Profil hormonów tarczycy po podaniu kontrastu jodowego podczas koronarografii u osób z chorobą wieńcową badanie prospektywne

Transkrypt

1 1 Kraków, r. Dr hab. n. med. Agata Bałdys-Waligórska Katedra i Klinika Endokrynologii UJCM Kraków, ul. Kopernika 17 RECENZJA ROZPRAWY DOKTORSKIEJ lek. med. Sławomir Rychlik Profil hormonów tarczycy po podaniu kontrastu jodowego podczas koronarografii u osób z chorobą wieńcową badanie prospektywne Promotor: Dr hab. n. med. Dariusz Kajdaniuk Promotor pomocniczy: Dr n. med. Artur Chmiel

2 2 Stosowane obecnie środki kontrastowe niejonowe niskoosmolarne są bezpieczniejsze od stosowanych wcześniej środków jonowych, ale nadal działania niepożądane występują u około 10% pacjentów. Wysokie stężenie jodu, zarówno w preparatach jonowych jak i niejonowych, w których zawartość jodu jest wyższa, może powodować zaburzenia funkcji tarczycy. Gruczoł tarczowy posiada mechanizm zabezpieczający prawidłową funkcje tarczycy przed nadmierną podażą jodu jest nim efekt Wolffa-Chaikoffa. Nadmierna podaż jodu hamuje jego utlenianie i organifikację, prowadząc do zahamowania aktywności peroksydazy i ekspresji symportera sodowo-jodowego (NIS, sodium-iodine transporter), a w konsekwencji zahamowania syntezy hormonów tarczycy. W prawidłowo funkcjonującej tarczycy po kilku dniach następuje normalizacja stężenia jodu w komórce i efekt Wolffa-Chaikoffa ustaje. Tym niemniej pewna grupa pacjentów rozwija zaburzenia funkcji tarczycy w wyniku nadmiernej podaży jodu. Nadczynność tarczycy indukowaną jodem rozwijają najczęściej osoby z subkliniczną nadczynnością oraz osoby z obecnością guzków autonomicznych. Niedoczynność tarczycy dotyka głównie pacjentów ze stwierdzonym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy Pacjenci kardiologiczni z ostrymi zespołami wieńcowymi oraz pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową, leczeni interwencyjnie, wymagają stosowania dużych objętości środków kontrastowych. W Polsce ta grupa pacjentów stanowi największy odsetek wśród hospitalizowanych z przyczyn kardiologicznych. Wiele publikacji wskazuje, że nawet subkliniczne postaci nad- i niedoczynności tarczycy wiążą się ze zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale wyniki tych badań nie są jednoznaczne. Wątpliwości nie budzi negatywna korelacja pomiędzy wartościami ft 3 mieszczącymi się w granicach normy i ryzykiem sercowo-naczyniowym. W pierwszych godzinach choroby krytycznej, jaką jest również ostry zespół wieńcowy, stężenia T 3 maleją, natomiast T 4 i TSH mogą łagodnie wzrastać, podobnie jak rt 3, którego tkankowa synteza z T 4 nie ulega zablokowaniu. Zespół niskiego ft 3 w zawale mięśnia sercowego rokuje źle zarówno w obserwacji krótko jak i długoterminowej. Złym rokowniczo czynnikiem jest także stwierdzany podwyższony poziom rt 3, ponieważ udowodniono, że jest on związany z wyższą śmiertelnością w 1. rocznej obserwacji. Zmiana stężenia hormonów tarczycy u pacjentów z chorobą wieńcową poddanych koronarografii może jednak wynikać nie tylko ze stanu układu krążenia i wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego, ale także z użycia środków kontrastowych. Czynniki wpływające na

