z agodzenie zaburzeƒ snu, objawów l ku i wed ug niektórych autorów popraw nastroju u chorych z depresjà. Ustalono, e poêrednia stymulacja receptora 5 HT2 (np. poprzez nag y wzrost st enia serotoniny w synapsie wtórny do hamowania wychwytu zwrotnego) wywo uje efekty odwrotne. Szczególnie na poczàtku leczenia, leki nasilajàce transmisj serotoninergicznà (np. z grupy SSRI) mogà spowodowaç nieprzyjemne efekty zwiàzane z pobudzeniem takie jak: niepokój, agitacj, bezsennoêç u osób z depresjà (16) oraz niektóre zaburzenia seksualne (anorgazmia, spadek libido). Przypuszcza si, e te ostatnie wynikajà ze stymulacji receptorów serotoninowych w rdzeniu kr gowym. Zablokowanie receptorów postsynaptycznych 5 HT2 hamuje wyst powanie tych niepo àdanych dzia aƒ. Trazodon szybko zmniejsza bezsennoêç oraz nadmierne pobudzenie i l k u chorych na depresj. Ponadto nie wywo uje istotnego przyrostu masy cia a, wykazujàc s abszy antagonizm do receptorów 5 HT2C, ni niektóre inne leki przeciwdepresyjne np. mirtazapina. Silne blokowanie 5 HT2C wywo uje przyrosty masy, natomiast stymulacja receptora np. przez fl uoksetyn, powoduje na poczàtku kuracji przejêciowy (do 6 miesi cy) spadek masy cia a. Trazodon wykazuje równie wysokie powinowactwo do receptora 5 HT1A, któremu przypisuje si potencjalny zwiàzek z dzia aniem przeciwdepresyjnym i przeciwl kowym leków. Uk ad adrenergiczny Trazodon stosunkowo silnie blokuje receptory α1 adrenergiczne, silniej ni imipramina. Z zablokowaniem obwodowego uk adu adrenergicznego wià à si korzystne efekty kliniczne, jak poprawa zaburzeƒ wzwodu u pacjentów z depresjà, jak równie wyst powanie niektórych dzia aƒ niepo àdanych: ortostatycznych spadków ciênienia, zawrotów g owy, czy bardzo rzadko - priapizmu (17). Z nieznanych powodów spadki ciênienia po trazodonie ró nià si od wywo anych przez TLPD i majà zwiàzek z maksymalnym st eniem leku w surowicy. POWINOWACTWO Wykres 5: Blokowanie receptorów α1 adrenergicznych przez leki przeciwdepresyjne. Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoêci sta ej dysocjacji Kd i czynnika Wg Richelsona, Trazodon blokuje receptory α2 adrenergiczne 8 razy s abiej ni receptory α1. Niektórzy badacze (18) sugerujà, e zablokowanie przez trazodon receptorów α2 w korze czo owej mo e mieç dzia anie przeciwdepresyjne i przeciwl kowe. 7

7 Uk ad cholinergiczny Trazodon wykazuje wyjàtkowo niskie powinowactwo do receptorów muskarynowych i nie wp ywa na receptory nikotynowe. To t umaczy brak antycholinergicznych dzia aƒ niepo àdanych podczas stosowania trazodonu. Ta w aêciwoêç jest szczególnie korzystna w geriatrii, np. u chorych z agodnym rozrostem stercza, czy z jaskrà z wàskim kàtem przesàczania (19). W przeciwieƒstwie do amitryptyliny trazodon nie zaburza funkcji poznawczych u starszych pacjentów (20). POWINOWACTWO Wykres 6: Blokowanie receptorów muskarynowych przez leki przeciwdepresyjne. Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoêci sta ej dysocjacji Kd i czynnika Wg Richelsona, Uk ad histaminergiczny Trazodon blokuje receptor histaminowy H1 z niewielkà si à i jest ma o prawdopodobne, aby jego uspokajajàce dzia anie odbywa o si za poêrednictwem uk adu histaminergicznego. Mechanizm dzia ania psychotropowego Pomimo, e mechanizm dzia ania psychotropowego trazodonu nie jest dotàd w pe ni poznany, wi kszoêç podr czników psychofarmakologii podkreêla wag jego po àczonego antagonistyczno agonistycznego wp ywu na uk ad serotoninergiczny. Pierwsi badacze (21,22) sugerowali, e przeciwdepresyjne dzia anie trazodonu jest spowodowane zahamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny (selektywnym wobec wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy). Jednak, jak widaç na wykresie nr 2, trazodon hamuje wychwyt zwrotny 5 HT o rzàd wielkoêci s abiej ni leki z grupy SSRI. Majàc to na uwadze, niektórzy autorzy sàdzà, e jest ma o prawdopodobne, aby to dzia anie mia o podstawowe znaczenie kliniczne w odniesieniu do mechanizmu dzia ania przeciwdepresyjnego (15,23,24). Trazodon mo e wykazywaç efekt przeciwdepresyjny równie poprzez inne mechanizmy. Jego d ugotrwa e podawanie, podobnie jak w przypadku wielu innych leków przeciwdepresyjnych, powoduje obni enie wra liwoêci presynaptycznych receptorów serotoninowych (25). Podczas gdy pobudzanie ich zmniejsza aktywnoêç bioelektrycznà komórek serotoninowych, desensytyzacja - nasila neurotransmisj. 8

8 Trazodon posiada tak e wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT1A, co prawdopodobnie ma zwiàzek z jego w aêciwoêciami przeciwdepresyjnymi i przeciwl kowymi. Najbardziej widoczne dzia anie farmakologiczne trazodonu to antagonistyczny wp yw na receptory 5-HT2 (zw aszcza 5-HT2A (15)) oraz hamowanie modyfi kowanych przez nie reakcji behawioralnych. W wielu badaniach doêwiadczalnych (29,30) wykazano, e trazodon hamuje wyst powanie reakcji typowych dla stymulacji receptorów 5-HT2 (28). Niezale nie od antagonizmu farmakologicznego d ugotrwa e podawanie trazodonu powoduje zmniejszenie liczby i wra liwoêci ( down-regulacj ) receptorów 5-HT2. To, e antagoniêci wywo ujà takà zmian jest zastanawiajàce, poniewa down-regulacja wià e si zazwyczaj z przed u onà stymulacjà agonistami. Nieznane sà mechanizmy tego zjawiska. Antagonizm fi zyczny po àczony z down-regulacjà wywo ujà silne czynnoêciowe zablokowanie transmisji modyfi - kowanej przez receptory 5-HT2. Mo na zatem stwierdziç, e psychotropowy mechanizm dzia ania trazodonu wià e si z podwójnym oddzia ywaniem na uk ad serotoninergiczny: poprzez silny antagonizm 5-HT2 i umiarkowane zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Z tego powodu trazodon zosta zakwalifi kowany jako antagonista receptorów serotoninowych (5-HT2) i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny - Serotonin (5-HT2) Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI). Prawdopodobnie istotne, aczkolwiek wcià nie potwierdzone znaczenie dla powstawania efektu przeciwdepresyjnego i przeciwl kowego majà tak e dzia ania farmakologiczne na inne uk ady: adrenergiczny (blokowanie receptorów presynaptycznych α2 (18)) czy uk ad GABA-ergiczny. Wykazano w badaniach na zwierz tach, e trazodon powoduje zwi kszenie uwalniania noradrenaliny w OUN (27). Obserwowana podczas d ugotrwa ego stosowania trazodonu down-regulacja receptorów β-adrenergicznych (29,31,32), wyst puje jako epifenomen i nie ma zwiàzku z jego przeciwdepresyjnym dzia aniem. 9

