Tłumaczenia / translations. depression, bipolar disorder, and schizophrenia,

Transkrypt

1 46 Porównanie zaburzeń neuropsychologicznych występujących podczas pierwszego epizodu psychotycznego u pacjentów z depresją jednobiegunową, chorobą dwubiegunową i schizofrenią A comparison of neuropsychological dysfunction in first-episode psychosis patients with unipolar depression, bipolar disorder, and schizophrenia S. Kristian Hill*, James L. Reilly, Margret S.H. Harris, Cherise Rosen, Robert W. Marvin, Ovidio DeLeon, John A. Sweeney Wiadomości Psychiatryczne; 13(1): Przedrukowano ze Schizophrenia Research 113 (2009), S. Kristian Hill, James L. Reilly, Margret S.H. Harris, Cherise Rosen, Robert W. Marvin, Ovidio DeLeon, John A. Sweeney, A comparison of neuropsychological dysfunction in first-episode psychosis patients with unipolar depression, bipolar disorder, and schizophrenia, s , Copyright 2009 za zgodą Elsevier. Reprinted from Schizophrenia Research 113 (2009), S. Kristian Hill, James L. Reilly, Margret S.H. Harris, Cherise Rosen, Robert W. Marvin, Ovidio DeLeon, John A. Sweeney, A comparison of neuropsychological dysfunction in first-episode psychosis patients with unipolar depression, bipolar disorder, and schizophrenia, p , Copyright 2009 with permission from Elsevier. Ośrodek Medycyny Kognitywnej, Uniwersytet Illinois w Chicago, Stany Zjednoczone Adres do korespondencji/ Address for correspondence: Center for Cognitive Medicine (M/C 913), University of Illinois at Chicago 912 South Wood Street Suite 235, Chicago, IL 60612, United States. Tel.: fax: e-mai: shill@psych.uic.edu (S.K. Hill). Streszczenie W badaniu porównywano ciężkość oraz profil zaburzeń poznawczych w czasie pierwszego epizodu schizofrenii i psychotycznych zaburzeń afektywnych przed rozpoczęciem oraz po zakończeniu leczenia antypsychotycznego. Równoczesne włączanie kolejnych pacjentów psychotycznych spełniających kryteria (30 ze schizofrenią, 22 z psychozą dwubiegunową oraz 21 z depresją psychotyczną) doprowadziło do zmniejszenia liczby pomyłek związanych z efektami leczenia postaci ostrych i przewlekłych, jak również z różnym sposobem leczenia oraz przebiegiem choroby. Poszczególne grupy pacjentów poproszone zostały o wypełnienie zestawu testów; pod względem demograficznym grupy były podobne do badanych równocześnie zdrowych grup kontrolnych (n = 41). Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci cierpiący na schizofrenię wykazywali znaczące ubytki w zakresie wszystkich funkcji poznawczych. Dwie grupy z zaburzeniami psychotycznymi afektywnymi również wykazywały upośledzenie, generalnie o nasileniu pośrednim pomiędzy grupą osób cierpiących na schizofrenię oraz zdrową grupą kontrolną. Żadna z grup nie wykazywała różnic w zakresie profilów ubytków neuropsychologicznych. Po 6 tygodniach leczenia w żadnej z grup nie odnotowano poprawy przewyższającej efekty praktyki (wyniki testowe ponownego badania pacjenta) dla osobników zdrowych, a poziom poprawy wyników był podobny w przypadku grup z psychozami afektywnymi i schizofrenią. Chociaż u pacjentów z afektywnymi zaburzeniami psychotycznymi były one mniej nasilone, we wszystkich grupach pacjentów zaobserwowano podobne profile uogólnionych ubytków neuropsychologicznych. Stopień odzyskania funkcji poznawczych po okresie stabilizacji klinicznej był podobny w przypadku pacjentów z zaburzeniami nastroju oraz schizofrenią. Ze względu na fakt, że wyniki te dają się uogólnić, ubytki neuropsychologiczne u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi afektywnymi, podobnie jak w przypadku schizofrenii, mogą być deficytami charakterystycznymi mającymi trwałe konsekwencje czynnościowe. Słowa kluczowe: schizofrenia, choroba dwubiegunowa, depresja psychotyczna, psychoza, neuropsychologia abstract The severity and profile of cognitive dysfunction in first episode schizophrenia and psychotic affective disorders were compared before and after antipsychotic treatment. Parallel recruitment of consecutively admitted study-eligible first-episode psychotic patients (30 schizophrenia, 22 bipolar with psychosis, and 21 psychotic depression) reduced confounds of acute and chronic disease/medication effects as well as differential treatment and course. Patient groups completed a neuropsychological battery and were demographically similar to healthy controls (n = 41) studied in parallel. Prior to treatment, schizophrenia patients displayed significant deficits in all cognitive domains. The two psychotic affective groups were also impaired overall, generally performing intermediate between the schizophrenia and healthy comparison groups. No profile differences in neuropsychological deficits were observed across patient groups. Following 6 weeks of treatment, no patient group improved more than practice effects seen in healthy individuals, and level of performance improvement was similar for affective psychosis and schizophrenia groups. Although less severe in psychotic affective disorders, similar profiles of generalized neuropsychological deficits were observed across patient groups. Recovery of cognitive function after clinical stabilization was similar in mood disorders and schizophrenia. To the extent that these findings are generalizable, neuropsychological deficits in psychotic affective disorders, like schizophrenia, may be traitlike deficits with persistent functional implications. Keywords: Schizophrenia, Bipolar disorder, Psychotic depression, Psychosis, Neuropsychology

2 Odnotowywana jest coraz to większa liczba doniesień naukowych opisujących wspólne aspekty psychopatologiczne, genetyczne, neurobiologiczne oraz dotyczące skuteczności leczenia schizofrenii i psychotycznych zaburzeń afektywnych (Berrettini, 2000; Ivleva i wsp., 2008; Murray i wsp., 2004). Zostały również zidentyfikowane podobieństwa w zakresie funkcji poznawczych pomiędzy tymi zaburzeniami, które mogą wynikać z nakładających się naprzemiennych zmian w obrębie układów czynnościowych mózgu oraz genetycznych czynników ryzyka mających związek z chorobą (Berrettini, 2000; Bramon oraz Sham, 2001; Pearlson i wsp., 1997). Jednakże zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentów z psychotycznymi zaburzeniami afektywnymi obserwowane były głównie w przypadku wystąpienia ostrych epizodów u pacjentów chorujących przewlekle (Quraishi i Frangou, 2002), zaś niejasne pozostaje, czy upośledzenia neuropsychologiczne obecne są na początku choroby, różnią się w zależności od symptomatologii oraz czy wykazują odmienną odpowiedź na leczenie farmakologiczne. W doniesieniach naukowych na temat schizofrenii poświęca się znaczną uwagę ubytkom neuropsychologicznym, jako głównej przyczynie utraty czynności (Green, 2006), celowi leczenia (Harvey i Cornblatt, 2008) oraz oznaczaniu fenotypu związanego z ryzykiem rodzinnym (Berrettini, 2000; Cannon oraz Keller, 2006). Nakładające się ubytki neuropsychologiczne zostały odnotowane w przypadku pacjentów ze schizofrenią i psychozami afektywnymi (Daban i wsp., 2006; Hill i wsp., 2004a; Krabbendam i wsp., 2005; Reichenberg i wsp., 2008; Schretlen i wsp., 2007) oraz u ich krewnych nie dotkniętych chorobą (McIntosh i wsp., 2005; Pirkola i wsp., 2005). Te nakładające się ubytki poznawcze, jak również trwałe upośledzenia poznawcze i czynnościowe obserwowane w przypadku choroby dwubiegunowej (Dickerson i wsp., 2004; Martinez-Aran i wsp., 2004; Tabares-Seisdedos i wsp., 2008) rodzą pytania odnośnie klasycznego modelu kraepelinowskiego, sugerując większą liczbę podobieństw pomiędzy zaburzeniami w zakresie trwałych ubytków czynnościowych. Podobne badanie służyło porównaniu funkcji neuropoznawczych u pacjentów psychotycznych i niepsychotycznych cierpiących na zaburzenia afektywne. Obecność psychozy w przypadku zaburzeń afektywnych związana była z bardziej nasiloną dysfunkcją neuropsychologiczną w stosunku do wariantów niepsychotycznych. Przykładowo znaczniejsze upośledzenie w zakresie funkcji wykonawczych (Glahn i wsp., 2007) oraz przestrzennej pamięci operacyjnej (Glahn i wsp., 2006) zostało zaobserwowane w wywiadzie w przypadku choroby dwubiegunowej z objawami psychotycznymi niż przy ich braku. Bardziej nasilone zaburzenie funkcji poznawczych zostało również odnotowane w przypadku depresji jednobiegunowej z objawami psychotycznymi w stosunku do wariantu niepsychotycznego (Grant i wsp., 2001; Hill i wsp., 2004a; Jeste i wsp., 1996). Niewiele przeprowadzono badań, które bezpośrednio porównywało psychozy afektywne i schizofrenię przy równoczesnym włączaniu wszystkich pacjentów spełniających kryteria, opartych o zestawy testów neuropsychologicznych o szerokim zakresie. Zastosowanie tego typu strategii jest niezbędne do oceny różnic profilu neuropsychologicznego, które mogą wskazywać zróżnicowane zajęcie układów czynnościowych mózgu. W niektórych badaniach bezpośrednio porównujących schizofrenię i afektywne zaburzenia psychotyczne odnotowano obszary z bardziej nasilonym upośledzeniem w przypadku schizofrenii (Badcock i wsp., 2005; Mojtabai i wsp., 2000; Reichenberg i wsp., 2008). Jednakże, przeważająca liczba dostępnych dowodów sugeruje bądź porównywalność ubytków neuropoznawczych (Albus i wsp., 1996; Hill i wsp., 2004a; Jeste i wsp., 1996; Rossi i wsp., 2000), bądź nieco większą ogólna dysfunkcję w przypadku schizofrenii w stosunku do psychotycznych zaburzeń afektywnych (Goldberg i wsp., 1993; McClellan i wsp., 2004; Mojtabai i wsp., 2000; Schretlen i wsp., 2007). Biorąc pod uwagę liczne pomyłki prawdopodobnie związane z różnym przebiegiem choroby i sposobem leczenia schizofrenii i zaburzeń afektywnych, porównanie zaburzeń chorobowych, takich jak funkcje neuropsychologiczne we wczesnym stadium choroby, może dostarczyć ważnych informacji na temat podobieństw i różnic neuropsychologicznych charakterystycznych dla tych chorób. Ponadto, badania porównujące zdolności poznawcze podczas ostrego epizodu choroby z wynikami uzyskanymi po rozpoczęciu leczenia oraz w okresie stabilizacji klinicznej mogą rzucić światło na wpływ ostrej postaci choroby na procesy poznawcze oraz trwałość ubytków. Zgodnie z nasza wiedzą, żadne z poprzednio prowadzonych badań nie porównywało w czasie wyników badań neuropsychologicznych nad depresją jednobiegunową z objawami psychotycznymi, chorobie dwubiegunowej z objawami psychotycznymi oraz schizofrenią z równoczesną rekrutacją pacjentów z pierwszym epizodem. Różnorodne zestawy testów neuropsychologicznych zostały przeprowadzone wyjściowo u pacjentów dotychczas nieprzyjmujących leków antypsychotycznych lub po krótkim przerwaniu leczenia. Pacjenci, którzy ukończyli 6 tygodniowe leczenie (głównie monoterapia risperidonem) zostali ponownie zbadani w celu porównania zmian w zakresie funkcji poznawczych w poszczególnych typach zaburzeń. 1. Metody 1.1. Uczestnicy Kolejno przyjmowani pacjenci demonstrujący zabu- 47