3 3 poziom hormonów tarczycy po zabiegach kardiologicznych nie są dostatecznie poznane i są przedmiotem dalszych badań. Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych lek. med. Sławomira Rychlika została przedstawiona do recenzji jako oprawiony 71 stronicowy maszynopis zawierający 22. tabele, 7 rycin/wykresów i 69 pozycji piśmiennictwa ułożonych w kolejności cytowania. Praca ma typowy układ rozdziałów, są to: spis treści, indeks stosowanych skrótów i symboli, wykaz tabel i rycin, wstęp, założenia i cele pracy, materiał i metodyka, wyniki, dyskusja, wnioski, piśmiennictwo oraz streszczenie w języku polskim i angielskim. Wstęp Autor podzielił Wstęp nas kilka podrozdziałów, w których systematycznie opisał problemy związane z tematem pracy doktorskiej: budowę i fizjologię gruczołu tarczowego, właściwości jodowych środków kontrastowych i ich wpływ na funkcję tarczycy, wpływ hormonów tarczycy na układ sercowo-naczyniowy, zmiany profilu hormonów tarczycy w krytycznych stanach chorobowych oraz profil hormonów tarczycy w zawale mięśnia sercowego, wykazując przy tym dużą umiejętność krytycznego posługiwania się piśmiennictwem. Autor odniósł się szczegółowo do opublikowanych już prac analizujących zmiany stężenia hormonów tarczycy u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego leczonych interwencyjnie, u których stosowano środki kontrastowe. Patogeneza zespołu low T3 w zawale mięśnia sercowego jest prawdopodobnie wieloczynnikowa i prowadzi do zmniejszenia przemiany T 4 do T 3 i nasilenia degradacji T 3. Opublikowane dane dowodzą złego rokowania u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i współistniejącym niskim stężeniem ft 3. Przedmiotem badań ostatnich lat stało się wyjaśnienie, czy pojawiający się w zawale mięśnia sercowego niedobór T3 jest czynnikiem chroniącym, czy nasilającym stopień uszkodzenia myocardium. W badaniach na zwierzętach udowodniono, że suplementacja hormonów tarczycy w zawale mięśnia sercowego powoduje zmniejszenie strefy martwicy i poprawia frakcję wyrzutową lewej komory. Obecność zespołu niskiej T 3 wiąże się z wyższą śmiertelnością szpitalną i długoterminową u pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) w zawale typu STEMI. Dlatego celowe wydaje się oznaczanie poziomu hormonów tarczycy we krwi u każdego pacjenta z ostrym zespołem wieńcowym celem wyłonienia grupy z niskim stężeniem T3, które może być nie tylko skutkiem krytycznego stanu pacjenta czy faktem wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego, ale także skutkiem użycia w

4 4 badaniu hemodynamicznym środków kontrastowych zawierających jod. Obszerny wstęp jest dobrze udokumentowany przeglądem piśmiennictwa, w którym ponad 30% stanowią publikacje z ostatnich 5. lat i w którym Autor pracy wykazał się dobrą znajomością tematu zarówno w aspekcie kardiologicznym jak i endokrynologicznym. Celem rozprawy doktorskiej była ocena wpływu jodowych środków kontrastowych stosowanych podczas koronarografii na profil hormonów tarczycy u pacjentów z zawałem serca w porównaniu do osób ze stabilną chorobą wieńcową oraz ocena czynników wpływających na zmianę stężenia hormonów tarczycy w czasie krótkiej obserwacji po angiografii. Cel rozprawy jest dobrze sformułowany i dobrze uzasadniony, a dobór tematu oceniam jako bardzo interesujący. Materiał i Metoda: Do badania wstępnie zakwalifikowano 156. pacjentów przyjętych z powodu zawału mięśnia sercowego lub stabilnej choroby wieńcowej do Oddziału Kardiologicznego Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego Nr 3 w Rybniku. Ostatecznie wyłoniono dwie grupy pacjentów: osoby ze stabilną chorobą wieńcową (Grupa I, N=50), oraz osoby z zawałem mięśnia sercowego (Grupa II, N=70). Badanie zaplanowano jako prospektywną obserwację z jasno określonymi kryteriami włączenia i wyłączenia, stanowi dodatkową wartość badania. Grupy badane są wystarczająco liczne, żeby na podstawie analizy statystycznej można było formułować wnioski. U wszystkich chorych włączonych do badania przeprowadzono: badanie przedmiotowe i podmiotowe, badania biochemiczne: stężenie glukozy i kreatyniny, stężenie troponiny T i białka C- reaktywnego, NT-proBNP, (N-terminal pro brain natriuretic peptide, N-końcowy, lipidogram fragment propeptydu natriuretycznego typu B), TSH, ft3, ft4, oraz anty-tpo i anty-tg, echokardiografię przezklatkową, badanie ultrasonograficzne tarczycy, koronarografię i ewentualnie PCI lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) z użyciem kontrastu Ultravist 370, wizytę przy przyjęciu do szpitala przed koronarografią, wizytę następnego dnia i 2 dni po koronarografii oraz wizytę kontrolną w ośrodku po 50±5 dniach od wypisu ze szpitala.