9 FARMAKOKINETYKA Trójdzielne tabletki TRITTICO CR (Controlled Release kontrolowane uwalnianie) zawierajà sprasowane mikrogranulki, wystandaryzowane pod wzgl dem zawartoêci trazodonu i posiadajàce mikro pow ok, dzi ki której trazodon uwalniany jest stopniowo. Dowolne dzielenie tabletki nie zmienia jej w aêciwoêci. W przypadku TRITTICO CR zalecane jest podawanie leku raz na dob, wieczorem. Wch anianie Przy podaniu doustnym nast puje prawie ca kowita resorpcja leku. Biodost pnoêç trazodonu jest niezale na od wieku. Dane z krzywych rozk adu st eƒ (wykres 7) pokazujà ró nice w st eniach osoczowych trazodonu konwencjonalnego o natychmiastowym uwalnianiu i postaci CR. Wykres 7: Porównanie st eƒ trazodonu w osoczu u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu 75 i 150 mg postaci konwencjonalnej o natychmiastowym uwalnianiu lub trazodonu CR. Wg Monteleone (136), Dzi ki postaci CR maksymalne st enie leku w surowicy jest ni sze i narasta wolniej w stosunku do konwencjonalnej formy trazodonu, co poprawia tolerancj leku (118,136). Pole pod krzywà zale noêci st enia od czasu (AUC 0 24) nie prezentuje znamiennej ró nicy, co znaczy, e ca kowita iloêç zresorbowanej substancji przy podawaniu obu postaci leku pozostaje prawie jednakowa. 11

10 FARMAKOKINETYKA TRAZODONU Tmax (h) czas potrzebny do osiàgni cia st enia maksymalnego Cmax (µg/ml) maksymalne st enie osiàgane w osoczu AUC 0-24 (µgh/ml) pole pod krzywà zale noêci st enia od czasu okreêlajàce stopieƒ absorpcji leku postaç klasyczna 75 mg 150 mg CR postaç klasyczna CR 0,98 0,75 1,71 1,20 9,6 8,8 16,5 17,5 T½ (h) czas po owicznej eliminacji Tabela 1: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych trazodonu konwencjonalnego o natychmiastowym uwalnianiu i postaci CR. Wg Monteleone (136), Kinetyka stanu stabilnego Po oko o trzech dobach podawania TRITTICO CR ustala si stan stabilny na poziomie zerowym 0,16 µg/ml. Nie wyst puje kumulacja leku podczas d ugotrwa ego stosowania. Wykres 8: Porównanie przebiegu krzywych st eƒ trazodonu w osoczu (w piàtej dobie leczenia) przy podawaniu 3 razy na dob 50 mg konwencjonalnego trazodonu lub 150 mg trazodonu CR w jednej dawce. Wg Marzo (dane u producenta). 12

11 FARMAKOKINETYKA STANU STABILNEGO 3 x 50 mg 1 x 150 mg CR Cmax (µg/ml) 1,15 1,37 Cmin (µg/ml) 0,38 0,16 AUCSS (µgh/ml) 14,60 13,50 Tabela 2: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych stanu stabilnego dla dawki dobowej trazodonu 150 mg: przy podawaniu 3 razy na dob klasycznych tabletek 50 mg lub 150 mg trazodonu CR w jednej dawce. Wg Marzo (dane u producenta). Dystrybucja Trazodon wià e si silnie (89 95%) z bia kami osocza, g ównie albuminami (114). Obj toêç dystrybucji (Vd) wykazuje ró nice w zale noêci od p ci, wieku i masy cia a. WartoÊci te sà wi ksze u kobiet, osób w wieku starszym i oty ych (111). Metabolizm Metabolizm trazodonu odbywa si w wàtrobie poprzez reakcje hydroksylacji, oksydacji i N oksydacji przy udziale enzymów nale àcych do systemu cytochromu P450 (114). Lek jest substratem dla enzymów: CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w aêciwoêci indukujàcych je lub hamujàcych. W wyniku przemian powstajà g ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane nast pnie z moczem i ó cià. Jedynym aktywnym spoêród pi ciu metabolitów trazodonu jest meta chlorofenylopiperazyna (m CPP) (112). St enie m CPP w osoczu osiàga wg ró nych autorów od 0,15 do 1% st enia trazodonu i nie wywiera istotnego farmakodynamicznego wp ywu po zastosowaniu trazodonu w dawkach terapeutycznych (110,115,116). Wydalanie Czas po owicznej eliminacji (t½) dla trazodonu CR wynosi oko o 12 godzin. Trazodon wydalany jest w wi kszoêci w postaci metabolitów (poni ej 1% w postaci niezmienionej) w 75% z moczem i 25% z ó cià do przewodu pokarmowego. Badania u osób starszych wskazujà na wyd u enie czasu po owicznej eliminacji trazodonu. Wynika ono ze zmniejszenia szybkoêci oczyszczania (klirensu) leku, na skutek os abienia aktywnoêci metabolicznej wàtroby, jak i zwi kszenia obj toêci dystrybucji w tej grupie wiekowej (111,179). Powy sze obserwacje sk oni y do ustalenia ni szych dawek terapeutycznych trazodonu u pacjentów geriatrycznych. Podsumowanie TRITTICO CR trójdzielne tabletki trazodonu o przed u onym uwalnianiu, dzi ki zmniejszeniu maksymalnego st enia leku w osoczu (Cmax) i wyd u eniu czasu, w którym st enie leku utrzymuje si w osoczu w granicach st eƒ terapeutycznych umo liwiajà stosowanie leku raz na dob. Powy sze w aêciwoêci postaci CR decydujà o lepszej tolerancji leku, uproszczonym dawkowaniu i wi kszej wspó pracy pacjentów. 13

