Leki w nadciśnieniu ROZDZIAŁ 10 WPROWADZENIE. Nadciśnienie. Leki moczopędne Tiazydy oraz inne leki tiazydopodobne

Transkrypt

1 ROZDZIAŁ 10 Leki w nadciśnieniu Klasyfikacja leków stosowanych w nadciśnieniu Leki moczopędne Tiazydy oraz inne leki tiazydopodobne a hydrochlorotiazyd Diuretyki oszczędzające potas b amiloryd Sympatykolityki Antagoniści receptorów adrenergicznych atenolol ( Tenormin) c doksazosyna ( Cardura) d labetalol ( Normodyne, Trandate) karwedilol ( Coreg) nebiwolol ( Bystolic) Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy klonidyna ( Catapres) e Inhibitory angiotensyny Inhibitory enzymu konwertującego (ACE) enalapril ( Vasotec) f Antagoniści receptora angiotensyny losartan ( Cozaar) g Bezpośrednie inhibitory reniny aliskiren ( Tekturna) Leki rozszerzające naczynia krwionośne (wazodylatatory) Blokery kanałów wapniowych (CCB) amlodypina ( Norvasc) h Inne wazodylatatory i hydralazyna Agoniści dopaminy fenoldopam ( Corlopam) a Także inadapamid i metolazon. b Także spironolakton, eplerenon i triamteren. c Także betaksolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol i timolol. d Także prazosyna i terazosyna. e Także guanfacyna i metyldopa. f Także benazepril, kaptopril, fosinopril, lizinopril, moeksipril, perindopril, quinapril, ramipril i trandolapril. g Także kandensartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan i walsartan. h Także diltiazem, felodypina, isradypina, nikardypina, nifedypina, nisoldypina i werapamil. i Także minoksydil i ntroprusydek sodu. WPROWADZENIE Szacuje się, że 50 milionów obywateli Stanów Zjednoczonych cierpi z powodu wysokiego ciśnienia krwi (nadciśnienia), powszechnie definiowanego jako długotrwałe ciśnienie skurczowe krwi ponad 140 mm Hg lub więcej i rozkurczowe powyżej 90 mm Hg lub więcej. Liczne badania wskazują, że nieleczone, wysokie ciśnienie krwi niszczy naczynia, przyspiesza miażdżycę tętnic i powoduje przerost lewej komory serca. Stopień tych zmian jest proporcjonalny do ostrości nadciśnienia. Ostatecznie te nieprawidłowości mogą powodować rozwój choroby niedokrwiennej serca, udar, niewydolność serca i niewydolność nerek, które są najczęstszą przyczyną śmierci wśród pacjentów z nadciśnieniem. Nadciśnienie Przez ostatnich kilka dekad specjaliści i urzędnicy państwowi dokładali starań, aby uświadomić społeczeństwu niebezpieczeństwo nieleczonego nadciśnienia. Spowodowało to istotny wzrost zainteresowania pacjentów z tą chorobą zmianą trybu życia oraz lekami przeciw nadciśnieniu. Skuteczne leczenie nadciśnienia stało się jednym z czynników zmniejszających o blisko 60% przypadki udaru i przynajmniej od 1970 roku zmniejszyło o 50% współczynnik śmiertelności z powodu chorób tętnic wieńcowych. Około 95% przypadków nadciśnienia to nadciśnienie pierwotne bez uchwytnej przyczyny. Pozostałe 5% przypadków to nadciśnienie wtórne, powstałe w wyniku przewlekłej choroby nerek, pheochromocytoma (guz rdzenia nadnerczy) albo hiperaldosteronizmu. W niektórych przypadkach wtórne nadciśnienie może być wyleczone po zastosowaniu terapii farmakologicznej albo chirurgicznej. Chociaż przyczyna pierwotnego nadciśnienia u części pacjentów jest zwykle nieznana, uważa się, że związane jest ono z czynnikami genetycznymi oraz sposobem życia codziennego, a więc z otyłością, brakiem ćwiczeń fizycznych, zespołem metabolicznym (otyłość brzusz-

2 R O Z D Z I A Ł 10 Leki w nadciśnieniu 107 na, hiperlipidemia oraz insulinooporność), nadmiernym spożyciem soli oraz nadużywaniem alkoholu. W ostatnich latach w patogenezie nadciśnienia bierze się także pod uwagę zaburzenia funkcji śródbłonka naczyń. Śródbłonek naczyń jest bardzo ważnym regulatorem napięcia mięśni gładkich naczyń poprzez syntezę i uwalnianie wielu czynników relaksacyjnych, takich jak tlenek azotu i prostacykliny, a także czynników powodujących skurcz naczyń, endotelinę-1 i angiotensynę II. Dodatkowo angiotensyna II powoduje uszkodzenie naczyń, aktywując czynnik wzrostu, który wywołuje proliferację i przerost mięśniówki gładkiej naczyń, a także zmiany włókniste w jej ścianie. Stres oksydacyjny i inne patologiczne bodźce powodują wzrost proporcji między endotelialnymi czynnikami relaksacyjnymi a czynnikami obkurczającymi naczynia, co sprzyja powstaniu nadciśnienia. które leki przeciwnadciśnieniowe, karwedilol