3 48 Tabela I. Dane demograficzne i kliniczne dla każdej z grup Table I. Demographic and clinical data for each group Dane demograficzne Demographics Wiek (lata) Age (years) Przedział Range Choroba dwubiegunowa (n=22) Bipolar w/ psychosis (BP) n=22 Depresja psychotyczna (n=21) Psychotic depression (PsyDep) n=21 Zdrowa grupa kontrolna (n=41) Healthy comparison (HC) n=41 Schizofrenia (n=30) Schizophrenia (SZ) n=30 24,90 (8,79) 23,03 (7,32) 22,68 (6,35) 24,38 (7,70) Płeć Male Kobiety Female 58,5% 80,0% 59,1% 52,4% 41,5% 20,0% 40,9% 47,6% Rasa kaukaska Afro-amerykanie African-American Azjaci/Latynosi/inni Asian/Latino/Other Skala Annetta Handednessa Annett Handedness scale Wykształcenie Education Status socjoekonomiczny rodziców Parental SES WRAT-III Reading WRAT-III Reading 0,56 (3,110)ns c2 =3,82 (6)ns Race Caucasian Istotne porównania post hoc Significant post-hoc comparisons c2=5,24 (3)ns Sex Mężczyźni F/c2 (df) 32,6% 26,7% 22,7% 25,0% 51,2% 46,6% 63,6% 45,0% 16,3% 26,7% 13,6% 30,0% 8,66 (6,35) 8,20 (5,04) 8,23 (5,87) 5,24 (9,24) 1,36 (3,110)ns 12,59 (2,78) 12,13 (2,53) 13,24 (3,25) 12,24 (2,28) 0,77 (3,109)ns 2,48 (0,85) 2,93 (1,02) 2,70 (1,08) 3,06 (1,00) 2,01 (3,102)ns 99,35 (7,51) 93,00 (11,69) 94,77 (14,36) 96,71 (10,80) 2,14 (3,109)ns 5,5 3,0 6,0 81,18 (13,33) 73,14 (8,83) 72,45 (17,45) 3,18 (2,66)* SZ>BP, PsyDep 23,61 (3,88) 23,48 (4,96) 17,60 (4,28) 13,32 (2,66) PsyDep<SZ, BP 18,93 (4,65) 12,62 (5,41) 16,60 (6,08) 8,46 (2,66) BP<SZ, PsyDep 25,86 (9,52) 29,14 (8,62) 35,25 (8,78) 6,33 (2,66) PsyDep>SZ 0,25 (0,65) 0,10 (0,30) 0,85 (2,72) 1,42 (2,66)ns 37,31 (7,05) 44,05 (4,90) 43,94 (7,94) 8,22 (2,64) Zmienne kliniczne Clinical variables Mediana DUP (miesiące) Median DUP (mos) PANSS całkowity PANSS total PANSS pozytywny PANSS Pos PANSS negatywny PANSS Neg HDRS HDRS Simpson Angus Simpson Angus GAF GAF ns SZ<BP, PsyDep p>0,05; * p>0.05; p 0.01; p 0.001

4 rzenia psychiczne o niedawnym początku rekrutowani byli w Ośrodku Medycznym Uniwersytetu Illinois. Ze względu na trudności związane z postawieniem diagnozy w przypadku ostrych epizodów, szczególnie u pacjentów z pierwszym epizodem psychotycznym, stan kliniczny pacjentów był monitorowany przez kilka następnych miesięcy aż do momentu, gdy mogła zostać uzgodniona ostateczna diagnoza. Ostateczna diagnoza, stawiana w czasie konferencji, uzgadniana była w sposób wielodyscyplinarny na podstawie wszystkich dostępnych danych klinicznych, w tym ustrukturalizowanego wywiadu klinicznego dla DSM-IV (Structured Clinical Interview for DSM-IV SCID). Pacjenci schizoafektywni (wszyscy z typem depresyjnym, n = 5) oraz ze schizofrenią zostali poddani analizie statystycznej. Osoby zdrowe nie podające leczenia psychiatrycznego w wywiadzie oraz zaburzenia osiowego I na podstawie SCID rekrutowani byli ze społeczności. Tak jak zostało to przedstawione w tabeli I, nie odnotowano różnic pomiędzy grupami w zakresie wieku, płci, rasy, wykształcenia, statusu socjoekonomicznego rodziców oraz szacowanego poziomu inteligencji przedchorobowej ocenianej na postawie subtestu czytania jako elementu testu osiągnięć szeroko zakresowych (Wide Range Achievement Test WRAT-III). Chociaż grupy pacjentów były również podobne pod względem aktualnych zdolności intelektualnych [F = (2,70) 2,21; p = 0,12] ocenianych na podstawie skróconej skali inteligencji Wechslera, w celu zmniejszenia różnic pomiędzy grupami w zakresie możliwości intelektualnych, pacjenci wybierani byli w oparciu o podobieństwo przedchorobowej oceny poziomu intelektualnego. Żaden z uczestników nie podawał w wywiadzie zaburzeń neurologicznych, urazów głowy z utratą przytomności (> 10 min), chorób układowych uszkadzających funkcję mózgu lub nadużywania substancji w okresie 6 poprzedzających miesięcy. Badanie uzyskało zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu w Illinois. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę na udział w badaniu lub zgodę ustną z pisemną zgodą osoby pełniącej funkcję rodzicielską. 1.2 Ocena kliniczna i neuropsychologiczna Ocena kliniczna każdego pacjenta obejmowała badanie z zastosowaniem skali zespołu pozytywnego i negatywnego (Positive and Negative Syndrome Scale PANSS), skali depresji Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale HDRS), skali dla objawów pozapiramidalnych Simpsona Angusa oraz skali ogólnej oceny funkcjonowania (GAF). Zestaw testów neurologicznych zawierał testy oceniające logiczne myślenie i elastyczność, uwagę, pamięć słowną oraz szybkość opracowywania informacji. Testy stosowane do oceny tychże domen neuropsychologicznych, określonych a priori, przedstawione zostały w tabeli II. Monoterapia risperidonem zgodnie z protokołem była preferowaną metodą leczenia, jednak ostateczne zastosowanie leku i wszystkie decyzje dotyczące dawkowania podejmowane były przez lekarza psychiatrę prowadzącego badanie w oparciu o względy kliniczne Leczenie Różnorodne badania udokumentowały zarówno korzystne jak i szkodliwe skutki neurobehawioralne leczenia antypsychotycznego (Harvey i wsp., 2000; Purdon i wsp., 2000; Reilly i wsp., 2007, 2006). Ponad połowa (52,1%) badanych pacjentów w momencie włączania nie podawała w wywiadzie faktu przyjmowania leków antypsychotycznych (13 SZ, 13 BP, 12 PsyDep). Poza pacjentami niepoddawanymi dotychczas leczeniu lekami antypsychotycznymi, zrekrutowani zostali również pacjenci, którzy albo w ostatnim czasie otrzymali krótkotrwałe leczenie (aktywne leczenie incydentu ostrego w oddziale ratunkowym, trwające krócej niż 1 tydzień bezpośrednio przed zrekrutowaniem) albo poddani oni zostali mu w przeszłości. Jeden pacjent podał w wywiadzie 16 tygodniowe leczenie antypsychotyczne, zaś reszta badanych osób uprzednio leczonych otrzymywała leki antypsychotyczne przez okres krótszy niż 3 tygodnie (średnia = 2,8±2,1 tygodnia), przy czym przestrzeganie zasad przyjmowania leków było często ograniczone. Z wyjątkiem jednego pacjenta, który otrzymał pojedynczą dawkę risperidonu (1,0 mg) w oddziale ratunkowym ponad 48 godzin przed rozpoczęciem badania neuropsychologicznego, wszyscy pozostali poddani byli badaniu po okresie minimum 72 godzin od zakończenia leczenia antypsychotycznego. Zastosowano krótki okres konieczny na oczyszczenie organizmu w celu zmniejszenia wpływu działania leków stosowanych przy incydencie ostrym na wynik badania wyjściowego, takich jak sedacja, oraz w celu umożliwienia dokonania oceny diagnostycznej, przygotowanie niezbędnych działań medycznych oraz uzyskania od pacjenta szczegółowej historii choroby przed rozpoczęciem leczenia. Pod względem cech demograficznych, wyników pomiarów klinicznych oraz domen neuropsychologicznych nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy pacjentami, którzy nie przyjmowali uprzednio leków antypsychotycznych i pacjentami wcześniej leczonymi. W momencie wykonywania badań wyjściowych pięciu pacjentów leczonych było lekami przeciwdepresyjnymi (hamującymi wychwyt zwrotny serotoniny SSRIs) (SZ = 1, BP = 2, PsyDep = 2). Sześciu pacjentów z zaburzeniami afektywnymi było leczonych uprzednio za pomocą leków przeciwdrgawkowych, których dawki były stopniowo zmniejszane i ostatecznie zaprzestano ich przyjmowania na conajmniej 72 godziny przed wykonaniem badania wyjściowego. Czterem pacjentom przepisano małe dawki lorazepamu (1 2 mg) jako środ- 49