12 WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE wskazaniem do stosowania trazodonu (TRITTICO CR) sà stany depresyjne o ró nej etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem. SkutecznoÊci trazodonu w grupie zaburzeƒ depresyjnych dowodzà badania kliniczne ró nego typu: otwarte, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie Êlepà próbà oraz porównawcze z innymi lekami (43 45,57 76, i in.). Obszerna dokumentacja kliniczna oraz powszechnoêç stosowania trazodonu na ca ym Êwiecie (kilkadziesiàt milionów ukoƒczonych terapii lekiem), umo liwi y zebranie bogatych doêwiadczeƒ terapeutycznych dotyczàcych leczenia trazodonem depresji, jak równie innych zaburzeƒ. DOÂWIADCZENIA TERAPEUTYCZNE Zaburzenia snu w depresji Pacjenci z depresjà cierpià powszechnie z powodu obni onej jakoêci snu, zmniejszenia odsetka snu g bokiego, skrócenia latencji i skracania porannej fazy REM. Trazodon zmienia korzystnie architektur snu u pacjentów z depresjà, wyd u a czas trwania snu ca kowitego i g bokiego oraz zwi ksza efektywnoêç snu (33 38). BezsennoÊç zwiàzana z przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych Wiele skutecznych leków przeciwdepresyjnych, mo e byç nieefektywnych w leczeniu bezsennoêci lub wr cz jà wywo ywaç. W takim przypadku, mo na stosowaç benzodiazepiny, jednak efektem ich d ugotrwa ego podawania mo e byç uzale nienie i wzrost tolerancji wobec dzia ania nasennego. Szereg badaƒ (4,39,40,124) wskazuje na to, e trazodon jest skutecznym lekiem u pacjentów depresyjnych z przewlek à, zaostrzonà lub nabytà bezsennoêcià w zwiàzku z terapià innymi preparatami przeciwdepresyjnymi. Zaburzenia l kowe oraz l k w depresji W wielu badaniach wykazano skutecznoêç trazodonu w zaburzeniach l kowych o typie l ku uogólnionego GAD (79,193,194) i pourazowego zaburzenia stresowego PTSD (151,152), jak równie wyraêne i szybko wyst pujàce dzia anie anksjolityczne u pacjentów z pierwotnym rozpoznaniem depresji (43,44,45) lub mieszanych zaburzeƒ l kowo depresyjnych (76,78). Zaburzenia seksualne (w depresji i jatrogenne) Wyd u enie czasu trwania wzwodu i poprawa funkcji seksualnych u chorych leczonych trazodonem z powodu depresji sta y si powodem jego zastosowania w doustnej terapii zaburzeƒ wzwodu. Szereg badaƒ prowadzonych w po owie lat dziewi çdziesiàtych wykaza o du à skutecznoêç trazodonu w monoterapii (5,41,167,169) lub stosowanego razem z johimbinà (42) u pacjentów z zaburzeniami wzwodu pochodzenia psychogennego. 15

13 Przerwanie d ugotrwa ej terapii benzodiazepinami SkutecznoÊç trazodonu w redukowaniu l ku i bezsennoêci czyni go lekiem ch tnie stosowanym u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi o du ym nasileniu tych objawów. Dodatkowo, terapia trazodonem mo e okazaç si pomocna w przerwaniu przewlek ego leczenia benzodiazepinami. Niektóre badania (49,86,149,196) wykaza y zdolnoêç trazodonu do leczenia uzale nieƒ od benzodiazepin, mi dzy innymi na drodze zmniejszania intensywnoêci objawów odstawiennych (7). Zespo y abstynencyjne Liczne badania potwierdzajà, e trazodon mo e pe niç pomocniczà rol w leczeniu alkoholizmu (46,47,126). Ostatnie badanie otwarte z udzia em pacjentów, którzy przeszli wczeêniej intensywnà detoksykacj wskazuje na to, e 3 miesi czna terapia trazodonem w znacznym stopniu redukuje g ód alkoholowy oraz towarzyszàce objawy depresyjne i l kowe (48). Bulimia nervosa Ukaza o si dotychczas kilka publikacji na temat stosowania trazodonu w leczeniu bulimii. Wyniki jednego z badaƒ klinicznych (10) kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udzia em 42 kobiet wskazujà na znaczàcà skutecznoêç terapeutycznà trazodonu w zakresie zmniejszenia cz stoêci epizodów bulimicznych i wymiotów. Niepokój i agresja u pacjentów z ot pieniami i zaburzeniami organicznymi Wyniki oêmiu badaƒ otwartych mówià o poprawie u 82% pacjentów z ot pieniami i uszkodzeniem mózgu, leczonych trazodonem. W badaniu klinicznym (6) z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym skutecznoêç trazodonu i haloperidolu u 28 starszych pacjentów z demencjà, oba leki wywo a y podobnà popraw w zakresie niepokoju i agresji, przy lepszej ogólnej tolerancji trazodonu. Objawy negatywne w przebiegu schizofrenii Trazodon stosowany àcznie z neuroleptykami agodnie redukuje ci koêç objawów negatywnych (wycofania, bladoêci afektu, alogii) u pacjentów ze schizofrenià rezydualnà, bez zaostrzania objawów wytwórczych psychozy (9,50,51). Potencjalne korzyêci pomocniczej terapii trazodonem w tej grupie chorych sà znacznie wi ksze, ni ewentualne ryzyko jego zastosowania. Przewlek e zespo y bólowe Trazodon zosta przebadany w ró nych schorzeniach przebiegajàcych z przewlek ym bólem. Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, trazodon okaza si bardziej skuteczny ni placebo w zwalczaniu zespo ów bólowych u pacjentów z chorobami nowotworowymi, przynoszàc ulg w objawach takich jak ból, bezsennoêç, l k i depresja (12). Dr enia i dyskinezy pochodzenia jatrogennego Trazodon jest z powodzeniem stosowany w leczeniu dr eƒ ró nego typu i jatrogennych dyskinez. Jego dzia anie przeciwdr enne jest zwiàzane z oêrodkowym dzia aniem adrenolitycznym oraz przynajmniej w cz Êci dzia aniem przeciwl kowym (52). Dyskinezy wywo ane przez lewodop, szczególnie dotyczàce: ust, twarzy i szyi zmniejszajà si w znacznym stopniu w trakcie leczenia trazodonem (11,117). Dyskinezy póêne, wtórne do przewlek ego leczenia neuroleptykami równie cofajà si, ale w mniejszym stopniu i w niektórych przypadkach tylko przejêciowo (50,52,54,55,56). 16