i inhibitory angiotensyny, poprawiają funkcję komórki śródbłonka i tym samym zmniejszają powikłania nadciśnienia. Regulacja ciśnienia krwi Z punktu widzenia hemodynamiki ciśnienie krwi jest przede wszystkim regulowane przez współczulny układ nerwowy i nerki poprzez ich wpływ na pojemność minutową serca oraz obwodowy opór naczyniowy. Uważa się, że substancje naczynioaktywne wytwarzane w ścianie naczyń krwionośnych mają znaczącą rolę w regulacji ciśnienia krwi oraz patofizjologii nadciśnienia. Pojemność minutowa serca, wynikająca z pojemności wyrzutowej i częstości akcji serca, zwiększa się przez stymulację współczulną, powstającą przy aktywacji receptorów β 1 -adrenergicznych w sercu. Na pojemność minutową serca mają także wpływ nerki przez regulowanie objętości krwi, która jest jednym z czynników określających ciśnienie napełnienia i objętość wyrzutową serca. Obwodowy opór naczyniowy (ang. peripheral vascular resistance, PVR) jest przede wszystkim warunkowany oporem przepływu, jaki wytwarzają tętniczki, których wielkość przekroju poprzecznego zależy od napięcia ich mięśni gładkich w różnych łożyskach naczyniowych. Poprzez aktywację receptorów a 1 -adrenergicznych współczulny układ nerwowy stymuluje skurcz mięśni tętniczek i wywołuje ich skurcz. które substancje wytwarzane w naczyniach krwionośnych, włącznie z wazopresyną i angiotensyną II, wywołują skurcz naczyń. Dodatkowo, adenozyna, serotonina, endotelina, prostaglandyny oraz wiele innych substancji w różnych tkankach wpływają na napięcie mięśni gładkich tętniczek. Substancje te służą do regulacji przepływu krwi przez tkanki, a także mogą wpływać na systemowe ciśnienie krwi. Nerwowy układ współczulny zapewnia krótkotrwałą regulację ciśnienia krwi dzięki odruchowi z barororeptorów. Odruch moduluje stymulację współczulną pojemności minutowej serca i PVR oraz reguluje ciśnienie krwi w odpowiedzi na zmiany pozycji ciała i wzrost aktywności fizycznej. Nerki są przede wszystkim odpowiedzialne za długotrwałą kontrolę ciśnienia krwi, poprzez regulację objętości osocza i układu renina angiotensyna aldosteron. Dzięki tym mechanizmom układ współczulny oraz nerki utrzymują w dość wąskim zakresie ciśnienie tętnicze krwi w czasie odpoczynku i odpo- TABELA Klasyfikacja ciśnienia krwi u dorosłych i uzupełnienie wytycznych Klasyfikacja SBP DBP Uzupełnienie ciśnienia krwi mm Hg mm Hg wytycznych Prawidłowe Prawidłowe wysokie 1 stopień nadciśnienia 2 stopień nadciśnienia < >160 i <80 lub lub lub >100 Ponowne badanie za 2 lata Ponowne badanie za 1 rok Potwierdzenie wyniku w ciągu 2 miesięcy Ocena w granicach od 1 tygodnia do 1 miesiąca* Z: Chobanian A.V., G.L. Bakris, H.R. Black, W.C. Cushman, L.A. Green, et al. The seventh report of the Joint National Committee (JNC) on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 42: , *Na podstawie pomiaru ciśnienia krwi i stanu klinicznego. DBP rozkurczowe ciśnienie krwi; SBP skurczowe ciśnienie krwi. Klasyfikacja ciśnienia krwi W tabeli 10.1 przedstawiono klasyfikację ciśnienia krwi zaproponowaną w Siódmym Raporcie wydanym przez Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7; Chobanian et al. 2003). Klasyfikacja ta obejmuje określenie stanu przednadciśnieniowego (prehypertension), w którym ciśnienie skurczowe krwi wynosi od 120 do 139 mm Hg lub rozkurczowe od 80 do 89 mm Hg albo wartości te występują równocześnie. To określenie przeznaczono do identyfikacji osób, u których wczesna prozdrowotna zmiana trybu życia zmniejszy ciśnienie krwi i zapobiegnie rozwojowi nadciśnienia tętniczego (zob. niżej). U takich osób nie należy stosować leków, chyba że występuje u nich cukrzyca lub gdy prozdrowotna zmiana trybu życia nie obniżyła ciśnienia krwi do poziomu 130/80 mm Hg bądź mniejszego u chorych na cukrzycę. W klasyfikacji wyróżnia się dwa okresy nadciśnienia wymagające odmiennego leczenia i innych dalszych zaleceń. W dodatku, po dostarczeniu informacji o zmianie trybu życia pierwszy okres nadciśnienia powinien być potwierdzony w ciągu 2 miesięcy i następnie odpowiednio leczony. Drugi okres nadciśnienia należy leczyć jak najszybciej, jeśli ciśnienie jest większe niż 180/110 mm Hg. Dla niższych wartości ciśnienia krwi, po zdiagnozowaniu drugiego okresu, należy rozpocząć leczenie w ciągu 1 miesiąca.