5 5 Analizę statystyczną wykonano z użyciem programu statystycznego MedCalc wersja , stosując odpowiednie do rozkładu danych testy. W celu uwzględnienia czynników wpływających na poziom hormonów tarczycy w czasie obserwacji wykorzystano test ANCOVA. Zastosowane metody badań są poprawnie wybrane. Uzyskane wyniki są wiarygodne. Zostały przedstawione w formie przejrzystych tabel i rycin. Wyniki W wyniku przeprowadzonych badań Autor stwierdził, że: Obie grupy nie różniły się istotnie w stosowanym leczeniu kardiologicznym przed przyjęciem do szpitala, aczkolwiek osoby w grupie II znamiennie częściej aktualnie paliły papierosy. Frakcja skurczowa lewej komory była wyższa w grupie I niż w grupie II osób z zawałem mięśnia sercowego. Mediana objętości środka kontrastowego użytego do badania w całej grupie wynosiła 150 ml i była mniejsza w grupie I niż w II W analizowanej grupie nie stwierdzono u żadnego pacjenta jawnej nadczynności lub niedoczynności tarczycy. Subkliniczną niedoczynność tarczycy rozpoznano u 5 osób (2 z gr I i 3 z gr II) przy przyjęciu do szpitala. Wyjściowo obydwie grupy nie różniły się istotnie pod względem stężenia TSH, FT4 i FT3, obecności przeciwciał anty-tpo i anty-tg, zmian ogniskowych ani objętości tarczycy (średnia objętość tarczycy mieściła się w granicach normy). W grupie II stwierdzono istotne statystycznie obniżenie średnich wartości TSH pomiędzy drugą, a 50 dobą po koronarografii. Grupa I i II wyjściowo nie różniła się pod względem wartości ft 3. Dla całej analizowanej grupy stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie wartości ft 3 po 2. dobach. Po 50. dniach wartości ft 3 powracały do wyjściowych. W przeprowadzonej analizie zaobserwowano znamiennie większe obniżenie stężenia ft 3 we krwi w 2. dobie po angiografii w grupie II niż w grupie I. Osoby z obecnością zmian ogniskowych w tarczycy nie różniły się ani wyjściowo ani w czasie obserwacji od osób bez guzków w tarczycy w stężeniu TSH, ft4 oraz ft 3. W analizie wieloczynnikowej jedynie obecność zawału serca była niezależną zmienną wpływającą na zmianę stężenia ft 3 (delta ft3 w drugiej dobie po angiografii). Nie odnotowano żadnego czynnika wpływającego na delta ft 4. Jedyną zmienną wpływającą na delta TSH był

6 6 klirens kreatyniny (słaba korelacja dodatnia). Dodatkowo zaobserwowano słabą dodatnią korelację pomiędzy wartością egfr, a wzrostem TSH w drugiej dobie po podaniu środka kontrastowego. Zaobserwowano istotną statystycznie zależność pomiędzy log stężenia hstroponiny T, a zmianą stężenia ft 3 w drugiej dobie po angiografii. Wykazano słabą dodatnią korelację między objętością podanego w trakcie koronarografii jodowego kontrastu a stężeniem TSH po 2. dniach od zabiegu oraz stężeniem ft 3 po 50. dniach od zabiegu oraz zmianą stężenia TSH w 2. dobie po angiografii. Sposób interpretacji wyników i wnioskowanie są właściwe. Dyskusja Autora z wynikami uzyskanymi przez innych badaczy została przeprowadzona wnikliwie i świadczy o dobrej znajomości tematu. Przedstawiona do recenzji praca posiada wartość merytoryczną, ale także praktyczną i jest próbą odpowiedzi na bardzo często stawiane przez radiologów i anestezjologów pytanie czy podanie kontrastu do badania CT czy angiografii jest dla pacjenta bezpieczne. Brakuje badań, które wnikliwiej analizowałyby związek pomiędzy podaniem środka kontrastowego, funkcją tarczycy i konkretnym schorzeniem jakim w tym opracowaniu jest choroba wieńcowa i jej ostre powikłanie - zawał mięśnia sercowego. Pojawiają się sprzeczne wyniki badań oceniających wpływ jodowych środków kontrastowych na wystąpienie zarówno niedoczynności jak i nadczynności tarczycy, co sugeruje konieczność prowadzenia takich badań, jakich podjął się Autor pracy. Sądzę, że zainteresowanie Doktoranta tematem ma związek z jego pracą na Oddziale Intensywnej Opieki Kardiologicznej. Autor pracy wykazał bardzo interesujące zależności pomiędzy podaniem jodowego środka kontrastowego a stężeniem TSH i ft3: wzrost stężenia TSH i spadek stężenia ft3 w drugiej dobie obserwacji oraz powrót do wartości wyjściowych w 50.dobie obserwacji, co oznacza, że podanie jodowego środka kontrastowego nie ma istotnego znaczenia klinicznego, również u pacjentów z guzkami tarczycy czy subkliniczną niedoczynnością tarczycy. Obecność zawału serca była niezależnym czynnikiem wpływającym na zmianę stężenia ft 3 (delta ft3) w drugiej dobie po angiografii. W podsumowaniu Doktorant krytycznie ustosunkował się do uzyskanych wyników, analizując ograniczenia wykonanych badań do których zaliczyłabym przede wszystkim brak oznaczenia stężenia jodu w dobowej zbiórce moczu. Wykonanie badań do recenzowanej pracy doktorskiej wymagało dużego wysiłku organizacyjnego i współpracy pomiędzy Oddziałem Kardiologicznym Wojewódzkiego Szpitala