14 TRAZODON W ZABURZENIACH DEPRESYJNYCH G ównym wskazaniem do stosowania trazodonu (TRITTICO CR) sà stany depresyjne o ró nej etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem. Zespó depresyjny jest jednà z najcz stszych sytuacji klinicznych w praktyce psychiatrycznej, jednak jego symptomatologia nie zawsze u atwia rozpoznanie i odpowiednie leczenie przyczynowe. Wielu psychiatrów zwraca uwag na ró norodnoêç postaci subklinicznych i atypowych form depresji, które wymagajà szczególnej uwagi i zindywidualizowanego podejêcia. TrudnoÊci diagnostycznych i terapeutycznych nastr czajà zw aszcza pacjenci z dominujàcymi objawami somatycznymi (tzw. depresja maskowana), l kiem oraz objawami poznawczymi. Trazodon w zaburzeniach depresyjnych Przeprowadzone w wielu krajach porównawcze badania kliniczne oceniajàce skutecznoêç przeciwdepresyjnà trazodonu wykaza y, e jest ona znamiennie wi ksza od placebo i porównywalna ze skutecznoêcià leków trój i czteropierêcieniowych oraz nowych leków przeciwdepresyjnych (SSRI - Selektywnych Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny, SNRI - Selektywnych Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny i in.). WÊród osób przyjmujàcych trazodon wyst puje znaczàca poprawa w zakresie objawów depresji (definiowana najcz Êciej jako ponad 50% owa redukcja punktacji w Skali Depresji Hamiltona). Ponadto w przeciwieƒstwie do leków trójpierêcieniowych (TLPD) trazodon nie ma dzia ania antycholinergicznego i kardiotoksycznego, nie wp ywa na zmian masy cia a a tak e wolny jest od typowych dzia aƒ niepo àdanych leków serotoninergicznych. Dzia anie przeciwdepresyjne trazodonu jest zwiàzane z unikalnym po àczeniem silnego antagonizmu wobec receptorów 5 HT2 oraz s abszego, ale specyficznego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. Dzi ki temu trazodon wraz z podwy szaniem podstawowego nastroju, doêç szybko poprawia objawy depresji pod postacià l ku i zaburzeƒ snu, nie wywo ujàc jednoczeênie typowych dzia aƒ niepo àdanych zwiàzanych z nasileniem przewodnictwa serotoninergicznego (niepokoju, pobudzenia, bezsennoêci i zaburzeƒ seksualnych). Ponadto trazodon wykazuje wysokie powinowactwo do receptora 5 HT1A, któremu przypisuje si zwiàzek z jego dzia aniem przeciwdepresyjnym i przeciwl kowym. Niektórzy badacze sugerujà, e blokowanie przez trazodon receptorów α2 mo e mieç równie dzia anie przeciwdepresyjne. SkutecznoÊç trazodonu w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi Leki trójpierêcieniowe Porównawcze badania kliniczne wykaza y, e skutecznoêç trazodonu jest podobna do leków trójpierêcieniowych, zarówno w depresji endogennej jak i nieendogennej, a tak e u osób starszych (57 59,82). Trazodon w porównaniu z lekami I generacji charakteryzuje si znacznie rzadziej wyst pujàcymi dzia aniami niepo àdanymi i lepszà tolerancjà w d ugotrwa ej terapii. 17

15 Badanie Mann 1981 Gershon 1981 Liczba pacjentów Tygodnie Leki Dawki poczàtkowe 30 4 TRA 200 IMI 100 PLA TRA IMI PLA Dawki maksymalne Rozpoznanie Wspó czynnik poprawy Dzia ania niepo àdane depresje 50% TRA 70% AC: IMI>TRA>PLA endogenne HAM-D IMI 22% Amb PLA 11% depresje endogenne Szp 50% HAM-D TRA 47% IMI 57% PLA 25% AC: IMI>TRA=PLA Uwagi o skutecznoêci TRA skuteczniejszy w 1 tygodniu TRA i IMI>PLA w 2 tygodniu TRA=IMI Goldberg TRA AMI PLA depresje nerwicowe Amb Êrednio-silna poprawa TRA 63% AMI 68% PLA 34% AC: AMI=TRA>PLA TRA>AMI w spowolnieniu Rickels, Case TRA AMI PLA depresje 45% endogenne 55% reaktywne Êrednio-silna poprawa TRA 72% AMI 78% PLA 34% AC: AMI>TRA>PLA Sed: AMI=TRA>PLA AMI vs. TRA trudne do oszacowania Fabre, Feighner TRA IMI depresje 89% Êrednie i ci kie 50% HAM-D TRA 67% IMI 37% AC: IMI>TRA Sed: TRA>IMI AA: TRA>IMI AD: TRA=IMI Al - Yassiri TRA IMI g bokie depresje Szp i Amb HAM-D TRA 83% IMI 71% AC: IMI>TRA Sed: TRA>IMI AA, AD: TRA>IMI dzieƒ 4 i 22 Kerr 1984 Carney TRA AMI 50 6 TRA AMI depresje 39% endogenne 61% nieendogenne Szp i Amb depresje 67% Szp 80% endogenne Êrednio-silna poprawa pozytywna odpowiedê TRA 80% AMI 83% TRA 71% AMI 73% suchoêç w ustach: AMI>TRA suchoêç w ustach: AMI>TRA TRA=AMI w depresjach endogennych i nieendogennych AD: TRA=AMI AA: TRA>AMI w pierwszych 4 tygodniach TRA - Trazodon IMI - Imipramina AMI - Amitryptylina PLA - Placebo Szp - pacjenci hospitalizowani Amb - pacjenci ambulatoryjni HAM-D - Skala Depresji Hamiltona Sed - sennoêç AD - dzia anie przeciwdepresyjne AA - dzia anie przeciwl kowe AC - dzia anie antycholinergiczne Tabela 3: Badania porównawcze trazodonu z trójpierêcieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Wg Schatzberga (59), Trazodon charakteryzuje si zwykle szybszym dzia aniem przeciwl kowym i przeciwdepresyjnym w stosunku do imipraminy (43,60,105 wykres 9,120) i amitryptyliny (44,45,106). Znaczàca redukcja objawów nast puje najcz Êciej w ciàgu kilkunastu dni leczenia. W pierwszych dobach poprawie ulegajà zaburzenia snu, od oko o 4 doby ujawnia si dzia anie przeciwl kowe, a po zakoƒczeniu pierwszego tygodnia leczenia przeciwdepresyjne. Dzia ania cholinolityczne sà znacznie s abiej wyra one ni przy stosowaniu TLPD. Niektórzy badacze (107) wykazali, e zmiana leczenia z TLPD na trazodon spowodowa a wzrost wyleczeƒ w grupie pacjentów nie odpowiadajàcych na poprzednie leczenie o 56%, inni zaê (108), e trazodon jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu w przypadkach, gdy zawiod y inne próby leczenia. Poczyniono te obserwacj, e zbyt nag e podnoszenie dawki w fazie poczàtkowej mo e byç przyczynà cz stszego przerywania kuracji (43,182). 18