5 50 ka nasennego godzin przed wykonaniem badania wyjściowego. Pomimo że półokres trwania dla lorazepamu wynosi godzin, w przypadku efektów nasennych i funkcji poznawczych typowy czas działania pojedynczej dawki leku wynosi 6 8 godzin (Banen oraz Resnick, 1973) (Wyeth, 2002). Jeden z pacjentów z powodu dość nasilonego lęku otrzymał 1 mg lorazepamu przed opuszczeniem oddziału wykonującego badania neuropsychologiczne. Biorąc pod uwagę małe dawki leku, krótki okres działania oraz prawdopodobieństwo, że negatywne skutki zaburzeń snu, zmęczenia oraz/lub pobudzenia związanego z nieleczonym lękiem mogłyby w znacznym większym stopniu upośledzić wynik badania niż przyjęcie koniecznego leku, pacjenci ci w celu zachowania reprezentatywności próbki zostali zatrzymani do obserwacji Badania kontrolne Pozostaje kwestią niejasną, czy ubytki poznawcze po wyzdrowieniu są bardziej trwałe u pacjentów ze schizofrenię, czy z zaburzeniami nastroju. Analizy w czasie zostały wykonane w celu oceny prawdopodobieństwa różnej odpowiedzi na leczenie oraz stabilizacji klinicznej. Podczas badań kontrolnych wykonano te same testy neuropsychologiczne, z wyjątkiem alternatywnej postaci CVLT-II. Wskaźnik retencji, poczynając od wartości wyjściowej do 6 tygodnia okresu badań kontrolnych, był podobny w grupie osób chorych (59,7%) i uczestników zdrowych (55,8%); jednak w przypadku grup z zaburzeniami afektywnymi (BP = 14, PsyDep = 9) wykazano nieznacznie niższy wskaźnik retencji (χ2 = 2,94; p = 0,09) niż w grupie cierpiących na schizofrenię (22 z 30). Nieprzestrzeganie przez pacjentów zasad leczenia stanowi główny problem klinicystów leczących pierwsze epizody zaburzeń psychotycznych (Coldham i wsp., 2002) oraz podstawową przyczynę wypadnięcia pacjenta z badania. W obrębie każdej z grup diagnostycznych wśród uczestników, którzy zostali poddani całkowitej ocenie neurologicznej, tj. wyjściowej i kontrolnej, nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie wieku, statusu socjoekonomicznego rodziców, szacowanego poziomu inteligencji przedchorobowej oraz wyjściowego wyniku badania neuropsychologicznego. Leczenie za pomocą leków antypsychotycznych zostało rozpoczęte lub wznowione wkrótce po wykonaniu badań neuropsychologicznych. Risperidon stanowił lek pierwszego rzutu (średnia dawka = 2,65 ± 1,72 mg). Tylko trzech pacjentów (SZ = 2, BP = 1) poddanych kompletnej ocenie, tzn. wykonanej przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia, otrzymało przed wykonaniem badania kontrolnego inny leki przeciwpsychotyczny; odstąpienie od zastosowania leku pierwszego rzutu wynikało z oceny klinicznej pacjenta wykonanej przez lekarza klinicystę. Siedmiu pacjentów (SZ = 5, BP = 1, PsyDep = 1) otrzymało benzotropinę (średnia = 1,5 ± 0,87 mg) ze względu na objawy pozapiramidowe (nie różniło się pod względem funkcji poznawczych od reszty z próbki pacjentów); zaś trzech pacjentów (BP = 2, PsyDep = 1) otrzymało leki stabilizujące nastrój. Sześciu pacjentów (SZ = 1, BP = 1, PsyDep = 4) w okresie 6 tygodni leczenia otrzymało SSRI, w tym 4 przyjmowało w/w leki już w momencie wykonywania badań wyjściowych, kontynuując leczenie przez cały okres trwania badania Analiza danych W celu zapewnienia standardu metrycznego do porównań testów neuropsychologicznych oraz domen, wyniki poddane zostały standaryzacji (z-score) do wartości uzyskanych przy badaniu wyjściowym zdrowej grupy kontrolnej. Aby spełnić założenia analizy parametrycznej, zmienne wyjściowe badań neuropsychologicznych zdrowej grupy kontrolnej oceniane były pod kątem normalności rozkładu poprzez wykonanie dwustronnych testów skośności i kurtozy. Rozkłady inne niż normalne znormalizowane zostały z zastosowaniem logarytmu naturalnego oraz transformacji kwadratowych i sześciennych. Ocena specyficznych wyników testowych wykazała wartości ekstremalne, zgodne z wynikami poprzednich badań (Saykin i wsp., 1994; Hill i wsp., 2004b); kilku pacjentów (SZ = 9, BP = 7, HC = 2, PsyDep = 4) uzyskało wyniki obcięte do z = -4,0 w przypadku przynajmniej jednej zmiennej testowej. Po wykonaniu normalizacji i obcięcia, wyniki dla każdej z 6 domen neuropsychologicznych obliczone zostały jako średnie wyników testowych każdej z funkcji (Hill i wsp., 2004a). Kombinacja ogólnej funkcji neuropsychologicznej obliczana była jako średnia wyników 6 z-stransformowanych domen oraz porównywana pomiędzy grupami z zastosowaniem jednoczynnikowej analizy wariancji (one-way ANOVA). Możliwe różnice profili oceniane były z pomocą wielokrotnych pomiarów dwuczynnikowej analizy MANOVA, w których domena neuropsychologiczna (szybkość opracowywania informacji, logiczne myślenie i elastyczność, pamięć słowna, pamięć twarzy, pamięć operacyjna, uwaga) była związana z czynnikiem uczestników i diagnozy (HC, SZ, BP, PsyDep) pomiędzy czynnikiem uczestników. Ze względu na różnice w wielkości komórek, zarówno dla jednozmiennej jak wielozmiennej ANOVA zastosowano test Pillai. Zmienne demograficzne nie były stosowane jako zmienne towarzyszące ze względu na brak różnic grupowych w tych pomiarach. 2. Wyniki 2.1. Klasyfikacja kliniczna Wiek wystąpienia pierwszego zaburzenia psychicznego był podobny we wszystkich grupach pacjentów [F(2,37) = 1,06; p = 0,36], podobnie jak czas,

6 Badania neuropsychologiczne Całkowity wynik badania neuropsychologicznego był znacząco różny w poszczególnych grupach [F(3,110) = 15,03; p < 0,001]. Proste porównanie grup z zastosowaniem korekty Hochberga (Hochberg, 1988) dla porównań wielokrotnych wykazało, że wszystkie grupy pacjentów cechowały się upośledzeniem w stosunku do osobników zdrowych. Ponadto, ogólny łączny wynik neuropsychologiczny wskazywał, że grupa cierpiąca na schizofrenię wykazywała cięższe upośledzenie niż grupa z psychotyczną choroba dwubiegunową (rysunek 1) Porównanie profili Wielokrotne pomiary MANOVA wykonane zostały w celu zbadania różnic profili neuropsychologicznych pomiędzy poszczególnymi zaburzeniami. Wyniki wskazują na istotny główny efekt diagnozy [F(3,97) = 14,44; p < 0,001], znikomą i nieistotną różnicę w badanych ubytkach pomiędzy poszczególnymi domenami neuropsychologicznymi [F(5,93) = 2,23; p = 0,06] oraz nieistotną diagnozę oddziaływania domen neurologicznych, co wskazuje na brak różnicy w profilach ubytków neurologicznych pomiędzy uczestnikami należącymi do poszczególnych grup [F(15,285) = 0,67; p = 0,81] (rysunek 2). Biorąc pod uwagę efekt diagnozy oraz znikome znaczenie ubytków poszczególnych domen neurologicznych, model jednozmienny ANOVA został przeprowadzony osobno dla każdej funkcji neuropsychologicznej w sposób rozpoznawczy w celu zidentyfikowania wszelkich domen mogących ujawnić różnice grupowe (tabela III). Po wykonaniu kontroli drogą wielokrotnych porównań z zastosowaniem podejścia Hochberga (Hochberg, 1988), jedyną różnicą pomiędzy grupami ujawnioną poprzez proste porównanie były lżejsze ubytki w zakresie pamięci słownej oraz logicznego myślenia i elastyczności w przypadku psychotycznej choroby dwubiegunowej w porównaniu ze schizofrenią. Ogólna kombinacja (z-score) Ogólna kombinacja neuropsychologiczna Zdrowa grupa kontrolna Schizofrenia Choroba dwubiegunowa/psychoza Depresja psychotyczna Diagnoza Ryc. 1. Średnie z-score wszystkich domen neuropsychologicznych, odzwierciedlające łączny wskaźnik ubytku neuropoznawczego, w grupach pacjentów ze schizofrenią, psychotyczną chorobą dwubiegunową i psychotyczną depresją jednobiegunową, wartości wyjściowe wystandaryzowane w stosunku do zdrowej grupy kontrolnej Fig. 1. Mean z-scores across all neuropsychological domains, reflecting a composite index of neurocognitive deficit, in groups with schizophrenia, psychotic bipolar disorder and psychotic unipolar depression at baseline standardized to the matched healthy comparison group Wyjściowe profile neuropsychologiczne Zdrowa grupa kontrolna Schizofrenia Choroba dwubiegunowa/psychoza Depresja psychotyczna Średnie z-score jaki upłynął od początku zaburzeń psychotycznych do momentu włączenia do badania [F(2,67) = 2,16; p = 0,12]. Pacjenci z chorobą dwubiegunową klasyfikowani byli niżej pod względem objawów negatywnych, a pacjenci z depresja psychotyczną demonstrowali znacząco więcej objawów depresyjnych i mniej pozytywnych objawów psychotycznych (patrz tabela I). Nie odnotowano znaczących różnic pomiędzy grupami pacjentów w zakresie długości wcześniejszego zatrudnienia [F(2,67) = 0,37; p = 0,69] lub wysokości zajmowanego stanowiska [χ2(2) = 2,67; p = 0, 26]. Po 6 tygodniach leczenia pacjenci prezentowali kliniczny i statystyczny spadek w zakresie PANSS pozytywnego [F(1,42) = 48,18; p < 0,001], negatywnego [F(1,42) = 8,38; p < 0,01], całości objawów psychicznych [F(1,42) = 51,88; p < 0,001] oraz mniej objawów depresyjnych [F(1,42) = 59,98; p < 0,001]. Logiczne myślenie i elastyczność Uwaga Pamięć słowna Pamięć twarzy Pamięć operacyjna Domena neuropsychologiczna Szybkość opracowywania informacji Ryc. 2. Wyniki profili neuropsychologicznych (w odniesieniu do znormalizowanych wartości wyjściowych dla zdrowej grupy kontrolnej) prezentują podobne profile zaburzeń domen neuropsychologicznych w poszczególnych grupach pacjentów, aczkolwiek ciężkość zaburzeń jest różna Fig. 2. Neuropsychological performance profiles (anchored to normalized baseline performance of the healthy comparison group) show similar profiles of dysfunction across neuropsychological domain in the patient groups, albeit differing in severity 2.4. Kontrola efekty leczenia Wszystkie grupy pacjentów podczas badań kontrolnych wykazały znaczącą poprawę kliniczną w wynikach PANSS całkowitego, PANSS pozytywnego oraz GAF