7 7 Specjalistycznego w Rybniku a Zakładem Patofizjologii Wydziału Lekarskiego SUM w Zabrzu, a interdyscyplinarność tej pracy stanowi jej niewątpliwa zaletę. Praca została przygotowana bardzo starannie pod względem graficznym, szczególnie bardzo staranne i czytelne są tabele zawierające wyniki badań. Niestandardowe opracowanie statystyczne wyników stanowi jej dodatkowa wartość. Z obowiązku recenzenta chciałabym zwrócić uwagę na drobne uchybienia, które powinny być usunięte przed publikacją wyników badania. W pracy są drobne błędy literowe oraz dość liczne uchybienia stylistyczne. Nie wszystkie skróty używane w tekście pracy są rozwinięte w Indeksie skrótów, jak np. CI czy HR. Na stronie 49 w legendzie pod Tabelą XIX i XX powinna raczej być tylko Grupa II. Grupa w Tabeli oznacza de facto osoby z zawałem serca ponieważ to obecność zawału miała istotne znaczenie statystyczne. Do kilku otrzymanych wyników Autor pracy nie odniósł się w Dyskusji, np. dlaczego stężenie ft 3 po 50. dniach od koronarografii korelowało z objętością podanego kontrastu (słaba korelacja dodatnia). Czy to przypadek czy mające swoje uzasadnienie zjawisko? W Dyskusji Autor niepotrzebnie rozwija tematy, które już wystarczająco obszernie omówił we wstępie, takie jak efekt Wolffa-Chaikoffa, omówienie jodowych środków kontrastowych, zespół niskiego T3 w zawale mięśnia sercowego lub niedotyczycące tematu pracy jak Amiodaron. Na stronie 49 Autor napisał: w analizie wieloczynnikowej jedynie wiek p=0,1 oraz obecność zawału mięśnia sercowego p<0,01, były niezależnymi zmiennymi wpływającymi na zmianę stężenia ft3. p=0,1 zgodnie z przyjętą przez Autora zasadą oznacza brak znamienności statystycznej. W Tabeli XX p=0,018 dla zmiennej wiek różni się od p podanego w tekście powyżej (p=0,1). Praca spełnia całkowicie wymagania stawiane rozprawom doktorskim. Oceniam ją wysoko i stawiam wniosek Wysokiej Radzie Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko- Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach o dopuszczenie Autora lek med. Sławomira Rychlika do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Wnoszę do Wysokiej Rady o wyróżnienie recenzowanej przeze mnie pracy. Dr hab. n. med. Agata Bałdys-Waligórska

8 8 Dr hab. n. med. Agata Bałdys-Waligórska Katedra i Klinika Endokrynologii UJCM Kraków, ul. Kopernika 17 Kraków, DZIEKAN WYDZIAŁU LEKARSKIEGO z ODDZIAŁEM LEKARSKO- DENTYSTYCZNYM w ZABRZU ŚLASKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO w KATOWICACH Prof. dr hab. n. med. Maciej Misiołek Wielce Szanowny Panie Dziekanie, Przesyłam recenzję rozprawy doktorskiej lek. med. Sławomira Rychlika Pt.: Profil hormonów tarczycy po podaniu kontrastu jodowego podczas koronarografii u osób z choroba wieńcową badanie prospektywne, która powstała w Zakładzie Patofizjologii Katedry Patofizjologii i Endokrynologii w Zabrzu pod kierownictwem Dr hab. n. med. Dariusza Kajdaniuka. Uprzejmie informuję, że pracę oceniam bardzo wysoko, spełnia ona całkowicie wymagania stawiane rozprawom doktorskim i będę stawiać wniosek Wysokiej Radzie Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach o dopuszczenie autora do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Z wyrazami szacunku Dr hab. n. med. Agata Bałdys-Waligórska