16 HAM-D Wykres 9: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà. Ârednia wyników w Skali HAM D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Feighnera (105), Leki czteropierêcieniowe Z szeregu badaƒ przeprowadzonych w Europie (61 65,109) wynika, e skutecznoêç trazodonu jest porównywalna ze skutecznoêcià mianseryny. WÊród badanych znaleêli si pacjenci z ró nych grup wiekowych (w tym starsi), pozostajàcy pod opiekà placówek psychiatrycznych lub lekarzy rodzinnych. Przebadano àcznie 780 pacjentów i wykazano zbli onà skutecznoêç obu leków w zakresie zwalczania depresji i l ku. W badaniach porównawczych (64,65,109) prowadzonych wêród pacjentów lekarzy rodzinnych (478 osób), zaobserwowano nieco lepszà tolerancj trazodonu wyra ajàcà si mniejszà cz stoêcià dzia aƒ niepo àdanych (65) i zwiàzanym z nià mniejszym odsetkiem przerwanych kuracji (64). U cz Êci pacjentów (141) trazodon wykaza wi kszà skutecznoêç w poprawie jakoêci snu. Wykres 10: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z mianserynà i amitryptylinà. Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 5 tygodni leczenia. Wg Altamury (63), Dwa badania (66,67) porównywa y trazodon z maprotylinà w grupie 288 pacjentów. Przy zbli onej skutecznoêci trazodon prezentowa mniej dzia aƒ antycholinergicznych. 19

17 SkutecznoÊç trazodonu w porównaniu z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi Badania porównawcze z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi (sertralinà, fluoksetynà, fluwoksaminà, wenlafaksynà i bupropionem) wykaza y, e majà one podobnà do trazodonu skutecznoêç przeciwdepresyjnà. Wyniki badaƒ (68,69) sugerujà, e trazodon dzia a szybciej, ni niektóre nowe leki przeciwdepresyjne. Badania z sertralinà Trazodon porównywano z sertralinà w badaniu z podwójnie Êlepà próbà trwajàcym 6 tygodni przy udziale 218 pacjentów z depresjà (72). Obydwie kuracje by y skuteczne a w grupie pacjentów przyjmujàcych trazodon obserwowano nieznacznie wi kszà popraw, mierzonà w Skali Depresji Hamiltona. Wykres 11: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z sertralinà. Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Tsutsui (72), Badania z fluoksetynà HAM-D Wykres 12: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z fl uoksetynà. Ârednia wyników w Skali HAM D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Perry ego (68),

18 W kilku badaniach porównawczych z podwójnie Êlepà próbà (68,70,71,178) trazodonu i fluoksetyny w àcznej grupie 238 pacjentów ambulatoryjnych, wykazano podobnà skutecznoêç i bezpieczeƒstwo obu leków. W jednym z badaƒ (68) stwierdzono wi kszà popraw wyników w Skali HAM D w grupie leczonej trazodonem pod koniec 3 tygodnia leczenia (wykres 12), w innym po 6 tygodniach (71). W czasie pozosta ego okresu leczenia nie zaobserwowano znamiennych statystycznie ró nic w skutecznoêci obu leków. W dwóch badaniach (70,71) trazodon wykaza wi kszà efektywnoêç ni fluoksetyna w terapii zaburzeƒ snu. Badania z fluwoksaminà Badanie wielooêrodkowe z podwójnie Êlepà próbà porównujàce dzia anie trazodonu i fluwoksaminy u 223 pacjentów z depresjà wykaza o równowa nà skutecznoêç terapeutycznà obu leków (73). W tym badaniu wspó czynnik poprawy wynosi 61.4% przy leczeniu trazodonem i 63% przy leczeniu fluwoksaminà. Wykres 13: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z fl uwoksaminà. Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Namikiego (73), Badania z wenlafaksynà HAM-D Wykres 14: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z wenlafaksynà. Ârednia wyników w Skali HAM D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Cunninghama (74),

19 W wielooêrodkowym badaniu z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym przy udziale 225 pacjentów ambulatoryjnych ogólne dzia anie przeciwdepresyjne trazodonu by o porównywalne z dzia aniem wenlafaksyny (74). Wenlafaksyna wykaza a wi kszà skutecznoêç w zakresie zaburzeƒ poznawczych i spowolnienia, natomiast trazodon w zaburzeniach snu. SkutecznoÊç trazodonu wobec specyficznych objawów zespo u depresyjnego i ró nych form depresji Bioràc pod uwag zarówno przes anki farmakodynamiczne, jak i doêwiadczenia terapeutyczne trazodon powinien byç stosowany zw aszcza w umiarkowanych i ci kich przypadkach depresji przybiegajàcej z nasilonym l kiem, niepokojem, pobudzeniem oraz ró nymi formami bezsennoêci (123). Mo e byç lekiem alternatywnym w depresji lekoopornej i z cz stymi nawrotami (107,108). Wskazany jest jako uzupe nienie terapii innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które mogà powodowaç zaburzenia snu (4,39,124) lub funkcji seksualnych, zw aszcza w postaci zaburzeƒ erekcji (SSRI, wenlafaksyna). Jest równie wskazany w przypadkach wspó wyst powania depresji z zaburzeniami l kowymi (zw aszcza w mieszanym zaburzeniu l kowo depresyjnym) oraz z przewlek ymi zespo ami bólowymi. Jest szeroko stosowany jako skuteczny lek w terapii uzale nienienia od benzodiazepin i alkoholu wspó wyst pujàcych z zaburzeniami nastroju. Trazodon redukuje bowiem niepokój, l k i zaburzenia snu zwiàzane z odstawieniem tych substancji, ale tak e ze wzgl du na swoje g ówne dzia anie przeciwdepresyjne dzia a korzystnie u osób, u których obni enie nastroju jest jednym z czynników sprzyjajàcych nadu ywaniu alkoholu lub anksjolityków (48,125,126). JednoczeÊnie w przeciwieƒstwie do wi kszoêci leków przeciwl kowych i nasennych trazodon nie wywo uje tolerancji i nie ma dzia ania uzale niajàcego (86). Leczenie d ugoterminowe i zapobieganie nawrotom Trazodon to lek skuteczny oraz dobrze tolerowany w terapii d ugoterminowej i rzadko odstawiany przez pacjentów z powodu dzia aƒ niepo àdanych. HAM-D Wykres 15: D ugotrwa a skutecznoêç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà. Ârednia wyników w Skali HAM D w okresie 12 miesi cy leczenia. Wg Fabre a i Feighnera (76),