3 108 C Z Ę Ś Ć III Farmakologia układu sercowo-naczyniowego, nerki oraz krwi wiednio regulują je w odpowiedzi na zmiany postawy ciała i aktywność fizyczną. U osób z prawidłowym ciśnieniem jego prowadzi proporcjonalnie do wzrostu wydzielania przez nerki jonów sodu i wody, w celu zmniejszenia objętości osocza i powrotu ciśnienia krwi do punktu wyjścia. U ludzi z nadciśnieniem ten punkt wyjściowy jest wyższy niż prawidłowy, a regulacja ciśnienia krwi jest nieprawidłowa, ciśnienia krwi nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia wydzielania jonów sodu i wody przez nerki. Chociaż badania wskazują, że PVR podwyższa się u większości pacjentów z nadciśnieniem, to nie jest wyjaśnione, czy jest to powód, czy wynik nadciśnienia. Miejsca działania oraz efekty działania leków przeciwnadciśnieniowych Najważniejsze cztery główne grupy leków stosowanych w nadciśnieniu to leki moczopędne, sympatykolityczne, inhibitory angiotensyny i leki rozszerzające naczynia. Na początku rozdziału przedstawiono podklasy i przykłady tych leków. Różne grupy leków przeciwnadciśnieniowych zmniejszają ciśnienie krwi, wywierając działanie na jeden lub więcej następujących miejsc: nerki, nerwowy układ współczulny, układ renina angiotensyna aldosteron lub mięśnie gładkie naczyń (rys. 10.1). Leki stosowane w nadciśnieniu można scharakteryzować w różnych kategoriach ze względu na ich wpływ na układ sercowo-naczyniowy (tab. 10.2) oraz działanie farmakologiczne na poziom jonów potasu i cholesterolu, które są ważnymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (tab. 10.3). Charakteryzuje się je także ze względu na mechanizmy wyrównawcze wywoływane przez ich działanie hipotensyjne. Do mechanizmów wyrównawczych, prowadzących do powrotu ciśnienia krwi do poziomu przed leczeniem, należą odruchowy częstoskurcz, retencja płynów przez nerki oraz pobudzenie układu renina angiotensyna aldosteron. Leki, które rozszerzają naczynia, wywołują w większym stopniu mechanizmy kompensacyjne niż leki, które zmniejszają pojemność minutową serca, nasilają diurezę albo hamują angiotensynę. Aby zapobiegać wystąpieniu mechanizmów wyrównawczych, stosuje się wazodylatatory w połączeniu z lekami innych grup (np. z diuretykami). Podczas gdy w nadciśnieniu większość leków w długotrwałej terapii podaje się drogą doustną, to niektóre z nich w stanie przełomu nadciśnieniowego podaje się pozajelitowo. Na końcu rozdziału opisano leczenie takich stanów klinicznych. 1 CIŚNIENIE KRWI = POJEMNOŚĆ MINUTOWA SERCA OBWODOWY OPÓR NACZYNIOWY 3 pojemność wyrzutowa serca częstość akcji serca 2 4 ciśnienie napełniania kurczliwość 2 renina 2 układ nerwowy współczulny 5 objętość krwi angiotensyna I 6 4 nerkowe wydzielanie jonów sodu 7 aldosteron angiotensyna II Rysunek 10.1 Fizjologiczna regulacja ciśnienia krwi i miejsca działania leków. Ciśnienie krwi jest wypadkową pojemności minutowej serca oraz PVR. Parametry te są regulowane na poziomie ogólnoustrojowym przez współczulny układ nerwowy i nerki. Leki przeciwnadciśnieniowe hamują nadmierną aktywność współczulną i regulują czynność nerek, aby przeciwdziałać mechanizmom odpowiedzialnym za powstanie nadciśnienia. Na rysunku przedstawiono miejsca działania leków: (1) leki rozszerzające naczynia, (2) antagoniści β-adrenoreceptorów (β-blokery), (3) antagoniści α-adrenoreceptorów (α-blokery), (4) antagoniści receptora angiotensyny, (5) sympatykolityki działające ośrodkowo, (6) inhibitory ACE i (7) leki moczopędne. Leki rozszerzające naczynia, sympatykolityki i inhibitory angiotensyny zmniejszają PVR; blokery β-adrenoreceptorów zmniejszają pojemność minutową serca; a leki moczopędne przyśpieszają wydalanie jonów sodu i zmniejszają objętość krwi. ACE enzym konwertujący angiotensynę; PVR obwodowy opór naczyniowy.

4 TABELA Działania naczyniowo-sercowe leków przeciwnadciśnieniowych Klasyfikacja leków Naczyniowy Pojemność Objętość Aktywność Przerost opór obwodowy minutowa serca krwi reninowa osocza lewej komory Leki moczopędne Tiazydy i diuretyki pętlowe Diuretyki oszczędzające potas Leki sympatykolityczne Antagoniści α-adrenoreceptorów Antagoniści β-adrenoreceptorów Leki działające ośrodkowo Inhibitory angioten syny** Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę Antagoniści receptora angiotensynowego * zmian lub zmian lub Wazodylatatory Blokery kanału wapniowego Inne wazodylatatory Hydralazyna Minoksydil Nitroprusydek Fenoldopam *** zmian *Z wyjątkiem guanabenzu i guanfacyny, które albo nie powodują zmian w objętości krwi, albo nieznacznie ją zmniejszają. **Także aliskiren, bezpośredni inhibitor reniny. ***Z wyjątkiem werapamilu, który może zwiększać lub zmniejszać pojemność minutową serca. TABELA Efekty farmakologiczne leków przeciwnadciśnieniowych na poziomie jonów potasu i cholesterolu w osoczu Klasyfikacja leków Poziom jonów Cholesterol Lipoproteiny Lipoproteiny Triglicerydy potasu całkowity o małej gęstości o dużej gęstości w osoczu Leki moczopędne Tiazydy i diuretyki pętlowe Diuretyki oszczędzające potas znane znane lub znane znane Leki sympatykolityczne Antagoniści α-adrenoreceptorów Antagoniści β-adrenoreceptorów Leki działające ośrodkowo Inhibitory angiotensyny** Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę Antagoniści receptora angiotensynowego wielkie lub lub Różne lub Wazodylatatory Blokery kanału wapniowego Inne wazodylatatory Hydralazyna Minoksydyl Nitroprusydek Fenoldopam do zastosowania* do zastosowania* do zastosowania* do zastosowania* *Nitroprusydek jest stosowany tylko do krótkotrwałego kontrolowania nadciśnienia. ** Także aliskiren, bezpośredni inhibitor reniny.