7 52 Tabela II. Domeny neuropsychologiczne oraz poszczególne testy oceniające każdą z domen w badaniu wyjściowym każdej z grup Table II. Neuropsychological domains and individual tests comprising each domain with baseline performance by group Zdrowa grupa kontrolna HC Domena neuropsychologiczna Neuropsychological domain Schizofrenia SZ Choroba dwubiegunowa BP Depresja psychotyczna PsyDep Szybkość opracowywania informacji Processing speed Test łączenia punktów: część A czasa 26,12±8,05 Trail Making Test: Part A timea 33,58±21,14 31,18±13,32 26,47±7,80 Ustny test kojarzenia wyrazówb Controlled Oral Word Associationb Litery (średnia C, F, L) Letters (mean C,F,L) Kategorie (średnia zwierzę, owoc) Categories (mean animal, fruit) Cogtestc: stukanie palcem (ręka dominująca) Cogtestc: finger tapping (dom. hand) 13,49±3,43 10,68±3,54 12,93±4,69 11,19±3,46 21,09±4,50 15,10±3,57 22,89±5,53 17,22±4,51 196,5±31,22 194,9±28,86 179,7±29,42 187,3±28,55 82,71±43,55 81,71±34,13 Logiczne myślenie i elastyczność Reasoning and flexibility Test łączenia punktów: część B czasa 64,16±24,83 Trail Making Test: Part B timea 91,36±37,57 Test warunkowego wykluczenia Pennac Penn Conditional Exclusion Testc Wszystkie próby Total Trials Kategoria 2 badań Category 2 Trials 66,67±27,70 89,55±31,76 77,95±28,90 89,78±24,07 18,57±8,18 16,97±8,25 17,73±15,09 26,94±19,28 Cogtestd: test przełączania uwagi Cogtestd Set Shifting Test Opóźnienie czasu reakcji po przełączeniu Reaction time increase after shift Błąd w opóźnieniu po przełączeniu Error increase after shift 39,09±42,06 84,43±98,19 54,09±55,50 52,29±69,10 0,37±3,26 4,50±9,49 1,14±12,24 0,50±7,50 53,58±10,59 38,48±12,00 48,45±11,67 44,74±11,50 10,95±2,83 7,31±3,59 10,23±2,71 8,74±2,56 11,29±2,87 7,38±3,64 9,91±3,41 9,26±3,02 3,24±0,71 2,45±0,91 3,10±0,81 2,83±0,78 Pamięć słowna Verbal memory CVLT-II (wyniki niestransformowane) CVLT-II (raw scores) Wszystkie próby 1 5 Total trials 1 5 Krótkie opóźnienie w wolnym przypomnieniu Short Delay Free Recall Długie opóźnienie w wolnym przypomnieniu Long Delay Free Recall Próg identyfikacji Recognition Discriminability Pamięć twarzy Face memory Test pamięci twarzy Penna : natychmiastowe przypomnienie 31,74±3,63 27,77±4,96 31,27±3,97 28,94±5,75 Test pamięci twarzy Pennac: opóźnione przypomnienie 33,98±3,56 30,44±5,41 31,91±4,25 32,44±5,45 c Penn Face Memory Testc: Imm. Recog Penn Face Memory Testc: Delay recog

8 53 Tabela II. Ciąg dalszy Table II. Cont. Domena neuropsychologiczna Neuropsychological domain Zdrowa grupa kontrolna HC Schizofrenia SZ Choroba dwubiegunowa BP Depresja psychotyczna PsyDep Pamięć operacyjna Working memory Cogtestd: przestrzenna pamięć operacyjna Cogtestd: Spatial Working Memory Odległość bezpośredniego dotyku (mm) 4,11±1,57 4,46±2,74 5,59±2,99 4,39±2,48 15,03±4,78 19,56±5,39 15,79±5,07 16,68±5,84 23,28±8,44 30,44±11,75 26,66±10,61 28,28±9,38 WMS-III: test pojemności liczb w tył (wyniki niestransformowane) 7,30±2,37 5,31±2,29 5,55±1,79 7,00±2,85 WMS-III: test pojemności przestrzennej w tył (wyniki niestransformowane) 7,47±2,15 4,93±1,98 6,36±2,40 6,26±1,94 3,13±1,21 2,12±1,36 2,18±1,46 2,18±1,34 WMS-III: test pojemności liczb w przód (wyniki niestransformowane) 10,77±2,51 9,38±2,34 10,27±2,75 10,16±2,63 WMS-III: test pojemności przestrzennej w przód (wyniki niestransformowane) 8,33±2,11 6,72±2,03 8,09±2,31 7,53±2,17 Direct touch distance (mm) Błąd opóźnienia 2 sekundy (mm) 2 s Delay Error (mm) Błąd opóźnienia 12 sekund (mm) 12 s Delay Error (mm) WMS-III: Digit Span backward (raw) WMS-III: Spatial Span backward (raw) Uwaga Attention Penn CPTc: współczynnik trafności odpowiedzi Penn CPTc: d-prime WMS-III: Digit Span forward (raw) WMS-III: Spatial Span forward (raw) Zestaw testów neuropsychologicznych Halsteada Reitana (Reitan oraz Wolfson, 1993). Halstead Reitan Neuropsychological Battery (Reitan and Wolfson, 1993). Test do diagnozy afazji (Benton oraz Hamsher, 1976). b Multilingual Aphasia Examination (MAE) (Benton and Hamsher, 1976). c Komputerowy zestaw testów neuropsychologicznych Penna (Gur i wsp., 2001). c Penn Computerized Neuropsychological Battery (Gur et al., 2001). d Cogtest (Barua i wsp., 2002); CVLT-II: kalifornijski test uczenia się językowego druga edycja (Delis i wsp., 2000); WMS-III: skala pamięci Wechslera trzecia edycja, (Psychological Corporation, 1997). d Cogtest (Barua et al., 2002); CVLT-II: California Verbal Learning Test Second Edition (Delis et al., 2000); WMS-III: Wechsler Memory Scale Third Edition (Psychological Corporation, 1997). a a b (patrz tabela I). Podczas gdy wszystkie grupy pacjentów odnotowały mniejszą liczbę objawów negatywnych w badaniu kontrolnym [główny efekt czasu F(1,39) = 124,35; p < 0,001], grupa pacjentów z depresją psychotyczną prezentowała najbardziej znaczące zmniejszenie objawów [czas w stosunku do oddziaływania diagnoz F(2,39) = 9,62; p < 0,001]. Grupa pacjentów cierpiących na schizofrenię w czasie badania kontrolnego wykazała znaczny spadek liczby objawów negatywnych [F(1,18) = 8,91; p = 0,008], jednak w grupie pacjentów z chorobą afektywną nie odnotowano w czasie znaczącej zmiany w zakresie klasyfikacji objawów negatywnych. Porównanie wyników badania neuropsychologicznego przed i po leczeniu incydentu ostrego za pomocą wielokrotnych pomiarów MANOVA wskazuje istotny główny efekt czasu [F(1,56) = 16,12; p < 0,001], diagnozy [F(3,56) = 15,54; p < 0,001] oraz domeny neuropsychologicznej [F(5,52) = 2,47; p = 0,04], a nieistotny wpływ oddziaływania. Istotny główny efekt czasu, w połączeniu z nieistotnym czasem w stosunku do oddziaływania diagnozy [F(3,56) = 0,17; p = 0,92], wskazuje na to, że połączenie efektów praktyki, leczenia farmakologicznego oraz stabilizacji klinicznej w grupach pacjentów nie było większe niż same efekty praktyczne w grupie kontrolnej osób zdrowych (ryc. 3). Podobnie, nieistotność domeny w stosunku do czas oddziaływania nie dostarcza dowodów na poprawę zróżnicowaną w czasie lub pomiędzy domenami neurologicznymi w poszczególnych grupach pacjentów.