20 Jego d ugotrwa a skutecznoêç przeciwdepresyjna oceniana by a w 12-miesi cznym badaniu z podwójnie Êlepà próbà w porównaniu z imipraminà u pacjentów ambulatoryjnych z umiarkowanà i ci kà depresjà (76). Wyniki 44 pacjentów, którzy ukoƒczyli pe ne badanie (wykres 15) wykaza y wy szà skutecznoêç trazodonu we wszystkich pomiarach. Wyraêne ró nice by y widoczne w poszczególnych wynikach Skali HAM D oraz CGI. Ponadto pacjenci leczeni imipraminà wymagali wi kszej modyfikacji dawek podczas kuracji ni pacjenci leczeni trazodonem. Zaobserwowano znacznie cz stsze wyst powanie dr eƒ i dzia aƒ antycholinergicznych w grupie z imipraminà, natomiast sennoêci u pacjentów stosujàcych trazodon. Trwa a poprawa kliniczna utrzymywa a si u 12 tu pacjentów stosujàcych trazodon przez kolejne 36 miesi cy w warunkach badania otwartego. Powy sze wyniki potwierdzajà rezultaty wczeêniejszego 12 to miesi cznego badania porównawczego z imipraminà, z u yciem podwójnie Êlepej próby (127). W jednej z metaanaliz (80) oceniono skutecznoêç trazodonu w profilaktyce nawrotów epizodów depresyjnych w porównaniu do klasycznych leków trójpierêcieniowych. Odsetek nawrotów po 12 tu miesiàcach leczenia dla trazodonu wyniós 16% a dla imipraminy 29%. % NAWROTÓW PO 12 MIESIÑCACH LECZENIA Wykres 16: D ugotrwa a skutecznoêç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà. Odsetek nawrotów po 12 miesiàcach leczenia. Wg Fabre a (80), Minimalny okres kontynuacji leczenia trazodonem powinien wynosiç 6 miesi cy. W czasie kontynuacji leczenia dawka trazodonu powinna byç nie mniejsza ni stosowana w fazie aktywnej. Objawy depresyjne w schizofrenii i zaburzeniu schizoafektywnym Ze wzgl du na w asnoêci farmakologiczne trazodon posiada pewne istotne cechy upodobniajàce go do atypowych neuroleptyków, takich jak klozapina, olanzapina i risperidon (antagonizm wobec receptorów 5 HT2A). Nie wykazuje jednak dzia ania przeciwpsychotycznego, natomiast ma zaznaczony korzystny wp yw na objawy depresyjne towarzyszàce tym zaburzeniom (depresja popsychotyczna, typ depresyjny zaburzenia schizoafektywnego) (138). W kolejnych badaniach wykazano, e trazodon mo e zmniejszaç nasilenie objawów negatywnych, nie niosàc ze sobà jednoczeênie ryzyka zaostrzenia objawów wytwórczych (9,50,51). 23

21 Podsumowanie Trazodon to lek przeciwdepresyjny o szybko wyst pujàcym i wyraênym efekcie przeciwdepresyjnym, przeciwl kowym i normalizujàcym sen. Jest dobrze tolerowany w leczeniu d ugoterminowym, nie wymaga cz stego dostosowywania dawki i charakteryzuje si niskim odsetkiem nawrotów. Ma minimalne dzia anie antycholinergiczne i kardiotoksyczne, co wraz z niskim ryzykiem zwiàzanym z przedawkowaniem i stosunkowo rzadko wyst pujàcymi interakcjami czyni go lekiem z wyboru w wielu grupach osób, tak e ze schorzeniami somatycznymi i w wieku podesz ym. 24

22 TRAZODON W ZABURZENIACH L KOWYCH L k nale y do najcz Êciej spotykanych objawów zaburzeƒ psychicznych. Wyst puje jako objaw osiowy w zaburzeniach l kowych i towarzyszy wi kszoêci innych zaburzeƒ w psychozach, zaburzeniach afektywnych, zaburzeniach zwiàzanych z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych. L k jest z o onym objawem. Obejmuje zarówno sk adniki poznawcze, somatyczne jak i emocjonalne i behawioralne. Sk adnikami poznawczymi sà myêli o zagro eniu i wyolbrzymianie rzeczywistej wielkoêci niebezpieczeƒstwa. Sk adniki somatyczne to m.in. bladoêç skóry, g sia skórka, napinanie si mi Êni, wzrost t tna, przyspieszenie oddechu, rozszerzenie naczyƒ obwodowych, pocenie si, suchoêç w ustach. Elementy sk adowe emocjonalne to uczucie silnej obawy, przera enia, paniki, uczucie dreszczy przechodzàcych po ciele. Behawioralne przejawy l ku obejmujà g ównie unikanie, wycofanie, zastygniecie lub agresj. W ró nych zaburzeniach l kowych objawy te wyst pujà w charakterystycznych uk adach. Zaburzenia l kowe Ostatnie dekady zmieni y sposób myêlenia o zaburzeniach l kowych. Poniewa przez lata traktowano je jako nerwice utrwali o si przekonanie, e metodà leczenia z wyboru jest psychoterapia. Pionierskie prace Kleina (190) wykaza y, e w leczeniu zaburzeƒ l kowych skuteczne mogà byç leki psychotropowe. Osiàgni cia wspó czesnej neurobiologii dostarczajàce szeregu danych o biologicznym pod o u zaburzeƒ l kowych uzasadniajà podejêcie farmakoterapeutyczne. W etiologii zaburzeƒ l kowych postulowana jest zaburzona transmisja bodêców poprzez postsynaptyczne receptory serotoninowe takie jak: 5 HT2A/2C i 5 HT3 oraz cz Êciowo tak e 5 HT1A. Udzia tego uk adu uzasadniajà dane oparte o zwierz ce modele zaburzeƒ l kowych, gdzie m.in. obserwowano zmniejszenie zachowaƒ unikajàcych po podaniu serotoniny oraz przede wszystkim skutecznoêç inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w leczeniu wszystkich zaburzeƒ l kowych (85). Druga koncepcja wià e powstawanie i przewodzenie reakcji l kowej z uk adem noradrenergicznym, zw aszcza drogami zwiàzanymi z jàdrem miejsca sinawego (locus coeruleus), poprzez substancj szarà oko owodociàgowà i jàdrami cia a migda owatego. Za koncepcjà tà przemawiajà: stwierdzenie terapeutycznego dzia ania leków hamujàcych zwrotny wychwyt noradrenaliny (NA) oraz wyzwalanie napadów paniki poprzez podawanie antagonisty receptora α2 johimbiny lub agonisty receptorów β izoproterenolu. Dzia anie farmakologiczne trazodonu Trazodon nale y do grupy leków antydepresyjnych okreêlanej jako SARI. Silnie blokuje postsynaptyczne receptory 5 HT2 oraz ma umiarkowany wp yw hamujàcy na wychwyt zwrotny serotoniny. Blokowanie receptorów 5 HT2A zmniejsza nasilenie l ku i pobudzenia, wyd u a i pog bia sen, poprawia nastrój oraz funkcje seksualne (orgazm, libido). Innym dzia aniem receptorowym trazodonu jest wp yw na presynaptyczne receptory serotoninowe 5 HT1A, os abiajàcy przewodzenie l ku. Trazodon mo e tak e modyfi kowaç uwalnianie noradrenaliny poprzez antagonistyczne dzia anie w stosunku do presynaptycznych, hamujàcych receptorów adrenergicznych typu α2. 25