5 110 C Z Ę Ś Ć III Farmakologia układu sercowo-naczyniowego, nerki oraz krwi LEKI MOCZOPĘDNE W rozdziale 13 przedstawiono szczegółowe informacje o różnych klasach diuretyków oraz ich zastosowanie, mechanizmy działania i właściwości farmakologiczne. W tym rozdziale opisano najczęściej stosowane leki moczopędne w terapii nadciśnienia: tiazydy i tiazydopodobne leki moczopędne oraz diuretyki oszczędzające potas. Wszystkie diuretyki zwiększają wydalanie jonów sodu przez nerki. Ten efekt natriuretyczny albo natriureza jest jednym z mechanizmów działania przeciwnadciśnieniowego. Tiazydy wykazują umiarkowany efekt natriuretyczny i są najczęściej stosowanymi lekami w terapii nadciśnienia. Diuretyki pętlowe mają najsilniejsze działanie natriuretyczne ze wszystkich grup leków moczopędnych, ale są mniej skuteczne w leczeniu nadciśnienia niż tiazydy. Diuretyki pętlowe stosuje się w nadciśnieniu, jeśli brak jest efektów działania tiazydów albo występują przeciwwskazania do ich stosowania. Diuretyki oszczędzające potas wykazują stosunkowo mały efekt natriuretyczny i są przede wszystkim podawane wraz z tiazydami albo diuretykami pętlowymi w celu zmniejszenia wydalania jonów potasu i przeciwdziałania hipopotasemii. działania krótkotrwałe objętości krwi pojemności minutowej serca diuretyki tiazydowe wydzielania jonów sodu i wody ciśnienia krwi działania długotrwałe zawartości jonów sodu w komórkach mięśni gładkich wrażliwości mięśni na czynniki kurczące naczynia obwodowego oporu naczyniowego Rysunek 10.2 Działania hipotensyjne diuretyków tiazydowych. Początkowo diuretyki tiazydowe zmniejszają objętość krwi, co powoduje pojemności minutowej serca. Przez cały czas leki zmniejszają PVR, działanie to może być wtórne do redukcji zawartości jonów sodu w komórkach mięśni gładkich. PVR obwodowy opór naczyniowy. Tiazydy oraz ich pochodne Tiazydy oraz ich pochodne zmniejszają ciśnienie krwi poprzez dwa mechanizmy związane ze zdolnością do zwiększania wydalania jonów sodu i wody. Na początku terapii zmniejszają objętość krwi i na skutek tego pojemność minutową serca (rys i tab. 10.2). W czasie przewlekłej terapii, przez tygodnie lub miesiące, zmniejsza się PVR, co może tłumaczyć ich długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe. Spadek PVR może wynikać ze zmniejszenia zawartości jonów sodu w komórkach mięśni gładkich tętniczek, co zmniejsza skurcz w odpowiedzi na środki wazopresyjne, takie jak noradrenalina i angiotensyna. Zależność ta jest poparta wynikami badań, które wskazują, iż wpływ tiazydów na PVR jest zmniejszony, jeśli pacjent przyjmuje dużą ilość jonów sodu. Tiazydy zwykle zmniejszają ciśnienie krwi o mm Hg. Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym bardzo często stosowanym w leczeniu nadciśnienia. Indapamid, metolazon i inne diuretyki działające jak tiazydy, mają taką samą skuteczność, ale różnią się przede wszystkim właściwościami farmakokinetycznymi. Indapamid może także powodować rozszerzenie naczyń przez blokowanie kanałów wapniowych. Siódmy raport JNC zaleca stosowanie diuretyków tiazydowych przy rozpoczynaniu terapii u większości pacjentów z wysokim ciśnieniem krwi. Tiazydy mogą być zastosowane w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. sympatykolitykami, inhibitorami angiotensyny lub lekami rozszerzającymi naczynia). Zwykle dwa leki wywołują efekt addycyjny na ciśnienie krwi, jeden diuretyk zapobiega wyrównawczemu zatrzymaniu płynów, które jest wywoływane przez inny lek. Siódmy raport JNC wskazuje, że więcej niż u 2/3 pacjentów z nadciśnieniem nie jest wystarczające zastosowanie pojedynczego leku. W tabeli 10.4 przedstawiono częste działania niepożądane oraz interakcje leków tiazydowych i innych środków stosownych w nadciśnieniu. Podstawową wadą diuretyków tiazydowych jest wywoływanie hipokaliemii, która może prowadzić do zaburzeń rytmu serca. Zastosowanie małych dawek diuretyków tiazydowych (np mg/dzień hydrochlorotiazydu) zwykle powoduje maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe z minimalną hipokaliemią. Stosowanie większych dawek może wywołać hipokaliemię bez większego wpływu na ciśnienie krwi. U niektórych pacjentów tiazydy zwiększają poziom glukozy, kwasu moczowego i lipidów w osoczu. Rzadziej działają toksycznie na szpik i zaostrzają choroby wątroby. W niektórych przypadkach mogą kompensacyjnie zwiększać wydzielanie reniny, co zmniejsza ich skuteczność działania.

6 R O Z D Z I A Ł 10 Leki w nadciśnieniu 111 TABELA Działania niepożądane, przeciwwskazania i interakcje leków hipotensyjnych Klasyfikacja leków Częste działania niepożądane Częste interakcje Leki moczopędne Tiazydy i diuretyki pętlowe Diuretyki oszczędzające potas dobór komórek krwi, hiperlipidemia, hiperurykemia, hipokaliemia i inne zmiany elektrolitowe Hiperkaliemia osoczowego poziomu litu. Działanie hipotensyjne zmniejszane jest przez NLPZ, a zwiększane przez inhibitory ACE Działanie hiperkalemiczne zwiększają inhibitory ACE oraz suplementacja potasu Leki sympatykolityczne Antagoniści α-adrenoreceptorów Antagoniści β-adrenoreceptorów Leki działające ośrodkowo Klonidyna Guanabenz Guanfacyna Metyldopa Inhibitory angiotensyny Inhibitory ACE Antagoniści receptora angiotensynowego Aliskiren Wazodylatatory Blokery kanału wapniowego Leki dihydropirydynowe* Diltiazem Werapamil Inne wazodylatatory Hydralazyna Minoksydil Nitroprusydek Fenoldopam Zawroty głowy, omdlenia po pierwszej dawce, retencja płynów i hipotonia ortostatyczna Bradykardia, skurcz oskrzeli, depresja, zmęczenie, upośledzenie glikogenolizy i marzenia senne Suchość w jamie ustnej, zmęczenie, nadciśnienie z odbicia i uspokojenie Tak jak klonidyna Tak jak klonidyna, ale łagodniejsze dokrwistość autoimmunohemolityczna, zapalenie wątroby oraz zespół toczniopodobny; inne