9 54 Tabela III. Wyniki wyjściowej jednozmiennej ANOVA dla każdej z domen neuropsychologicznych wyjaśniające wielozmienny efekt diagnozy Table III. Results of the baseline univariate ANOVA for each neuropsychological domain to clarify the multivariate effect of diagnosis Funkcja neuropsychologiczna Neuropsychological function Logiczne myślenie i elastyczność Reasoning and flexibility Uwaga Attention Pamięć słowna Verbal memory Pamięć twarzy Face memory Pamięć operacyjna Working memory Szybkość opracowywania informacji Processing speed F df p 9,12 3,110 <0, ,110 0,001 9,27 3,103 <0,001 5,38 3,104 0,002 10,31 3,109 <0,001 3,86 3,109 0,011 Istotne porównania typu sekwencja-sekwencja Significant pair-wise comparisons HC>SZ, PsyDep; BP>SZ HC>SZ HC>SZ, PsyDep; BP>SZ HC>SZ HC>SZ, BP HC>SZ HC zdrowa grupa kontrolna HC healthy comparison SZ schizofrenia SZ schizophrenia BP choroba dwubiegunowa BP bipolar disorder PsyDep depresja psychotyczna PsyDep psychotic depression Zmiany specyficzne dla poszczególnych domen po okresie stabilizacji klinicznej i 6 tygodniowym leczeniu antypsychotycznym w porównaniu do efektów praktycznych w grupie kontrolnej Zmiana z-score Zdrowa grupa kontrolna Schizofrenia Choroba dwubiegunowa/psychoza Depresja psychotyczna Logiczne myślenie i elastyczność Uwaga Pamięć słowna Pamięć twarzy Pamięć operacyjna Domena neuropsychologiczna Szybkość opracowywania informacji Ryc. 3. Zmiana neuropsychologiczna w szóstym tygodniu kontroli, w stosunku do oceny wstępnej wskazuje podobną niewielką poprawę wyników kontrolnych badań testowych pacjentach w poszczególnych grupach i w zdrowej grupie kontrolnej Fig. 3. Neuropsychological change at the 6-week follow-up, relative to the initial assessment, indicates similar modest improvement in test scores at follow-up in patient groups and in the healthy comparison group 3. Dyskusja Badanie to jest pierwszym badaniem mającym na celu porównanie grup pacjentów identycznych pod względem demograficznym z pierwszym epizodem schizofrenii, z pacjentami z pierwszym epizodem psychotycznej postaci choroby jedno- i dwubiegunowej, z wykorzystaniem szerokiego spektrum testów neuropsychologicznych. Co istotne, grupy oceniane były przy minimalnym ostrym, przewlekłym i zróżnicowanym leczeniu farmakologicznym, oceniane były z użyciem tego samego zestawu testów, a badania odbywały się równolegle ze zdrową grupą kontrolną, a także nie odnotowano różnic pomiędzy grupami w zakresie wieku, płci, poziomu wykształcenia, przedchorobowych zdolności intelektualnych oraz poziomu socjoekonomicznego rodziców. Ponadto nasza strategia rekrutacyjna skupiała się raczej na identyfikowaniu wszystkich pacjentów spełniających kryteria, niezależnie od rodzaju zaburzenia, niż osobnym ustalaniu i rekrutowaniu próby. Ostatecznie zastosowany został jednakowy sposób leczenia, kładący nacisk na monoterapię lekiem antypsychotycznym drugiej generacji, tj. risperidonem w celu zmniejszenia liczby pomyłek związanych z różnym sposobem leczenia zaburzeń afektywnych i nieafektywnych. Niewielka i nieistotna poprawa stanu neuropsychologicznego została zaobserwowana po zakończeniu leczenia w poszczególnych grupach pacjentów,

10 pomimo zaistnienia radykalnych zmian nastroju od incydentów ostrych do stanu stabilizacji klinicznej. Analiza danych kontrolnych uzyskanych po 6 tygodniach monoterapii głównie risperidonem nie wykazała większej poprawy w grupie pacjentów z zaburzeniami afektywnymi w stosunku do grupy pacjentów ze schizofrenią, ponadto żadna z grup pacjentów nie wykazała poprawy większej niż efekty praktyczne obserwowane w zdrowej grupie kontrolnej. Ze względu na fakt, że te próbki pacjentów reprezentują odpowiednie zaburzenia, wyniki sugerują, że podobnie jak w przypadku schizofrenii ubytki neuropsychologiczne w psychotycznych zaburzeniach afektywnych mogą być trwałe oraz mogą stanowić przyczynę istniejących zaburzeń w psychotycznych chorobach afektywnych Podobieństwa i różnice w ciężkości profili wyjściowych Zgodnie z uprzednimi badaniami neuropsychologicznymi (Bilder i wsp., 2000; Gur i wsp., 2001; Hill i wsp., 2004b; Reichenberg i wsp., 2008), w przypadku wartości wyjściowych grupa pacjentów ze schizofrenią w stosunku do identycznej pod względem demograficznym grupy kontrolnej wykazywała profil uogólnionej dysfunkcji. W przypadku dwóch grup z zaburzeniami afektywnymi ogólne ubytki neuropsychologiczne w stosunku do grupy kontrolnej były statystycznie porównywalne i wykazywały poziom pośredni pomiędzy grupą zdrowa i grupą ze schizofrenią. Stwierdza się brak dowodów na zróżnicowane profile zaburzeń neuropsychologicznych pomiędzy grupą pacjentów ze schizofrenią i pacjentami z psychotycznymi zaburzeniami afektywnymi. Podobny układ zdolności neuropsychologicznych, a zatem i odpowiadających im istotnych układów w mózgu wydaje się w tych zaburzeniach psychotycznych być zakłócony (Albus i wsp., 1996; Jeste i wsp., 1996; Mojtabai i wsp., 2000; Schretlen i wsp., 2007), jednak stopień dotknięcia tych układów może być bardziej poważny w przypadku schizofrenii. Model porównywalnych profili neuropsychologicznych ze zmiennym poziomem ubytku zaobserwowany w naszym poprzednim porównaniu pierwszego epizodu schizofrenii i depresji psychotycznej jednobiegunowej (Hill i wsp., 2004a), został zreplikowany i poszerzony w tym badaniu z użyciem niezależnej próbki. W obydwu badaniach efekty choroby przewlekłej oraz zróżnicowanego przewlekłego leczenia farmakologicznego zostały zminimalizowane poprzez badanie pacjentów we wczesnym stadium choroby. W poprzednich badaniach, głównie pacjentów przewlekłych, odnotowano bardziej nasilone upośledzenia w przebiegu schizofrenii niż zaburzeń afektywnych, jednak jakościowo profile neuropsychologiczne były podobne (Albus i wsp., 1996; Reichenberg i wsp., 2008; Schretlen i wsp., 2007), szczególnie w przypadku psychotycznych zaburzeń afektywnych (Jeste i wsp., 1996; Mojtabai i wsp., 2000). W obecnym badaniu podobieństwo profili poparte było w dalszej kolejności analizami post hoc, w których jedyną znaczącą różnicą pomiędzy grupami było lżejsze upośledzenie pamięci słownej oraz logicznego myślenia i elastyczności w grupie z chorobą dwubiegunową w stosunku do grupy ze schizofrenią Stabilność zdolności neuropsychologicznych w poszczególnych zaburzeniach psychotycznych Klasyczny model Kraepelina dementia praecox i choroby maniakalno-depresyjnej określał ubytki poznawcze w schizofrenii jako bardziej nasilone i charakterystyczne niż w przypadku zaburzeń nastroju. Obecne wyniki są zgodne z tym modelem. Jednak model Kraepelina zaproponował również znacznie większe zróżnicowanie zaburzeń pod względem trwałości tych ubytków, niż wskazują na to obecne dane. Wczesne dowody na model Kraepelina pochodziły z badań porównujących schizofrenię i zaburzenia nastroju bez podziału pacjentów z zaburzeniami afektywnymi na psychotycznych i niepsychotycznych. Trwałe upośledzenia poznawcze u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi i brakiem psychozy w wywiadzie wydają się być rzadkie (Grant i wsp., 2001). Badania oceniające w czasie stabilność zaburzeń poznawczych w chorobach afektywnych oraz po epizodach psychotycznych są rzadkie, a dostępne dane dotyczące pacjentów dorosłych z przewlekłą choroba dwubiegunową (Balanza-Martinez i wsp., 2005) oraz dzieci z choroba dwubiegunową (Pavuluri i wsp., 2009) sugerują obecność trwałych ubytków. Obecne badanie porównywało w czasie osoby dorosłe z pierwszym epizodem choroby psychotycznej dwubiegunowej z dwiema innymi grupami osób również demonstrujących pierwsze epizody psychoz i wykazało, że poprawa w czasie (odzwierciedlająca łączny efekt praktyki, leczenia i stabilizacji klinicznej) nie przewyższała wyłącznych efektów praktyki w zdrowej próbce kontrolnej i nie różniła się od wyników poprawy uzyskanych przy pozostałych zaburzeniach. Zaobserwowana niewielka zmiana w próbce ze schizofrenią jest zgodna z wynikami poprzednich badań, w których u pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii po leczeniu farmakologicznym oraz stabilizacji klinicznej odnotowano nieznaczną zmianę poznawczą (Keefe i wsp., 2007) równą efektom praktyki zaobserwowanym w podobnych pod względem demograficznym grupach kontrolnych (Goldberg i wsp., 2007; Hill i wsp., 2004b). Przy uwzględnieniu ograniczeń związanych z małym rozmiarem próbek, znacznym zmniejszeniem liczby osobników biorących udział w badaniach kontrolnych oraz brakiem długiego okresu kontroli, obecne wyniki wskazują na to, że trwałe ubytki poznawcze w psychotycznych zaburze- 55