23 Dzia anie leków aktywnych w obu uk adach: serotoninergicznym i noradrenergicznym mo na okreêliç jako dzia anie o szerokim zakresie terapeutycznym i jest to uzasadnienie stosowania tych leków (w tym trazodonu) w ró nych zaburzeniach. Zastosowanie trazodonu w leczeniu l ku w depresji i zaburzeƒ l kowych Trazodon z racji wy ej wspomnianych w aêciwoêci farmakologicznych znalaz zastosowanie w leczeniu l ku towarzyszàcego depresji oraz zaburzeƒ l kowych. Istnieje szereg danych potwierdzajàcych jego skutecznoêç w tych wskazaniach. G ównie z racji d ugiej historii leku, ocena wczeêniejszych badaƒ trazodonu w zaburzeniach l kowych jest utrudniona ze wzgl du na stosowanie ró norodnych kryteriów diagnostycznych wobec tej grupy zaburzeƒ. Nowsze badania dotyczà g ównie leczenia pourazowego zaburzenia stresowego, zaburzenia z l kiem panicznym oraz uogólnionego zaburzenia l kowego. Zastosowanie trazodonu w mieszanym zaburzeniu l kowo depresyjnym oraz w leczeniu l ku towarzyszàcego depresji W codziennej praktyce lekarskiej cz sto trudne jest rozró nienie pomi dzy zaburzeniem l kowym a afektywnym, poniewa depresja i l k sà ze sobà mocno powiàzane. Istotny jest wi c taki dobór leku przeciwdepresyjnego, który nie nasila by l ku pacjenta. W badaniach porównawczych trazodonu (43,44) u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi i towarzyszàcym l kiem wykazano, e trazodon posiada wczeêniejsze, porównywalne z imipraminà i bardziej skuteczne od amitryptyliny dzia anie anksjolityczne. W badaniu porównujàcym trazodon z amitryptylinà i diazepamem u pacjentów z depresjà w wieku podesz ym (45) wykazano, e powoduje on szybkie obserwowane ju w 2 tygodniu leczenia zmniejszenie l ku, oraz najwi kszà wêród wymienionych leków popraw w zakresie nasilenia l ku po 6 tygodniach leczenia, ocenianà przy u yciu Wizualnej Skali Analogowej. Wykres 17: Wizualna Skala Analogowa i ocena nasilenia l ku u pacjentów z depresjà leczonych diazepamem, amitryptylinà lub trazodonem. Wg Athera (45), W 6 tygodniowym badaniu (78) z podwójnie Êlepà próbà prowadzonym u 228 pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej z mieszanymi zaburzeniami l kowo depresyjnymi porównywano skutecznoêç i tolerancj trazodonu i dotiepiny. Zaobserwowano znamiennà popraw stanu klinicznego pacjentów 26

24 w obu grupach (spadek nasilenia l ku mierzonego w Skali L ku Hamiltona z 21,3 do 7,1 pkt. u pacjentów leczonych trazodonem), bez istotnych ró nic pomi dzy nimi i podobny profi l dzia aƒ niepo àdanych obu leków. W innym badaniu (77) porównywano skutecznoêç trazodonu i chlordiazepoksydu u 83 pacjentów z mieszanymi zaburzeniami l kowymi. Oba leki wykaza y porównywalnà i wysoce znamiennà popraw (p<0,00001) w zakresie redukcji l ku. Zastosowanie trazodonu w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego (PTSD) Szereg aktualnych badaƒ na zwierz tach potwierdza udzia uk adu serotoninergicznego w regulacji funkcji jàdra migda owatego. Wynikajà z tego istotne wnioski, co do leczenia PTSD. Wzrasta liczba danych wskazujàcych na skutecznoêç leków z grupy SSRI u pacjentów z tym zaburzeniem. Dotyczy to równie stosowania trazodonu w tym wskazaniu (130). Jego udokumentowany wp yw na sen (pog bienie snu, zmniejszenie iloêci snu REM) jest dodatkowym argumentem przemawiajàcym za stosowaniem w PTSD. Zaburzenia snu, koszmary senne odgrywajà cz sto wiodàcà rol w przebiegu pourazowego zaburzenia stresowego (131). W badaniu Hertzberga i wsp. (152) stwierdzono znaczàcà popraw jakoêci i ca kowitego czasu snu od 2-go miesiàca, jak równie innych objawów PTSD w kolejnych miesiàcach leczenia (powtórnego prze ywania, nadmiernej czujnoêci i unikania). KONIEC BADANIA KONTYNUACJA DO 3 MIESI CY Wykres 18: Poprawa kliniczna u pacjentów z zaburzeniem stresowym pourazowym podczas leczenia trazodonem: A - redukcja objawów mierzona w Skali Urazu Davidsona (DTS-total), B - wyd u enie ca kowitego czasu snu. Wg Hertzberga (152), W innym badaniu Warner i wsp. (151) oceniali wp yw trazodonu na zaburzenia snu i wyst powanie koszmarów sennych u pacjentów z PTSD. Stwierdzili, e u 72% pacjentów trazodon zmniejsza liczb koszmarów sennych, u 92% poprawia zasypianie, a u 78% obserwowano popraw w zakresie utrzymania ciàg oêci snu. Trazodon w zaburzeniu z l kiem panicznym Istnieje niewiele badaƒ klinicznych z zastosowaniem trazodonu u pacjentów z tym rozpoznaniem. Charney i wsp. (192) przeprowadzili badanie porównawcze trazodonu, imipraminy i alprazolamu. 27