działania niepożądane, takie jak klonidyna Ostra niewydolność nerek, obrzęk naczynioruchowy, kaszel, hiperkaliemia, utrata smaku, neutropenia, wysypka Hiperkaliemia Hiperkaliemia Zawroty głowy, obrzęki, przerost dziąseł i częstoskurcz Bloki przedsionkowo-komorowe, bradykardia, zaparcia, zawroty głowy, obrzęki, przerost dziąseł, ból głowy, niewydolność serca Tak jak diltiazem Dusznica bolesna, zatrzymanie płynów, ból głowy, zespół toczniopodobny i częstoskurcz Dusznica bolesna, zatrzymanie płynów, ból głowy, nadmierne owłosienie, wysięk osierdziowy i częstoskurcz Zawroty głowy, ciśnienia wewnątrzczaszkowego, methemoglobinemia, zatrucie tiocyjankiem/cyjankiem Ból głowy, nudności Działanie hipotensyjne zwiększają antagoniści β-adrenoreceptorów i diuretyki Diltiazem i werapamil zwiększają efekt depresyjny na serce. NLPZ zmniejszają działanie hipotensyjne Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne zmniejszają efekt hipotensyjny; środki działające depresyjnie na OUN zwiększają działanie uspokajające Tak jak klonidyna Tak jak klonidyna Lewodopa zwiększa działanie hipotensyjne; inne działania, tak jak klonidyna poziomu litu w osoczu. Leki oszczędzające potas oraz suplementy potasu zwiększają działanie hiperkaliemiczne. NLPZ zmniejszają działanie hipotensyjne Cymetydyna zwiększa stężenie leku w osoczu, a fenobarbital zmniejsza Aliskiren zmniejsza poziom furosemidu w osoczu. cyklosporyna zwiększa poziom aliskirenu Azole przeciwgrzybicze, cymetydyna i sok z grejpfruta zwiększają poziom tych leków Zwiększa poziom w osoczu karbamazepiny, digoksyny i teofiliny; zmniejsza poziom litu w osoczu Tak jak diltiazem NLPZ zmniejszają działanie hipotensyjne NLPZ zmniejszają działanie hipotensyjne stwierdzono *Leki dihydropirydynowe: amlodypina, felodypina, isradypina, nikardypina i nifedypina. ACE enzym konwertujący angiotensynę; OUN ośrodkowy układ nerwowy; NLPZ niesteroidowe leki przeciwzapalne. Natomiast dodatkowym działaniem korzystnym wynikającym ze stosowania diuretyków tiazydowych jest ochrona przed osteoporozą, chorobą, w której następuje demineralizacja kości oraz masy kostnej, co zwiększa ryzyko wystąpienia złamań. Tiazydy mają prawdopodobnie korzystny wpływ na zahamowanie rozwoju osteoporozy, ponieważ zmniejszają wydalanie jonów wapnia. Diuretyki pętlowe Diuretyki pętlowe, poza silniejszym działaniem natriuretycznym, przy prawidłowej funkcji nerek zwykle są mniej skuteczne w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem. Z tego powodu zwykle diuretyki pętlowe są zastrzeżone w terapii nadciśnienia u osób z nieprawidłową funkcją nerek i osoczowym poziomem kreatyniny większym niż 2,3 mg/dl.

7 112 C Z Ę Ś Ć III Farmakologia układu sercowo-naczyniowego, nerki oraz krwi Diuretyki oszczędzające potas Przykładem diuretyków oszczędzających potas są amiloryd, spironolakton i triamteren. Leki te wywierają łagodny efekt natriuretyczny i przeciwnadciśnieniowy. Zmniejszają także wydalanie nerkowe jonów potasu, co zapobiega hipokaliemii, będącej częstym problemem wywołanym przez diuretyki. Dostępnych jest kilka gotowych leków zawierających w swym składzie zarówno diuretyk tiazydowy, jak i amiloryd lub triamteren. Aby zapobiegać i leczyć hipokaliemię, dostępne są w sprzedaży tabletki z chlorkiem potasu. Eplerenon jest lekiem podobnym do spironolaktonu, ale wywołuje mniej endokrynnych działań niepożądanych. Eplerenon jest wykorzystywany do regresji przerostu lewej komory u pacjentów z nadciśnieniem i zmniejszania mikroalbuminurii u osób z cukrzycą typu 2. Otworzyło to możliwości szerszego zastosowania tego leku u pacjentów w tych stanach. LEKI SYMPATYKOLITYCZNE Do leków sympatykolitycznych stosowanych w leczeniu nadciśnienia należą antagoniści receptora adrenergicznego oraz działający ośrodkowo agoniści receptora a 2 -adrenergicznego. W tabelach 10.2 i 10.3 przedstawiono działanie farmakologiczne tych leków, a w tabeli 10.4 opisano ich częste działania niepożądane i interakcje lekowe. Antagoniści receptorów adrenergicznych Antagoniści receptorów -adrenergicznych W leczeniu nadciśnienia stosuje się selektywne blokery receptora a 1, takie jak doksazosyna, prazosyna i terazosyna. Chociaż skutecznie hamują one stymulację współczulną wywołującą skurcz tętniczek i prowadzą do rozszerzenia naczyń oraz zmniejszenia oporu naczyniowego, mają kilka niekorzystnych cech. Blokery receptora a 1 mogą wywoływać odruchowe pobudzenie układu współczulnego, co zwiększa częstość akcji serca, siłę skurczu i poziom noradrenaliny we krwi. Leki te nie chronią serca przed komorowymi zaburzeniami rytmu i zwykle nie są stosowane u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ często zwiększają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Ponieważ także pobudzają układ renina angiotensyna aldosteron, powodując zatrzymanie płynów, często muszą być łączone z diuretykami. Blokery receptora a 1 mogą także powodować hipotonię ortostatyczną. Z tych powodów a 1 -blokery u większości pacjentów nie są wskazane przy rozpoczynaniu terapii nadciśnienia. Selektywne a 1 -blokery powodują mniejszą odruchową tachykardię niż nieselektywne a 1 - i a 2 - blokery (np. fentolamina i fenoksybenzamina), których nie podaje się w terapii nadciśnienia pierwotnego. Fentolaminę i fenoksybenzaminę stosuje się w krótkotrwałym leczeniu epizodów nadciśnienia wywołanych przez guz pheochromocytoma (zob. rozdz. 9). Podanie pacjentowi selektywnego a 1 -blokera i diuretyku może wywołać omdlenie wynikające z efektu pierwszej dawki. Można temu zapobiec, rozpoczynając leczenie razem z β-blokerem w małej dawce przed snem i niestosowanie diuretyku przez 1 dzień. W rozdziale 9 przedstawiono właściwości farmakokinetyczne a-blokerów. Antagoniści receptorów ß-adrenergicznych W czasie stosowania β-blokerów ciśnienia krwi uzyskuje się przez blokowanie receptorów β-adrenergicznych w sercu oraz innych tkankach. Blokada β-receptorów w sercu zmniejsza pojemność minutową i kurczliwość serca. Blokada β 1 -receptorów w komórkach przykłębuszkowych nerek hamuje wydzielanie reniny, co z kolei hamuje powstawanie angiotensyny II i następnie uwalnianie aldosteronu. Wydaje się, że leki te zmniejszają impulsację współczulną z ośrodkowego układu nerwowego. β 1 -Blokery mają więc różnorodne działanie wpływające na ciśnienie krwi. Liczne próby kliniczne wykazały, że β-blokery zmniejszają ciśnienie krwi u większości pacjentów z nadciśnieniem. Stosowanie β-blokerów przynosi także korzyści w innych chorobach sercowo-naczyniowych. W osób z chorobą wieńcową serca β-blokery zmniejszają niedokrwienie serca i w związku z tym ryzyko zawału serca (zob. rozdz. 11). Blokery receptora β działają kardioprotekcyjnie i zapobiegają nagłej śmierci w wyniku zawału serca. U osób z niewydolnością serca β-blokery łagodzą objawy choroby i zwiększają przeżycie (zob. rozdz. 12). Występują więc wyraźne korzyści ze stosowania β-blokerów u pacjentów z nadciśnieniem i istniejącymi już chorobami serca. Kontrowersje wzbudza rola β-blokerów w leczeniu nadciśnienia u osób bez współistniejących chorób naczyniowo-sercowych. Ostatnie metaanalizy danych z badań klinicznych wskazują, że β-blokery, takie jak atenolol, prawdopodobnie w mniejszym stopniu zapobiegają udarowi, zawałowi serca i śmierci u pacjentów bez choroby wieńcowej w porównaniu z blokerami kanału wapniowego, inhibitorami układu renina angiotensyna i lekami moczopędnymi. którzy eksperci sądzą, że u większości pacjentów z nadciśnieniem nie należy rozpoczynać terapii tylko β-blokerami. W 2006 roku National Institute for Health and Clinical Excellence z Wielkiej Brytanii opublikował kliniczne wskazówki, w których β-blokery nie są lekami z wyboru podczas rozpoczynania terapii nadciśnienia. Zamiast nich na początku leczenia pacjentów z nadciśnieniem poleca się lek moczopędny, inhibitor układu angiotensyny lub bloker kanału wapniowego (CCB). U wielu pacjentów z nadciśnieniem do kontrolowania ciśnienia krwi jest konieczne zastoso-

8 R O Z D Z I A Ł 10 Leki w nadciśnieniu 113 wanie więcej niż jednego leku bez wywoływania działań niepożądanych. Na przykład β-blokery, w połączeniu z innymi lekami, powodują większą redukcję ciśnienia krwi. Leki te rzadko wywołują hipotonię ortostatyczną i nie są toksyczne dla nerek, wątroby czy układu krwiotwórczego. Analiza wielu danych z badań klinicznych wskazuje, że prawdopodobnie β-blokery tylko nieznacznie bardziej niż placebo wywołują zmęczenie, zaburzenia snu i funkcji seksualnych u osób stosujących te leki z powodu nadciśnienia. selektywne β-blokery są przeciwwskazane u osób z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, ponieważ mogą blokować receptory β 2 i wywoływać skurcz oskrzeli. U takich pacjentów selektywne β 1 - blokery należy podawać ostrożnie, jeśli konieczne jest ich zastosowanie. β-blokery mogą poprawiać wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą, ale kosztem niewielkiego upośledzenia kontroli glikemii wywołanej m wrażliwości na insulinę. wszystkie β-blokery są podobne w tym względzie, β-blokery trzeciej generacji, takie jak karwedilol, poprawiają wrażliwość na insulinę. selektywne β-blokery mogą opóźniać leczenie hipoglikemii przez blokowanie β 2 -receptorów pośredniczących w glikogenolizie wątrobowej. Dlatego też zwykle w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z cukrzycą stosuje się wybiórcze β 1 -blokery. W rozdziale 9 porównano właściwości farmakologiczne selektywnych β 1 -blokerów (np. atenolol, bisoprolol i metoprolol) z nieselektywnymi β-blokerami (np. nadolol, propranolol i timolol) i lekami, które blokują zarówno a, jak i β receptory (np. karwedilol i labetalol). Atenolol wywołuje mniej działań niepożądanych z ośrodkowego układu nerwowego ze względu na małą lipofilność w porównaniu z innymi, o większej lipofilności, np. propranololem. Labetalol stosuje się zarówno w leczeniu przewlekłego nadciśnienia, jak i nagłego wzrostu ciśnienia krwi. Zablokowanie przez labetalol receptorów a-adrenergicznych może spowodować hipotonię ortostatyczną. Esmolol jest ultrakrótko działającym β 1 -blokerem podawanym dożylnie w celu obniżenia wysokiego ciśnienia krwi w czasie zabiegów chirurgicznych oraz w stanach zagrożenia wynikających z nadciśnienia. Karwedilol jest a- i β-blokerem trzeciej generacji o właściwościach przeciwutleniających, które chronią ścianę naczyń przed wolnymi rodnikami, niszczącymi naczynia krwionośne, co przyczynia się do rozwoju choroby sercowo-naczyniowej. Nebiwolol jest nowym lekiem trzeciej generacji, który jest w trakcie badań klinicznych. Jest selektywnym β 1 -blokerem o właściwościach przeciwutleniających, który także zwiększa uwalnianie ze śródbłonka naczyń tlenku azotu, substancji, która rozszerza naczynia i obniża ciśnienie krwi. Nebiwolol może być skutecznym lekiem w terapii nadciśnienia u pacjentów z niewydolnością serca, cukrzycą i zaburzeniami rytmu serca. Leki działające ośrodkowo Ośrodkowo działające leki symatykolityczne to klonidyna, guanabenz, guanfacyna i metyldopa. Wywołują one więcej działań niepożądanych, niż inne leki stosowane w nadciśnieniu i nie są wskazane w początkowym okresie leczenia większości pacjentów z wysokim ciśnieniem krwi. Używa się je przede wszystkim wtedy, kiedy stosowane inne leki są nieskuteczne lub w leczeniu stanów zagrożenia w nadciśnieniu tętniczym. Ośrodkowo działające leki są to agoniści receptora a-adrenergicznego zmniejszającego wpływ impulsacji współczulnej z pnia mózgu do serca, naczyń krwionośnych i innych tkanek. Leki tej grupy pobudzają klasę receptorów zlokalizowanych w