11 56 niach afektywnych nie zmieniają się znacząco na skutek terapii ostrej ani stabilizacji klinicznej. Stabilność tych ubytków oraz obecność znacznych ubytków neuropsychologicznych u dzieci z choroba dwubiegunową (Pavuluri i wsp., 2009), stwarza prawdopodobieństwo, podobnie jak w przypadku schizofrenii, neurozwojowego pochodzenia ubytków poznawczych w psychotycznych zaburzeniach afektywnych (Murray i wsp., 2004), które wynikają z kaskady atypowych zdarzeń okresu dojrzewania zakłócających liczne mózgowe układy neurobehawioralne, przy stosunkowej niezmienności w trakcie życia dorosłego. Ze względu na fakt, że wyniki obecnego badania dają się uogólnić na większą liczbę próbek, zaobserwowane podobieństwo profili neuropsychologicznych pomiędzy zaburzeniami psychotycznymi może wskazywać na istnienie wspólnego końcowego szlaku ubytków neuropsychologicznych wynikającego ze związanego z tymi zaburzeniami naprzemiennego następstwa funkcjonalnie powiązanych układów mózgu. Istnieje prawdopodobieństwo, że cechy neurobiologiczne będące podłożem tych ubytków albo posiadają podobne mechanizmy etiologiczne, albo reprezentują wspólne ubytki behawioralne o różnej etiologii. Ostatnie doniesienia na temat podobieństw genetycznych schizofrenii i psychotycznych zaburzeń nastroju (Bramon oraz Sham, 2001; Badner oraz Gershon, 2002) dotyczące genów powiązanych z procesami poznawczymi, są zgodne z przynajmniej częściowo wspólnym modelem etiologicznym, jednak stopień w jakim równoległe ubytki behawioralne mają podobne, a w jakim różne etiologie pozostaje pytaniem dla przyszłych badań Konsekwencje lecznicze Obserwacja trwałych zaburzeń neuropsychologicznych w przypadku psychotycznych chorób afektywnych wskazuje na potrzebę poszerzenia zainteresowania ubytkami neuropsychologicznymi zarówno pod kątem przyczyny chorobowości, jak i potencjalnego celu leczniczego psychotycznych zaburzeń nastroju oraz dorównania zainteresowaniu tymi obszarami w schizofrenii. Pogląd głoszący, że zaburzenie neuropsychologiczne odpowiada w decydującym stopniu za niezadawalające wyniki funkcjonalności, został szeroko zaakceptowany w literaturze naukowej na temat schizofrenii (Green, 2006). Podczas gdy pojawiają się coraz to liczniejsze doniesienia łączące ubytki neuropoznawcze w chorobie dwubiegunowej ze zmniejszoną zdolnością funkcjonalną (Dickerson i wsp., 2004; Martinez-Aran i wsp., 2004; Pavuluri i wsp., 2009; Tabares-Seisdedos i wsp., 2008), bardzo niewiele badań dotyczy procesów poznawczych i zdolności czynnościowej w jednobiegunowych psychotycznych zaburzeniach okresu wczesnej dojrzałości. Ze względu na stabilność ubytków neuropsychologicznych w czasie, niezadowalający wpływ leczenia antypsychotycznego na upośledzenie poznawcze oraz silną zależność pomiędzy ubytkami poznawczymi, a zaburzeniami funkcjonalnymi uważa się, że w przypadku schizofrenii ubytki poznawcze powinny stanowić cel leczniczy. Badania nad tą kwestią dotyczące zaburzeń afektywnych nie są tak daleko posunięte, jednak przeprowadzone zostało ważne badanie na osobach starszych (Raskin i wsp., 2007). Ostatnie wyniki sugerują że wysiłki mające na celu rozwój leczenia wspomagającego procesy poznawcze powinny zostać poczynione również w przypadku psychotycznych zaburzeń afektywnych, a nie tylko schizofrenii. Aby te starania powiodły się, konieczne są dalsze prace w ustalaniu podobieństw i różnic neuropoznawczych pomiędzy zaburzeniami, celem poznania przyczyny ubytków neuropoznawczych oraz ustalenia ich stabilności w dłuższych okresach oraz konsekwencji czynnościowych Ograniczenia Niniejsze badanie zostało stworzone w celu oceny wczesnego stadium zaburzeń poznawczych począwszy od pierwszego epizodu psychozy, a zatem czas trwania badania był stosunkowo krótki, a związku z tym mógł nie pozwolić na wykrycie zróżnicowanego pogarszania się procesu chorobowego, które pojawia się w ciągu dłuższych okresów lat lub dekad. Po drugie, wysoki wskaźnik wypadnięcia pacjentów z badania również stanowi problem w przypadku pacjentów z wczesnym stadium choroby, ponieważ nieprzestrzeganie zasad leczenia lub preferowanie dodatkowych lub innych metod leczniczych (szczególnie w przypadku pacjentów z chorobami afektywnymi) zmniejszają liczbę oraz reprezentatywność pacjentów dostępnych do badań kontrolnych. Jak dowiedziono, małe rozmiary próbek także stanowią przeszkodę w tego typu badaniu, szczególnie w przypadku elementu obserwacji w czasie. Choć trudno jest wyciągnąć stanowcze wnioski w przypadku małych próbek pacjentów, wierzymy, że porównanie grup przed i po leczeniu stanowi doskonałe podejście do porównania wpływu skutków choroby i leczenia na procesy poznawcze w przypadku zaburzeń psychotycznych oraz umożliwia stawianie pytań na temat upośledzeń poznawczych charakterystycznych dla chorób psychotycznych. W obliczu problemu małych próbek oraz przy braku różnic pomiędzy osobami, które wypadły i ukończyły badanie, przeprowadzenie dodatkowych badań jest konieczne w celu potwierdzenia obecnych wyników na większych próbkach i w dłuższym okresie obserwacji. Ponadto, uogólnienie tych wyników może zostać ograniczone do pacjentów psychotycznych, którzy są chętni i zdolni do wykonania badań neuropsychologicznych przed rozpoczęciem leczenia oraz przestrzegają zasad zleconego leczenia. Chociaż porównania nieparametryczne wskazują na brak

12 różnic w zakresie rozkładu płci, należy zaznaczyć, że stosunek mężczyzn do kobiet w grupie pacjentów ze schizofrenią był ponad dwa razy większy niż w innych grupach. Biorąc pod uwagę różnicę dotyczącą płci w testach pamięci słownej i szybkości ruchowej (Rubin i wsp., 2008; Fiszdon i wsp., 2003; Sota oraz Heinrichs, 2003; Gur i wsp., 2001) stosunek ten może częściowo odpowiadać za rozbieżność pomiędzy pamięcią słowną i szybkością przetwarzania informacji w grupie pacjentów schizofrenią oraz być może za brak różnic grupowych w przypadku pamięci twarzy. Konieczne są obszerniejsze badania w celu zbadania wpływu różnic w zakresie płci na ubytki funkcji poznawczych w zaburzeniach psychotycznych Uwagi końcowe Obecne dane wskazują, że zaburzenie neuropsychologiczne jest obecne w początkowym stadium rozwoju zarówno depresji, jak i choroby dwubiegunowej z objawami psychotycznymi oraz że ubytki te wydają się być podobne w swojej postaci, aczkolwiek mniej poważne niż te obserwowane u pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii. Pacjenci z psychozami afektywnymi nie wykazywali większej poprawy w wynikach badania neuropsychologicznego po leczeniu farmakologicznym incydentu ostrego (typowo monoterapia risperidonem) oraz stabilizacji klinicznej niż pacjenci ze schizofrenią. W przypadku wszystkich grup pacjentów poprawa nie była większa niż efekty praktyki obserwowane w zdrowej grupie kontrolnej przy powtórnym badaniu. Stąd, chociaż potrzebne jest dalsze wsparcie doświadczalne, obecne wyniki badań sugerują, że w przypadku wszystkich trzech najpoważniejszych zaburzeń psychotycznych wczesnej dorosłości mamy do czynienia z rozlanym i trwałym zaburzeniem neuropoznawczym. Biorąc pod uwagę ogólny wpływ psychozy na stan poznawczy i czynnościowy, wyniki te mogą mieć istotne konsekwencje kliniczne na prognozę i postępy leczenia zaburzeń psychotycznych afektywnych. Obecne wyniki wskazują na konieczność dłuższej obserwacji neuropsychologicznej wczesnego stadium choroby pacjentów z psychotycznymi zaburzeniami afektywnymi w celu oceny, czy zróżnicowana trwałość lub postępujące zmiany istnieją podczas długotrwałego przebiegu choroby w porównaniu ze schizofrenią. Po drugie wyniki wskazują na konieczność obrazowania układu nerwowego oraz zastosowanie innych metod badawczych w celu lepszego poznania prawdopodobnie jedynych w swoim rodzaju przyczyn ubytków neuropsychologicznych różnych zaburzeń psychotycznych. Uzyskane przez nas wyniki uwydatniają potrzebę przeprowadzenia większej ilości badań testujących związek pomiędzy tym, co wydaje się być trwałym ubytkiem neuropsychologicznym, a zaburzeniami funkcjonalnymi w przebiegu psychotycznych zaburzeń nastroju dla określenia, chociaż podobnie jak w przypadku schizofrenii, upośledzenie poznawcze powinno stać się celem leczniczym w przebiegu psychotycznych zaburzeń afektywnych. Rola źródła finansowania Fundusze potrzebne do przeprowadzenia tego badania zapewniły granty NARSAD oraz NIMH MH077862, MH062134, MH i MH072767; ani NARSAD ani NIMH nie odgrywały dalszej roli w czasie tworzenia projektu badania; zbierania, analizy i interpretacji danych; pisania sprawozdania oraz podejmowaniu decyzji dotyczącej przedłożenia dokumentacji do publikacji. Współautorzy Dr Hill, dr Reilly i dr Sweeney opracowali projekt badania. Dr. Harris zbierał i nadzorował opracowywanie danych. Dr DeLeon, dr Marvin i dr Rosen odpowiedzialni byli za rekrutację i opiekę kliniczną nad pacjentami. Dr Hill przeprowadził analizę statystyczną oraz przygotował manuskrypt. Konflikt interesów Wszyscy autorzy zaświadczają interesów. o braku konfliktu Podziękowania Projekt ten uzyskał wsparcie Narodowego Stowarzyszenia Na Rzecz Badań nad Schizofrenią Zaburzeniami Afektywnymi (National Alliance for Research In Schizophrenia and Affective Disorders NARSAD) oraz Narodowych Instytutów Zdrowia (National Institutes of Health NIMH: MH077862, MH062134, MH i MH072767). Piśmiennictwo 1. Albus, M., Hubmann,W., Wahlheim, C., Sobizack, N., Franz, U., Mohr, F., Contrasts in neuropsychological test profile between patients with firstepisode schizophrenia and first-episode affective disorders. Acta Psychiatr. Scand. 94, Badcock, J.C., Michiel, P.T., Rock, D., Spatial working memory and planning ability: contrasts between schizophrenia and bipolar I disorder. Cortex 41, Badner, J.A., Gershon, E.S., Meta-analysis of wholegenome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia. Mol. Psychiatry 7, Balanza-Martinez, V., Tabares-Seisdedos, R., Selva-Vera, G., Martinez-Aran, A., Torrent, C., Salazar-Fraile, J., LealCercos, C., Vieta, E., Gomez-Beneyto, M., Persistent cognitive dysfunctions in bipolar I disorder and schizophrenic patients: a 3-year follow-up study. Psychother. Psychosom. 74, Banen, D.M., Resnick, O., Lorazepam versus glutethimide as a sleepinducing agent for geriatric patient. J. Am. Geriatr. Soc. 21,