25 W badaniu tym wykazali, e trazodon po oêmiu tygodniach stosowania w Êredniej dawce 250 mg nie jest skutecznym lekiem w leczeniu l ku napadowego. Odmienne wnioski wynikajà z badania Mavissakaliana i wsp. (129), w którym stwierdzano znaczàcà popraw wszystkich ocenianych wskaêników nasilenia zaburzenia (liczba ataków paniki, fobiczne unikanie, nasilenie l ku mierzone w Skali L ku Hamiltona) w czasie oêmiotygodniowego leczenia. Stosowano w nim wy szà dawk trazodonu 300 mg dziennie. Ograniczeniem obu badaƒ jest to, e zosta y przeprowadzone na ma ej grupie pacjentów. Wyniki obu badaƒ mia y potwierdzaç udzia bàdê uk adu noradrenergicznego, bàdê serotoninergicznego w etiologii l ku napadowego. Wspó czeênie podejêcie to wydaje si nie mieç uzasadnienia, bioràc pod uwag funkcjonalnà zale noêç obu uk adów. Trazodon poprzez dzia anie na receptory α nasila równie transmisj noradrenergicznà. SkutecznoÊç trazodonu w leczeniu l ku napadowego wymaga sprawdzenia w dalszych randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Trazodon w uogólnionym zaburzeniu l kowym (GAD) Mechanizmy receptorowe i przekaênikowe zwiàzane z uogólnionych zaburzeniem l kowym nie sà do koƒca poznane. SkutecznoÊç buspironu - cz Êciowego agonisty 5 HT1A i leków z grupy SSRI wskazuje na udzia uk adu serotoninergicznego w GAD. Stwierdzano równie - choç wyniki badaƒ nie sà spójne - rol uk adu noradrenergicznego w tym zaburzeniu: obserwowano wzrost st enia noradrenaliny i jej metabolitów w osoczu, zmniejszonà liczb p ytkowych receptorów α2, jak równie zmniejszonà wra liwoêç receptorów adrenergicznych. Przeglàd badaƒ z u yciem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu GAD potwierdza, e trazodon obok imipraminy i wenlafaksyny wykazuje w porównaniu do placebo wy szà skutecznoêç w terapii uogólnionego zaburzenia l kowego (193,194). W badaniu Rickelsa i wsp. (79) porównywano skutecznoêç trazodonu, imipraminy, diazepamu oraz placebo u 230 pacjentów z zaburzeniami o typie leku uogólnionego. U pacjentów leczonych diazepamem zaobserwowano najwi kszà popraw w zakresie l ku podczas 2 pierwszych tygodni, z najlepszà odpowiedzià na leczenie w zakresie objawów somatycznych. Od 3 do 8 ego tygodnia badania trazodon i imipramina osiàgn y skutecznoêç przeciwl kowà porównywalnà, bàdê lepszà od diazepamu, z wi kszà poprawà w zakresie objawów psychicznych: napi cia, niepokoju i postrzegania (wykres 19). WÊród pacjentów, którzy ukoƒczyli leczenie umiarkowanà i znacznà popraw obserwowano u 69% pacjentów leczonych trazodonem, 66% diazepamem, 73% imipraminà i 47% placebo. Wykres 19: SkutecznoÊç dzia ania przeciwl kowego trazodonu w porównaniu z diazepamem. Ârednia wyników w Skali HAM A (Podskala objawów psychicznych) w okresie 8 tygodni leczenia. Wg Rickelsa (79),

26 Trazodon w zaburzeniach obsesyjno kompulsyjnych Kilka nie kontrolowanych badaƒ klinicznych z drugiej po owy lat 80 tych (119,121,122,134,135) donosi o o poprawie w zakresie zaburzeƒ obsesyjno kompulsyjnych towarzyszàcych zaburzeniom depresyjnym podczas leczenia trazodonem. Jednak póêniejsze kontrolowane badanie Pigotta (195) z podwójnie Êlepà próbà nie potwierdzi o tych obserwacji. Trazodon w zaburzeniach przystosowawczych L k jest cz stym objawem w zaburzeniach przystosowawczych, równie tych zwiàzanych z doêwiadczeniem ci kiej czy nieuleczalnej choroby. Dwa pilota owe badania wskazujà na mo liwoêç leczenia trazodonem tych stanów. Trazodon wykaza wi kszà skutecznoêç w porównaniu do klorazepatu w zwalczaniu l ku u pacjentów z rozpoznanà chorobà nowotworowà (133) oraz u pacjentów nosicieli wirusa HIV (132). We wszystkich badaniach z u yciem trazodonu u pacjentów z zaburzeniami l kowymi obserwowano ma e nasilenie dzia aƒ niepo àdanych. Trazodon, który jest alternatywà dla stosowania benzodiazepin, nie wykazuje dzia ania uzale niajàcego (86). Szczególnie istotne jest to w przypadku pacjentów z PTSD, u których bardzo cz sto stwierdzane jest wspó istniejàce uzale nienie. Ponadto trazodon mo e byç z powodzeniem stosowany w leczeniu uzale nienia od benzodiazepin (7,49,196). Podsumowanie Trazodon stanowi interesujàcà i wiele obiecujàcà alternatyw dla leków stosowanych dotychczas w Polsce w farmakoterapii zaburzeƒ l kowych. Celowe jest zastosowanie trazodonu w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego i uogólnionego zaburzenia l kowego. Trazodon znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów reagujàcych niepokojem i zaburzeniami snu na terapi lekami z grupy SSRI oraz uzale nionych jatrogennie od benzodiazepin. Jest skuteczny w leczeniu l ku u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi, a tak e jako lek dodatkowy u pacjentów z psychozami (w odró nieniu od TLPD nie nasila objawów psychozy). 29

27 TRAZODON W ZABURZENIACH SNU Zaburzenia snu, depresja, bezsennoêç Zaburzenia snu sà jednà z najcz stszych dolegliwoêci psychicznych zg aszanych przez pacjentów, ale jednoczeênie jest to objaw ma o specyficzny. Wi kszoêç pacjentów z zaburzeniami snu ma tak e inne problemy psychologiczne i psychiatryczne. Najcz Êciej sà to zaburzenia z kr gu depresji: epizod du ej depresji, dystymia, zaburzenia adaptacyjne przebiegajàce pod postacià reakcji depresyjnej, a tak e inne zaburzenia psychiczne (w tym nadu ywanie Êrodków psychotropowych) i somatyczne. Jedynie ok. 13% pacjentów z zaburzeniami snu cierpi na bezsennoêç psychofi zjologicznà, co stanowi 1 2% populacji. Skargi na zbyt krótki sen lub z à jego jakoêç zg asza natomiast od 10 do 40% populacji. Wykres 20: Przyczyny przewlek ej bezsennoêci. Wg Sateii (156), 2000, modyfikacja. Kolorem ó tym zaznaczone sà grupy zaburzeƒ snu, w których trazodon wykazuje skutecznoêç leczenia. Zaburzenia snu, a zw aszcza bezsennoêç, mogà byç pierwszym, wczesnym objawem depresji wyprzedzajàcym jej wystàpienie o wiele lat. Odpowiednio wczesne rozpoznanie i leczenie bezsennoêci mo e zapobiec wystàpieniu zaburzeƒ depresyjnych. Z drugiej zaê strony, niew aêciwe leczenie zaburzeƒ snu w czasie depresji sprzyja jej nawrotom. Zwiàzek pomi dzy depresjà i bezsennoêcià nie jest do koƒca wyjaêniony. Neurofi zjologiczne pod o e obustronnych powiàzaƒ mi dzy depresjà i bezsennoêcià mo e byç zwiàzane z czynnikami osobowoêciowymi, hormonalnymi (nadmierne wydzielanie kortykoliberyny CRF), wspólnym pod o em neuroanatomicznym i genetycznym. BezsennoÊç w ró nych formach jest jednym z g ównych objawów zespo u depresyjnego. Najcz Êciej wyst pujà trudnoêci z zasypianiem (wyd u ona latencja snu), ale najbardziej typowe jest przedwczesne wybudzanie si, trudnoêci z utrzymaniem ciàg oêci snu oraz sen nieregenerujàcy. 31