brzuszno-bocznym obszarze rdzenia przedłużonego zwanych receptorami imidazolowymi, które wydają się częściowo odpowiedzialne za ich działanie przeciwnadciśnieniowe. Zmniejszają ciśnienie krwi, przede wszystkim poprzez spadek PVR, podczas gdy częstość akcji i pojemność minutowa serca mogą być zmniejszone lub pozostają niezmienione. Ponieważ trójcykliczne leki przeciwdepresyjne blokują działania ośrodkowych leków sympatykolitycznych, nie należy stosować ich jednocześnie. Dla pacjentów z nadciśnieniem, u których wykonywana praca wymaga sprawności psychicznej, a także dla osób starszych lub z chorobami neurologicznymi działania niepożądane wywoływane przez ośrodkowo działające sympatykolityki, takie jak uspokojenie, suchość jamy ustnej i inne pochodzące z układu nerwowego, są dużym problemem. Gdy wystąpi konieczność przerwania leczenia z powodu ostrego nadciśnienia z odbicia, które może się pojawić po nagłym odstawieniu klonidyny i innych podobnie działających leków, dawki należy stopniowo zmniejszać przez około 1 do 2 tygodni. Metyldopa ma podobne działanie do klonidyny, ale w odróżnieniu od niej i innych ośrodkowo działających leków jest magazynowana przez ośrodkowe neurony noradrenergiczne i przekształcana do aktywnego metabolitu, metylonoradrenaliny. Metyldopa może wywoływać efekty immunologiczne, włącznie z niedokrwistością hemolityczną z dodatnim testem Coombsa (występuje u powyżej 2% pacjentów), autoimmunologicznym zapaleniem wątroby i zaburzeniami w innych układach. Metyldopę stosuje się w terapii nadciśnienia u kobiet w ciąży, ponieważ ogromne doświadczenie na tym polu wskazuje, że lek ten nie uszkadza płodu. INHIBITORY ANGIOTENSYNY Do inhibitorów układu angiotensyny należą inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang. angiotensinconverting enzyme, ACE), blokery receptora angiotensynowego (ang. angiotensin receptor blockers, ARB) i bezpośredni inhibitor reniny, aliskiren. Inhibitory ACE i ARB

9 114 C Z Ę Ś Ć III Farmakologia układu sercowo-naczyniowego, nerki oraz krwi są skuteczne i dobrze tolerowane, są lekami pierwszego wyboru na początku terapii wysokiego ciśnienia u większości pacjentów z nadciśnieniem. Wykazano, że inhibitory ACE i ARB zmniejszają ryzyko wystąpienia udaru i są szczególnie użyteczne u osób z cukrzycą lub niewydolnością serca. W tabelach 10.2 i 10.3 podsumowano właściwości farmakologiczne, a działania niepożądane tych leków i ich interakcje przedstawiono w tabeli Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę Właściwości ogólne budowa chemiczna i farmakokinetyka. Techniki molekularne wykorzystano do zbudowania miejsc aktywnych ACE oraz zaprojektowania leków, które hamują ACE przez związanie atomu cynku z miejscem aktywnym. Różne inhibitory ACE mają takie same istotne mechanizmy działania i efekty farmakologiczne, ale różnią się właściwościami farmakokinetycznymi (tab. 10.5). Po podaniu doustnym ulegają one w różnym stopniu efektowi pierwszego przejścia, a kilka inhibitorów ACE zostaje przekształconych w aktywne metabolity. Z wyjątkiem kaptoprylu czas działania większości inhibitorów ACE wynosi około godziny, co pozwala na podawanie ich w leczeniu nadciśnienia lub innych chorób jeden raz lub dwa razy dziennie. mechanizmy działania i efekty farmakologiczne. Na rysunku 10.3 przedstawiono działanie inhibitorów ACE i innych leków wpływających na układ renina angiotensyna aldosteron. Znane są trzy podstawowe bodźce pobudzające wydzielanie reniny: (1) ciśnienia tętniczego w nerkowych tętniczkach doprowadzających, (2) stężenia jonów sodu w kanalikach dalszych nerki i (3) pobudzenie współczulne receptorów β 1 -adre nergicznych w komórkach przykłębuszkowych nerek. Przy spadku ciśnienia uwalnia się renina, która zapoczątkowuje kaskadę procesów podtrzymujących ciśnienie krwi do poprzedniego poziomu. W krążeniu renina działa jak proteaza, która przekształca krążący angiotensynogen do angiotensyny I. ACE jest proteazą zlokalizowaną przede wszystkim w naczyniach płucnych, przekształca nieaktywną angiotensynę I do aktywnej angiotensyny II. Angiotensyna II pobudza dwa typy receptorów angiotensyny, zwanych AT 1 i AT 2. Receptor AT 1 jest związany z enzymami, które zwiększają tworzenie trisfosforanu inozytolu i różnych metabolitów kwasu arachidonowego oraz zmniejszają tworzenie się cyklicznego adenozynomonofosforanu. Aktywacja receptorów AT 1 powoduje: (1) skurcz mięśni gładkich naczyń prowadzący do ich zwężenia, (2) wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy, (3) wchłaniania zwrotnego jonów sodu z kanalika bliższego, (4) uwalniania noradrenaliny z nerwów współczulnych i (5) pobudzenie czynnika wzrostu w tętnicach i sercu. Znaczenie działania receptorów AT 2 nie jest w pełni wyjaśnione. W prawidłowym przebiegu procesów enzymatycznych ACE przekształca angiotensynę I do angiotensyny II, a także katalizuje rozkład endogennego peptydu wazodylatacyjnego, bradykininy. Zatem, leki hamujące ACE wywierają działanie hipotensyjne, blokując tworzenie się substancji wywołującej skurcz (angiotensyna II) oraz rozpad substancji rozszerzającej naczynia (brady- TABELA Właściwości farmakokinetyczne wybranych inhibitorów angiotensyny Lek Biodostępność Aktywne Czas działania po podaniu doustnym wchłaniania metabolity (godziny) przez pokarm Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę Benazepril Kaptopril Enalapril Fosinopril Lizinopril Quinapril Ramipril 37% 75% 60% 36% 25% 60% 55% 30 40% 25 30% Benazeprilat Enalaprilat* Fosinoprilat Quinaprilat Ramiprilat 6 12 Antagoniści receptora angiotensyny Kondasertan Losartan Walsartan 15% 33% 25% 10% 40% Metabolit kwasu karboksylowego Inhibitor bezpośredni reniny Aliskiren 2,5% Tak (bardzo tłuste) *Enalaprilat jest dostępny jako oddzielny lek do podawania dożylnego.

10 R O Z D Z I A Ł 10 Leki w nadciśnieniu 115 antagoniści receptorów β-adrenergicznych nerki renina rozszerzenie naczyń angiotensynogen angiotensyna I bradykinina Rysunek 10.3 Działanie leków przeciwnadciśnieniowych na układ renina angiotensyna aldosteron. Antagoniści receptorów β-adrenergicznych hamują wydzielanie reniny wywołane pobudzeniem układu współczulnego. Inhibitory ACE hamują powstawanie angiotensyny II i rozpad wazodylatatora, bradykininy. Antagoniści receptora angiotensyny (np. lozartan) blokują receptory AT 1 w mięśniach gładkich oraz korze nadnerczy. ACE enzym konwertujący angiotensynę. aliskiren kora nadnerczy aldosteron ACE angiotensyna II inhibitory receptora angiotensyny inhibitory ACE tętniczki skurcz naczyń produkty nieaktywne kinina). nerkowej syntezy prostaglandyn może się także przyczyniać do działania hipotensyjnego tych leków. które badania wykazały, że podczas przewlekłej terapii inhibitorami ACE poziom angiotensyny II wrócił do stanu sprzed leczenia, nawet jeśli ciśnienie krwi pozostaje pod kontrolą. Sugeruje to, że bradykinina i prostaglandyny są ważnymi składnikami działania przeciwnadciśnieniowego tych leków. Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE jest związane przede wszystkim z redukcją PVR, z niewielkimi zmianami lub ich brakiem w pojemności minutowej serca albo objętości krwi (zob. tab. 10.2). Inhibitory ACE zmniejszają zarówno ciśnienie tętnicze, jak i żylne, a to z kolei zmniejsza odpowiednio obciążenie wstępne i następcze serca. Przez wydzielania aldosteronu pobudzanego przez angiotensynę, inhibitory ACE zapobiegają wyrównawczemu wzrostowi retencji jonów sodu i objętości osocza, które mogą być wywołane przez inne leki stosowane w nadciśnieniu. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE nerkowa retencja jonów sodu zmniejsza się, a jonów potasu zwiększa. Poziom osoczowy jonów potasu zwykle zwiększa się o około 0,5 meq/l. działania niepożądane. Inhibitory ACE podawane u kobiet w ciąży, szczególnie w czasie drugiego lub trzeciego trymestru, mogą powodować uszkodzenie i śmierć płodu czy noworodka. Dlatego też po stwierdzeniu ciąży należy odstawić te leki. Inhibitory ACE także mogą powodować niewydolność nerek u pacjentów z rzadko występującym zwężeniem obustronnym tętnic nerkowych, ponieważ, tak jak przedstawiono na rysunku 10.4, osoby takie są zależne od angiotensyny II utrzymującej przepływ nerkowy krwi i przesączanie kłębuszkowe. Inhibitory ACE są zwykle dobrze tolerowane i nie zaburzają stylu życia pacjentów z nadciśnieniem. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest suchy kaszel, który prawdopodobnie jest spowodowany wzrostem poziomu bradykininy. Mniej częste objawy związane z gromadzeniem się bradykininy to rozwój obrzęków naczyniowych w postaci bolesnego obrzęku warg, twarzy i gardła. Wysypka i zaburzenia smaku pojawiają się w większości u pacjentów przyjmujących kaptopril, który, mając grupę sulfhydrylową, wiąże się z jonami cynku. Obecność grup suflhydrylowych w strukturze innych leków odpowiada za te działania niepożądane. obustronne zwężenie tętnic nerkowych GFR ciśnienia w tętniczkach odprowadzających ciśnienia w tętniczkach odprowadzających GFR inhibitory ACE angiotensyna II Rysunek 10.4 Efekty działania inhibitorów ACE u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych. W obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych przepływ krwi przez nerki jest zmniejszony. U takich pacjentów przesączanie kłębuszkowe jest podtrzymywane przez ciśnienia w tętniczkach odprowadzających. Zwiększone ciśnienie jest wywołane przez skurcz naczyń pod wpływem angiotensyny II. Poprzez zahamowanie tworzenia angiotensyny II, inhibitory ACE mogą poważnie upośledzić przesączanie kłębuszkowe i doprowadzić do niewydolności nerek. ACE enzym konwertujący angiotensynę; GFR współczynnik przesączania kłębuszkowego.