13 58 6. Barua, P., Bilder, R., Small, A., Sharma, T., Stan- 20. improvement after treatment with second-generation an- dardization and crossvalidation study of cogtest: an au- tipsychotic medications in first-episode schizophrenia: is tomated neurocognitive battery for use in clinical trials of schizophrenia. Schizophr. Bull. 31, 318. it a practice effect? Arch. Gen. Psychiatry 64, Grant, M.M., Thase, M.E., Sweeney, J.A., Cognitive 7. Benton, A.L., Hamsher, K., Multilingual Aphasia Examination Manual. University of Iowa, Department of disturbance in outpatient depressed younger adults: evidence of modest impairment. Biol. Psychiatry 50, Neurology, Iowa City. Berrettini, W.H., Are schizoph- 22. Green, M.F., Cognitive impairment and functional renic and bipolar disorders related? A review of family and outcome in schizophrenia and bipolar disorder. J. Clin. molecular studies. Biol. Psychiatry 48, Psychiatry 67, e Bilder, R.M., Goldman, R.S., Robinson, D., Reiter, G., Bell, 23. Gur, R.C., Ragland, J.D., Moberg, P.J., Bilker,W.B., Kohler, L., Bates, J.A., Pappadopulos, E., Willson, D.F., Alvir, C., Siegel, S.J., Gur, R.E., Computerized neuroco- J.M.,Woerner, M.G., Geisler, S., Kane, J.M., Lieberman, gnitive scanning: II. The profile of schizophrenia. J.A., Neuropsychology of first-episode schizophre- 24. Neuropsychopharmacology 25, nia: initial characterization and clinical correlates. Am. J. 25. Harvey, P.D., Cornblatt, B.A., Pharmacological tre- Psychiatry 157, atment of cognition in schizophrenia: an idea whose me- 9. Bramon, E., Sham, P.C., The common genetic liability between schizophrenia and bipolar disorder: a review. Curr. Psychiatry Rep. 3, thod has come. Am. J. Psychiatry 165, Harvey, P.D., Moriarty, P.J., Serper, M.R., Schnur, E., Lieber, D., Practicerelated improvement in information 10. Cannon, T.D., Keller, M.C., Endophenotypes in the genetic analyses of mental disorders. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2, processing with novel antipsychotic treatment. Schizophr. Res. 46, Hill, S.K., Keshavan, M.S., Thase, M.E., Sweeney, J.A., 11. Coldham, E.L., Addington, J., Addington, D., Me- 2004a. Neuropsychological dysfunction in antipsychotic- dication adherence of individuals with a first episode of naive first-episode unipolar psychotic depression. Am. J. psychosis. Acta Psychiatr. Scand. 106, Psychiatry 161, Daban, C., Martinez-Aran, A., Torrent, C., Tabares-Seisde- 28. Hill, S.K., Schuepbach, D., Herbener, E.S., Keshavan, dos, R., Balanza-Martinez, V., Salazar-Fraile, J., Selva-Ve- M.S., Sweeney, J.A., 2004b. Pretreatment and longitudi- ra, G., Vieta, E., Specificity of cognitive deficits in bi- nal studies of neuropsychological deficits in antipsycho- polar disorder versus schizophrenia. A systematic review. tic-naive patients with schizophrenia. Schizophr. Res. 68, Psychother. Psychosom. 75, Delis, D.C., Kramer, J.H., Kaplan, E., Ober, B.A., California Verbal Learning Test Second Edition (CVLT-II) Manual. The Psychological Corporation, New York, NY. 14. Dickerson, F.B., Boronow, J.J., Stallings, C.R., Origoni, A.E., Cole, S., Yolken, R.H., Association between cognitive functioning and employment status of persons with bipolar disorder. Psychiatr. Serv. 55, Hochberg, Y., A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika 75, Ivleva, E., Thaker, G., Tanaka, S., Comparing genes and phenomenology in the major psychoses: Schizophrenia and bipolar 1 disorder. Schizophr. Bull. 34, Jeste, D.V., Heaton, S.C., Paulsen, J.S., Ercoli, L., Harris, J., Heaton, R.K., Fiszdon, J.M., Silverstein, S.M., Buchwald, J., Hull, J.W., Smith, 32. Clinical and neuropsychological comparison of psychotic T.E., 2003.Verbal memory in schizophrenia: sex differences over depression with nonpsychotic depression and schizophre- repeated assessments. Schizophr. Res. 61, nia. Am. J. Psychiatry 153, Glahn, D.C., Bearden, C.E., Cakir, S., Barrett, J.A., Najt, 33. Keefe, R.S., Sweeney, J.A., Gu, H., Hamer, R.M., Perkins, P., Serap, M.E., Maples, N., Velligan, D.I., Soares, J.C., D.O., McEvoy, J.P., Lieberman, J.A., Effects of olan Differential working memory impairment in bipolar zapine, quetiapine, and risperidone on neurocognitive disorder and schizophrenia: effects of lifetime history of function in early psychosis: a randomized, doubleblind psychosis. Bipolar Disord. 8, week comparison. Am. J. Psychiatry 164, Glahn, D.C., Bearden, C.E., Barguil, M., Barrett, J., Re- 34. Krabbendam, L., Arts, B., van Os, J., Aleman, A., ichenberg, A., Bowden, C.L., Soares, J.C., Velligan, D.I., Cognitive functioning in patients with schizophrenia and The neurocognitive signature of psychotic bipolar bipolar disorder: a quantitative review. Schizophr. Res. 80, disorder. Biol. Psychiatry 62, Goldberg, T.E., Gold, J.M., Greenberg, R., Griffin, S., 35. Martinez-Aran, A., Vieta, E., Colom, F., Torrent, C., Sanchez- Schulz, S.C., Pickar, D., Kleinman, J.E., Weinberger, D.R., Moreno, J., Reinares, M., Benabarre, A., Goikolea, J.M., Bru Contrasts between patients with affective disorders gue, E., Daban, C., Salamero, M., Cognitive impair- and patients with schizophrenia on a neuropsychological ment in euthymic bipolar patients: implications for clinical test battery. Am. J. Psychiatry 150, and functional outcome. Bipolar Disord. 6, Goldberg, T.E., Goldman, R.S., Burdick, K.E., Malhotra, 36. McClellan, J., Prezbindowski, A., Breiger, D., McCurry, C., A.K., Lencz, T., Patel, R.C., Woerner, M.G., Schooler, N.R., Neuropsychological functioning in early onset psy- Kane, J.M., Robinson, D.G., Cognitive chotic disorders. Schizophr. Res. 68,

14 37. McIntosh, A.M., Harrison, L.K., Forrester, K., Lawrie, S.M., 49. Reilly, J.L., Harris, M.S., Keshavan, M.S., Sweeney, J.A., Johnstone, E.C., Neuropsychological impairments Adverse effects of risperidone on spatial working me- in people with schizophrenia or bipolar disorder and their mory in first-episode schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry unaffected relatives. Br. J. Psychiatry 186, , Mojtabai, R., Bromet, E.J., Harvey, P.D., Carlson, G.A., 50. Reilly, J.L., Harris, M.S., Khine, T.T., Keshavan, M.S., Craig, T.J., Fennig, S., Neuropsychological differen- Sweeney, J.A., 2007.Antipsychotic drugs exacerbate impa- ces between first-admission schizophrenia and psychotic irment on a working memory task in first-episode schizo- affective disorders. Am. J. Psychiatry 157, phrenia. Biol. Psychiatry 62, Murray, R.M., Sham, P., van Os, J., Zanelli, J., Cannon, 51. Reitan, R.M.,Wolfson, D., The Halstead Reitan Neu- M., McDonald, C., A developmental model for simi- ropsychological Test Battery: Theory and Clinical Interpre- larities and dissimilarities between schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr. Res. 71, Pavuluri, M.N., West, A., Hill, S.K., Jindal, K., Sweeney, tation, 2nd ed. Neuropsychology Press, Tucson, AZ. 52. Rossi, A., Arduini, L., Daneluzzo, E., Bustini, M., Prosperini, P., Stratta, P., J.A., Neurocognitive functioning pediatric bipolar 53. Cognitive function in euthymic bipolar patients, stabilized disorder: 3-Year follow-up shows congnitive development schizophrenic patients, and healthy controls. J. Psychiatr. lagging behind health youths. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 48, Res. 34, Rubin, L.H., Haas, G.L., Keshavan, M.S., Sweeney, J.A., 41. Pearlson, G.D., Barta, P.E., Powers, R.E.,Menon, R.R., Ri- Maki, P.M., Sex difference in cognitive response to chards, S.S., Aylward, E.H., Federman, E.B., Chase, G.A., antipsychotic treatment in first episode schizophrenia. Petty, R.G., Tien, A.Y., Ziskind-Somerfeld Neuropsychopharmacology 33, Research Award Medial and superior temporal gyral 55. Saykin, A.J., Shtasel, D.L., Gur, R.E., Kester, D.B., Mo- volumes and cerebral asymmetry in schizophrenia versus zley, L.H., Stafiniak, P., Gur, R.C., Neuropsychologi- bipolar disorder. Biol. Psychiatry 41, cal deficits in neuroleptic naive patients with first-episode 43. Pirkola, T., Tuulio-Henriksson, A., Glahn, D., Kieseppa, T., schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 51, Haukka, J., Kaprio, J., Lonnqvist, J., Cannon, T.D., Schretlen, D.J., Cascella, N.G., Meyer, S.M., Kingery, L.R., Spatial working memory function in twins with schizoph- Testa, S.M., Munro, C.A., Pulver, A.E., Rivkin, P., Rao, V.A., renia and bipolar disorder. Biol. Psychiatry 58, Diaz-Asper, C.M., Dickerson, F.B., Yolken, R.H., Pearlson, 44. Psychological Corporation, Wechsler Memory ScaleThird Edition (WMS-III). Harcourt Brace & Company, San Antonio, TX. 45. Purdon, S.E., Jones, B.D., Stip, E., Labelle, A., Addington, D., David, S.R., Breier, A., Tollefson, G.D., Neuropsy- G.D., Neuropsychological functioning in bipolar disorder and schizophrenia. Biol. Psychiatry 62, Sota, T.L., Heinrichs, R.W., Sex differences in verbal memory in schizophrenia patients treated with typical neuroleptics. Schizophr. Res. 62, chological change in early phase schizophrenia during Tabares-Seisdedos, R., Balanza-Martinez, V., Sanchez- months of treatment with olanzapine, risperidone, or halo- Moreno, J., Martinez-Aran, A., Salazar-Fraile, J., Selva- peridol. The Canadian Collaborative Group for research in Vera, G., Rubio, C., Mata, I., Gomez-Beneyto, M., Vieta, schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 57, E., Neurocognitive and clinical predictors of func- 46. Quraishi, S., Frangou, S., Neuropsychology of bipolar disorder: a review. J. Affect Disord. 72, Raskin, J., Wiltse, C.G., Siegal, A., Sheikh, J., Xu, J., Dinkel, J.J., Rotz, B.T.,Mohs, R.C., Efficacy of duloxetine on cognition, depression, and pain in elderly patient- tional outcome in patients with schizophrenia and bipolar I disorder at one-year follow-up. J. Affect Disord. 109 (3), Wyeth. Product Information: Ativan (R), lorazepam Philadelphia, PA. Ref Type: Pamphlet. swithmajor depressive disorder: an 8-week, double-blind, placebocontrolled trial. Am. J. Psychiatry 164, Reichenberg, A., Harvey, P.D., Bowie, C.R., Mojtabai, R., Rabinowitz, J., Heaton, R.K., Bromet, E., Neuropsychological function and dysfunction in schizophrenia and psychotic affective disorders. Schizophr. Bull. (Advance Access published on May 20, 2008). doi: /schbul/ sbn044. tłum. Kancelaria Środe 59

15 60 komentarz Dysfunkcje neuropsychologiczne w schizofrenii dotyczące w szczególności zaburzeń czynności kory przedczołowej są uważane za nieodłączną część obrazu klinicznego, jak również za endofenotyp tej choroby. Występują one bowiem już pierwszym epizodzie schizofrenii, jak również można je stwierdzić u części zdrowych krewnych pacjentów ze schizofrenią (1). Badania genetyczno-molekularne wykonane w ośrodku poznańskim, w których jako fenotyp przyjęto deficyt w zakresie wykonywania testu Wisconsin Card Sorting Test (WCST) wykazały m.in. związek między takim fenotypem a polimorfizmem genów układu dopaminergicznego (gen receptora dopaminergicznego D1) (2) oraz glutaminergicznego (gen kinazy tyrozynowej FYN) (3). W ostatnich latach wzrasta zainteresowanie zaburzeniami funkcji poznawczych w chorobach afektywnych, takich jak depresja okresowa i choroba afektywna dwubiegunowa. Wiele badań wskazuje, że zaburzenia poznawcze w tych chorobach mają podobny charakter lecz mniejsze nasilenie niż w schizofrenii. Potwierdzają to również nasze doświadczenia z testem WCST, gdzie wykazano, że u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową wyniki testu w zakresie wszystkich pięciu badanych domen mieściły się w stosunkowo równej odległości między wynikami chorych na schizofrenię i osób zdrowych, dobranych pod względem płci i wieku (4). Stwierdziliśmy również nieprawidłowe wykonanie niektórych elementów WCST u zdrowego potomstwa pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, co mogłoby przemawiać za uznaniem tych dysfunkcji neuropsychologicznych jako endofenotyp choroby afektywnej dwubiegunowej (5). W omawianej pracy dokonano porównania wykonania baterii testów neuropsychologicznych u pacjentów z pierwszym epizodem psychotycznym w przebiegu schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej i depresji okresowej. Stwierdzono, że u pacjentów z psychotyczną postacią chorób afektywnych występują zaburzenia funkcji poznawczych o podobnym charakterze, ale o mniejszym nasileniu w porównaniu z chorymi na schizofrenię. Również ich poprawa w wyniku leczenia farmakologicznego była podobna we wszystkich trzech badanych grupach. Identyfikacja dwóch grup pacjentów z chorobami afektywnymi dokonana w niniejszej pracy wymaga jednak komentarza. W polskim badaniu DEP-BI wykazano, że wystąpienie depresji przed 25 rokiem życia zwiększa średnio 2,5 x prawdopodobieństwo przyszłego rozpoznania choroby afektywnej dwubiegunowej, natomiast wystąpienie depresji psychotycznej średnio 3 x. Tak więc wystąpienie depresji psychotycznej przed 25 rokiem życia zwiększa 7,5-krotnie prawdopodobieństwo rozpoznania choroby afektywnej dwubiegunowej (6). Ponieważ prawdopodobnie u co najmniej połowy pacjentów depresja pojawiła się przed 25 rokiem życia (średnia wieku badanej grupy wynosiła 24 lata), można uznać, że u większości pacjentów z depresją psychotyczną mamy do czynienia z chorobą afektywną dwubiegunową. Tak więc porównanie dokonane w omawianej pracy stanowi praktycznie porównanie między chorymi na schizofrenię i chorobą afektywną dwubiegunową z objawami psychotycznymi. Badania genetyczno-molekularne ostatnich lat pozwoliły na identyfikację szeregu wspólnych genów kandydujących zwiększających predyspozycję do zachorowania na schizofrenię, jak również na chorobę afektywną dwubiegunową. Wiele danych przemawia również za tym, że obszar wspólnej predyspozycji genetycznej schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej dotyczy przede wszystkim występowania objawów psychotycznych (7,8). Tak więc osoby z psychotyczną postacią choroby afektywnej dwubiegunowej mogą wykazywać szereg podobieństw do chorych na schizofrenię, w tym również w zakresie deficytów funkcji poznawczych stwierdzanych w niniejszej pracy. Janusz Rybakowski 1. Rybakowski J.K., Borkowska A. Eye movement and neuropsychological studies in first-degree relatives of schizophrenic patients. Schizophr. Res. 2002; 54: Rybakowski J.K., Borkowska A., Czerski PM, Kapelski P, Dmitrzak-Weglarz M., Hauser J. An association study of dopamine receptors polymorphisms and the Wisconsin Card Sorting Test in schizophrenia. J. Neural. Transm. 2005; 112: Rybakowski J.K., Borkowska A., Skibinska M., Hauser J. Polymorphisms of the Fyn kinase gene and a performance on the Wisconsin Card Sorting Test in schizophrenia. Psychiatr. Genet. 2007; 17: Rybakowski J.K., Borkowska A., Skibinska M., Hauser J. Illness-specific association of Val66met BDNF polymorphism with performance on Wisconsin Card Sorting Test in bipolar mood disorder. Mol. Psychiatry 2006; 11: Rybakowski J.K., Permoda-Osip A., Borkowska A. Response to prophylactic lithium in bipolar disorder may be associated with a preservation of cognitive executive function. Eur. Neuropsychopharmacol. 2009; 19: Rybakowski J.K., Suwalska A., Łojko D., Rymaszewska J., Kiejna A. Types of depression more frequent in bipolar than in unipolar affective illness: results of the Polish DEP-BI study. Psychopathology 2007; 40: Choi K.H., Elashoff M., Higgs B.W. i wsp. Putative psychosis genes in the prefrontal cortex: combined analysis of gene expression microarrays. BMC Psychiatry 2008; 8: Prata D.P., Breen G., Osborne S., Munro J., St Clair D., Collier D.A. An association study of the neuregulin 1 gene, bipolar affective disorder and psychosis. Psychiatr. Gen. 2009; 19: