Współczesne poglądy na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 1, str PAWEŁ ROBAK, PIOTR SMOLEWSKI Współczesne poglądy na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej Current options of treatment of the chronic lymphocytic leukemia Zakład Hematologii Doświadczalnej, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Piotr Smolewski STRESZCZENIE Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest chorobą nowotworową charakteryzującą się akumulacją we krwi obwodowej, szpiku i narządach limfatycznych komórek B, z koekspresją antygenów CD5 oraz CD19/CD23. W leczeniu pierwszoliniowym tej choroby obecnie najczęściej używane są analogi nukleozydów purynowych, takie jak fludarabina (FA) czy kladrybina (2-CdA) w skojarzeniu z cyklofosfamidem oraz przeciwciałem monoklonalnym anty- CD20 rytuksymabem. Pomimo to PBL jest nadal chorobą nieuleczalną. U większości chorych dochodzi do nawrotu choroby, a część z nich jest pierwotnie opornych na podane leki. Kolejne schematy chemioterapii mogą dodatkowo upośledzać odporność organizmu, zwiększać mielosupresję i prowadzić do selekcji klonu komórek białaczkowych opornych na chemioterapię. Wskazaniem do zastosowania drugiej linii leczenia jest wczesny nawrót lub oporność choroby. W ostatnim czasie zsyntetyzowano wiele nowych związków, potencjalnie skutecznych u chorych na PBL. Należą do nich między innymi przeciwciała monoklonalne anty-cd20 (rytuksymab) oraz anty-cd52 (alemtuzumab). Do nowych przeciwciał monoklonalnych należy ofatumumab. Jest to ludzka immunoglobulina IgG1κ, reagująca z antygenem CD20. Do innych leków o potencjalnej aktywności w PBL należą półsyntetyczne flawony, leki immunomodulujące oraz antyangiogenne. Ponadto, w leczeniu chorych na PBL coraz więcej uwagi poświęca się autologicznym i allogenicznym przeszczepom komórek krwiotwórczych. SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka limfocytowa Analogi nukleozydów purynowych Przeciwciała monoklonalne SUMMARY Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by proliferation and accumulation of CD5+/CD19+/CD23+ B cells in blood, lymph nodes, spleen, liver and bone marrow. Currently, in the first line treatment of CCL the purine nucleoside analogues, such as fludarabine or cladribine, are used in combination with cyclophosphamide and rituximab, the anti-cd20 antibody. Despite of this, CLL remains still incurable disease. The majority of patients experience the relapse, and a part of CLL patients remain resistant to the first-line treatment. The next lines of chemotherapy can diminish immunity, induce bone marrow suppression and lead to selection of a chemotherapy-resistant leukemic clone. The indication to introduce the second-line therapy are either primary restant or relapsed disease. Recently, several new agents potentially active in CLL. Among them, there are monoclonal antibodies anti-cd20 (rituximab) and anti- CD52 (alemtuzumab). Recently, the new anti-cd-20 monoclonal antibody ofatumumab, the IgG1κ immunoglobulin was showed to have activity in CLL. Other treatment strategies have also shown promise in treating patients with CLL, including half-sintetic flavones and immunomodulating or anti-angiogenic drugs. In recent years, a significant improvement in haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) procedures in patients with high-risk CLL has been observed. However, the exact role of HSCTs, autologous or allogeneic, in the standard management of CLL patients are still undefined. KEY WORDS: Chronic lymphocytic leukemia Purine nucleoside analogues Monoclonal antibodies

2 54 P. ROBAK, P. SMOLEWSKI Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest chorobą nowotworową wywodzącą się ze szpiku kostnego, charakteryzującą się akumulacją we krwi obwodowej, szpiku i narządach limfatycznych limfocytów B. Morfologicznie komórki te cechuje niewielki rozmiar, długi czas życia oraz ekspresja antygenów typowych dla limfocytów B - CD19, CD20 oraz antygenów CD5 i CD23. W większości przypadków stanowią one monoklonalną populację dojrzałych limfocytów ze słabą ekspresją immunoglobulin na powierzchni błony komórkowej [1]. W Europie i Ameryce Północnej PBL stanowi około 0,8% wszystkich nowotworów, w tym 30% wszystkich typów białaczek, zwłaszcza w grupie wiekowej powyżej 65 roku życia, gdzie wartość ta wzrasta do 40%. Zachorowalność w Europie wynosi rocznie od 2,2 3,7/ dla mężczyzn do 0,9-1,6/ dla kobiet. Mediana wieku podczas rozpoznania waha się w granicach lat, z czego 80% chorych ma ponad 60 lat, a tylko niecałe 20% chorych jest w wieku poniżej 55 lat [2, 3]. Klasyfikacja kliniczna zaproponowana w latach 80 przez Bineta i Raia [4, 5] była do niedawna jedyną skalą oceniającą rokowanie u chorych na PBL. Obecnie, znaczenie prognostyczne posiadają przede wszystkim badania immunologiczne wykonywane podczas rutynowej diagnostyki pacjentów chorych na PBL. Do parametrów laboratoryjnych, których znaczenie prognostyczne jest szczególnie podkreślane w ostatnim czasie należy aktywność kinazy tymidynowej oraz poziom beta 2-mikroglobuliny [6, 7]. Kinaza tymidynowa jest enzymem komórkowym, który uczestniczy w syntezie DNA, a jej aktywność jest wprost proporcjonalna do szybkości podziału komórek, w tym również nowotworowych. Z tego powodu jej podwyższony poziom w surowicy chorych na PBL odzwierciedla dużą masę guza nowotworowego oraz zwiększoną proporcję proliferujących limfocytów białaczkowych, a zatem wyznacza ryzyko szybkiej progresji [8, 9]. Beta 2-mikroglobulina jest białkiem powierzchniowym związanym z cząsteczką MHC klasy I. Największa zawartość tego białka występuje w błonie komórkowej limfocytów, co u chorych na PBL dobrze odzwierciedla masę guza nowotworowego oraz stadium zaawansowania białaczki [10, 11]. Niektóre wyniki badań wskazują na rokowniczo niekorzystne znaczenie wysokiego stężenia tego białka w surowicy oraz krótszy czas przeżycia pacjentów [12]. Zastosowanie metod genetycznych w badaniach nad PBL znacznie przyczyniło się do zrozumienia biologii i heterogenności klinicznej PBL. Szczególnym przełomem okazały się wyniki badań wskazujące na znaczenie prognostyczne obecności mutacji w zmiennym regionie genu łańcucha ciężkiego immunoglobulin IgV H [13, 15]. Analiza chorych na PBL pod względem mutacji IgV H wykazała znamienne różnice czasu przeżycia pomiędzy tymi grupami [14]. U chorych z niezmutowanym IgV H mediana czasu przeżycia wynosiła od 8 do 9 lat, podczas gdy w grupie z obecną somatyczną mutacją tego genu mediana osiągnęła 24 lata [14]. Badania te wykazały dużą zależność pomiędzy obecnością mutacji tego genu, a potrzebą zastosowania leczenia, odpowiedzią na chemioterapię oraz niekorzystnymi anomaliami cytogenetycznymi w badaniu FISH [16 18]. Z powodu trudności związanych z oceną mutacji IgV H, prowadzone są poszukiwania nad wyodrębnieniem ich laboratoryjnych odpowiedników, łatwych do rutynowej identyfikacji laboratoryjnej. Takimi markerami mogą być antygeny CD38 oraz ZAP-70. Według badań Damle i wsp. [13] chorzy na PBL, u których odsetek komórek białaczkowych CD38+ jest równy lub wyższy od 30% cechują się gorszym rokowaniem. ZAP-70 jest kolejnym antygenem, którego wysoka ekspresja (powyżej 10% komórek ZAP-70+) koreluje z gorszym rokowaniem w PBL [19]. Zwiększoną ekspresję ZAP-70 stwierdzono u chorych z wysokim odsetkiem komórek CD38+, co może sugerować udział tego białka w przekazywaniu sygnału poprzez CD38 [20]. Ostatnio pojawiają się różne doniesienia na temat nowych markerów o potencjalnym znaczeniu prognostycznym. Spośród nich najbardziej zaawansowane są badania dotyczące LPL, ADAM29, TWIST2/DERMO1, ATM oraz markerów angiogenezy [21 24]. Pierwsza linia leczenia Rozpoczęcie leczenia i rodzaj zastosowanej terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby, czynników prognostycznych, wieku chorego oraz oceny stanu ogólnego i współistniejących innych

3 Współczesne poglądy na leczenie PBL 55 chorób [25]. Niezwykle ważnym czynnikiem jest również szybkość progresji choroby. Chorzy w wieku powyżej lat, w okresie klinicznym 0 i częściowo I i II wg Rai i wsp. lub A wg Bineta i wsp., bez objawów klinicznych i ze stabilną leukocytozą nie powinni być leczeni [26 28]. Wczesne rozpoczęcie leczenia tej postaci PBL nie przedłuża życia u tych chorych i nie wpływa pozytywnie na dalszy przebieg choroby [29 31]. Leczenie PBL należy wdrożyć u chorych w zaawansowanym okresie klinicznym lub gdy dochodzi do dynamicznej progresji choroby pod postacią szybkiego narastania leukocytozy, organomegalii, niewydolności hematopoezy i pojawienia się objawów klinicznych. Ustalenie nowych czynników prognostycznych oraz wprowadzanie nowych metod leczenia w ostatnim okresie wskazuje na celowość, szczególnie u ludzi młodych, indywidualizowania sposobu postępowania, w celu uzyskania całkowitej remisji, eliminacji minimalnej choroby resztkowej (MRD), a być może także całkowitego wyleczenia [32 35]. Chlorambucyl (Chl), kojarzony z prednizolonem lub stosowany w monoterapii, od ponad 50 lat był lekiem z wyboru u chorych na PBL, indukując odpowiedź hematologiczną u 60 90% chorych, lecz rzadko całkowite remisje (complete remission, CR) (do 20% chorych) [35 37]. Lepsza odpowiedź uzyskiwana jest przy podawaniu leku w wyższych dawkach. Jaskic i wsp. [35], którzy stosowali Chl w dawce 15 mg dziennie uzyskali u 89% chorych CR, obserwowaną po zastosowaniu analogów nukleozydów purynowych (ANP). Obecnie Chl jest zastępowany przez leki nowego typu, zwłaszcza ANP i przeciwciała monoklonalne. Uważa się jednak, że ze względu na niewielką toksyczność, może on być nadal wykorzystywany w leczeniu I linii u chorych starszych, ze współistniejącymi innymi chorobami [37 39]. Ostatnie wyniki Grupy Niemieckiej CLL (GCLLSG) potwierdzają te założenia. W wieloośrodkowym badaniu fazy III porównywano fludarabinę (FA) (6 cykli po 25 mg/m 2 stosowaną dożylnie przez 5 dni co 28 dni) z Chl (0,4mg/kg ze wzrostem dawki do 0,8 mg/kg co 15 dni przez 12 miesięcy). FA wykazała znacznie wyższy odsetek odpowiedzi, częściowych i całkowitych (overall response, OR), jak i CR niż Chl (OR 72% vs 51%; p=0,003 oraz CR 7% vs 0%; p=0,011) ale nie obserwowano różnicy w długości przeżycia w obydwu grupach (FA 19 miesięcy, Chl 18 miesięcy) [38]. Analogi nukleozydów purynowych są grupą leków bardzo aktywnych w leczeniu nowotworów układu chłonnego o małej złośliwości. Obecnie najczęściej używane są: fludarabina (FA), kladrybina (2-CdA), a ostatnio także nowszy ANP pentostatyna [40 41]. Ich mechanizm działania polega na zahamowaniu reduktazy rybonukleozydowej i polimerazy DNA, zahamowaniu syntezy DNA i w dalszej kolejności indukcji apoptozy [40, 41]. Zastosowanie ANP pozwala uzyskać większy odsetek odpowiedzi, w tym również CR oraz dłuższy czas wolny od progresji choroby (progression free survival, PFS) w porównaniu z leczeniem Chl [42 44]. Większy odsetek odpowiedzi (OR) i dłuższy okres PFS można uzyskać stosując ANP łącznie z cyklofosfamidem (CY). W badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych przez GCLLSG, porównano FA ze skojarzeniem FA i CY (programe FC) u nieleczonych wcześniej chorych na PBL [45]. W badaniu tym u 375 chorych stosowano FA (25 mg/m 2 /dzień przez 5 dni) lub FA (30 mg/m 2 /dzień) łącznie z CY (250 mg/m 2 /dzień), podawane przez 3 dni, w odstępach 28 dniowych. OR w grupie leczonej schematem FC wyniosło 94%, w grupie leczonej FA w monoterapii 83%. Odsetek CR w grupie FC również był wyższy niż w grupie leczonej samą FA (24% vs 7%). Mediana przeżycia w obu grupach nie różniła się. Dzięki opracowaniu metod wytwarzania przeciwciał monoklonalnych w latach siedemdziesiątych przez Kochlera i Milsteina, możliwe stało się ich stosowanie w diagnostyce i leczeniu wielu nowotworów, w tym również PBL [46, 47]. Największe znaczenie kliniczne w leczeniu tej białaczki mają dotąd dwa przeciwciała, rytuksymab (RIT) i alemtuzumab (ALT) [48 51]. RIT jest immunoglobuliną skierowaną przeciw antygenowi CD20. Składa się z ludzkiej sekwencji stałej IgG1 К oraz z mysich sekwencji zmiennych [48]. Przeciwciało to łączy się za pośrednictwem fragmentu Fab z cząsteczką CD20, która ulega ekspresji na zdrowych i białaczkowych limfocytach B, a poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B [52]. Mechanizmami odpowiedzialnymi za efekt cytotoksyczny działania rytuksymabu jest cytoliza

4 56 P. ROBAK, P. SMOLEWSKI zależna od układu dopełniacza oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał [47, 49, 53 55]. Wykazano również, że rytuksymab powoduje apoptozę komórek PBL [56]. Rytuksymab stosowany w monoterapii jest mało aktywny u chorych na PBL, jednakże zastosowany łącznie z ANP zwiększa jego skuteczność, a jego skojarzenie z ANP i CY jest obecnie najskuteczniejszą metodą leczenia chorych na PBL [57, 58]. W badaniach wieloośrodkowych III fazy GCLLSG na grupie 817 chorych z nieleczoną wcześniej PBL porównano dwa ramiona: terapia schematem FC oraz FA skojarzoną z CY i RIT (program R-FC), podawana w 6 cyklach. W trakcie obserwacji trwającej 25,5 miesiąca OR w grupie R-FC wyniosło 95%, w grupie FC 85%. Odsetek CR w grupie R-FC był również wyższy (52%) niż w grupie FC (27%) (p<0.0001) [57]. Schemat R-FC stosuje się obecnie z wyboru w leczeniu I linii u młodych chorych. U chorych starszych, ten schemat leczenia niesie ze sobą duże ryzyko supresji szpiku kostnego i innych powikłań [59]. W tej grupie chorych dobre rezultaty daje zastosowanie tzw. schematu FCR-Lite, w którym FA podaje się w zmniejszonej dawce do 20 mg/m 2 przez 3 dni, CY w dawce 150 mg/m 2 przez 3 dni, natomiast RIT w zwiększonej do 500 mg/m 2 w dniu 1 i 14 co 3 miesiące aż do progresji choroby. W grupie tej OR obserwowano u 100% chorych, CR u 77% [60]. Alemtuzumab (Campath-1H; ALT) jest humanizowanym przeciwciałem szczurzym skierowanym przeciw antygenowi CD52 [47]. Antygen CD52 jest glikoproteiną występującą na prawidłowych, ale również zmienionych nowotworowo limfocytach, monocytach i komórkach NK [61 63]. Obecnie alemtuzumab stosuje się w leczeniu wielu nowotworów układu chłonnego, zwłaszcza PBL. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że przeciwciało to działa synergicznie z innymi lekami używanymi do leczenia PBL, jak 2-CdA czy FA [64]. ALT u chorych na PBL wcześniej nieleczonych został po raz pierwszy zastosowany w 1996 roku przez Osterborg i wsp. [65]. OR obserwowano w tym badaniu u 89% chorych. Ostatnio, wysoką aktywność tego leku u chorych z progresją choroby w I linii leczenia wykazano w badaniu klinicznym III fazy (CAM-307) [66]. W badaniu tym ALT podawano w dawce 30 mg 3 razy w tygodniu przez 12 tygodni, w ramieniu kontrolnym Chl 40 mg/m 2 przez 28 dni przez 12 tygodni. U chorych leczonych ALT, OR uzyskano u 83% chorych, CR u 24%. W ramieniu z Chl OR wyniosło 55%, CR 2% (p<0.0001). Wysoka aktywność ALT w grupie chorych z delecją lub mutacją genu P53, identyfikowaną poprzez stwierdzenie delecji w ramionach krótkich na chromosomie 17 (17p) sugerują możliwe stosowanie tego leku od początku leczenia w tej grupie chorych. W innym przypadku sugeruje się terapię ALT w drugiej lub trzeciej linii leczenia [66]. Leczenie chorych opornych na pierwszą linię i w nawrocie Dostępne obecnie sposoby terapii nie umożliwiają niestety pełnego wyleczenia chorych na PBL. U większości chorych dochodzi do nawrotu choroby po zastosowaniu pierwszej linii leczenia, a część z nich jest pierwotnie oporna na podane leki. Kolejne cykle chemioterapii mogą dodatkowo upośledzać odporność organizmu, zwiększać mielosupresję i prowadzić do selekcji klonu komórek białaczkowych opornych na chemioterapię. Wskazaniem do zastosowania drugiej linii leczenia jest pierwotna oporność na terapię pierwszoliniową lub nawrót choroby [67, 68]. Według ostatnich zaleceń Europejskiego Towarzystwa Onkologicznego (ESMO) nawrót po okresie remisji dłuższym niż 12 miesiący jest wskazaniem do powtórzenia leczenia stosowanego w pierwszej linii [69]. Wyjątek stanowi cykl R-FC, który zaleca się powtórzyć po co najmniej 24 miesiącach remisji ze względu na duże ryzyko oporności i nadmierną toksyczność [69]. U chorych opornych na analogi puryn coraz częściej stosuje się wysokie dawki metylprednizolonu (high dose methylprednisolone, HDMP) stosowanego pojedynczo lub w skojarzeniu z RIT [70 74]. Thornton i wsp. [70] ocenili efekt leczenia HDMP w grupie 25 chorych na PBL; OR w tej grupie wynosiła 77%, ze średnim czasem trwania odpowiedzi 12 miesięcy. Castro i wsp. [72] zastosowali HDMP w skojarzeniu z RIT w leczeniu chorych opornych na FA lub w nawrocie PBL. RIT stosowany był w dawce 375 mg/m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie łącznie z HDMP (1 g/m 2 dzień przez 5 dni). OR wyniosło 93%, CR 36%; jednocześnie obserwowano dobrą tolerancję leczenia.

5 Współczesne poglądy na leczenie PBL 57 W ostatnim czasie zsyntetyzowano wiele nowych związków, potencjalnie skutecznych u chorych na PBL [25]. Należą do nich między innymi nowe przeciwciała monoklonalne, półsyntetyczne flawony, leki immunomodulujące oraz antyangiogenne. Do nowych przeciwciał monoklonalnych należy ofatumumab (Humax CD20, GlaxoSmithKline). Jest to ludzka immunoglobulina IgG1κ, reagująca z antygenem CD20. W przeciwieństwie do RIT, ofatumumab wiąże się z większą ilością epitopów na powierzchni cząsteczki CD20 ulokowanych bliżej błony komórkowej. Mianowicie, przeciwciało to wiąże się zarówno z zewnątrzkomórkową dużą pętlą peptydową antygenu CD20 (co stanowi mechanizm działania RIT), jak i z pętlą małą, zwiększając stabilność połączenia. Mechanizm ten odpowiada za większą cytotoksyczność zależną od aktywacji dopełniacza, również wobec komórek ze zmniejszoną gęstością cząsteczek CD20 [32, 105, 106]. Poza tym, jako w pełni ludzkie białko, ofatumumab jest dobrze tolerowany. W I/II fazie badań klinicznych ofatumumab wykazał znaczną aktywność w deplecji komórek białaczkowych i korzystny profil bezpieczeństwa u chorych z nawrotową lub oporną postacią PBL [75]. Lek stosowano w dawkach 500, 1000 i 2000 mg, w 4 infuzjach dożylnych podawanych co tydzień. Odsetek OR w ostatniej grupie chorych (2000 mg) wynosił 50%, średni czas do wystąpienia progresji 133 dni, a średni czas odpowiedzi 112 dni. Obecnie ofatumumab jest zalecany w Unii Europejskiej i USA jako lek do stosowania u chorych opornych na analogi puryn i alemtuzumab [76; 77] oraz u chorych niewykazujących odpowiedzi na dostępne leczenie drugiego i kolejnego rzutu [78]. Kolejnym nowym przeciwciałem potencjalnej aktywności w PBL jest GA-101 (RO ; Hoffman La Roche and Genetech). Jest to przeciwciało anty-cd20 trzeciej generacji, również w pełni humanizowane, klasy IgG [79]. Jego przewaga nad innymi przeciwciałami anty-cd20 została wykazana w badaniach przedklinicznych. Składa się na nią większa indukcja cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał, silniejsza indukcja apoptozy oraz większa deplecja komórek B w węzłach chłonnych, w porównaniu z RIT. Lumiliksimab (Biogen Idec Inc.) jest immunoglobuliną reagującą z antygenem CD23, również obecnym na komórkach białaczkowych chorych na PBL [80]. Przeciwciało to powoduje redukcję liczby limfocytów i zmniejszenie limfadenopatii u 91% chorych na PBL. Wśród nowych przeciwciał monoklonalnych należy wskazać na przeciwciała wiążące cząsteczkę CD40, która jest jednym z receptorów czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor, TNF) [81]. Ulega ona koekspresji z ligandem (CD40L) na komórkach limfoidalnych, w tym również na komórkach białaczkowych w PBL. Dotychczas zsyntetyzowano dwa przeciwciała hamujące interakcję tych białek. Należą do nich: HCD122 (CHIR-12R, Abgenix, Inc.) w pełni ludzkie przeciwciało oraz SGN-40, humanizowana immunoglobulina IgG1. Obydwa przeciwciała indukują apoptozę i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał u chorych na PBL [79]. Inne nowe leki o potencjalnej aktywności w PBL to immunotoksyny przeciwciała połączone z czynnikami wzrostu lub toksynami, specyficznie wiążące się z komórkami docelowymi. Jedną z nich jest denileukin diftitox (Ontax, Esai), ludzka interleukina-2 (IL-2), połączona z toksyną błoniczą. Pomimo, że lek ten jest zarejestrowany do leczenia chorych na chłoniaki skórne T komórkowe, okazał się on aktywny również u chorych na PBL opornych na inne strategie lecznicze [82]. Inną rekombinowaną immunotoksyną jest BL22 (Astra-Zeneca). Jest to egzotoksyna bakterii Pseudomonas zawierająca fragment immunoglobuliny Ig1, rozpoznający antygen CD22 [79]. Wydaje się, że to przeciwciało, wykazujące dużą aktywność w białaczce włochatokomórkowej, posiada również pewną skuteczność w PBL [95, 96]. Bendamustyna (SDX-105, Cephalon) jest chemioterapeutykiem o unikalnej strukturze [85]. Składa się z fragmentu alkilującego, podobnego do tego, który znajduje się w cyklofosfamidzie oraz z pierścienia purynowego, podobnego do kladrybiny. Lek ten, zsyntetyzowany ponad trzydzieści lat temu, cieszy się obecnie dużym zainteresowaniem wśród badaczy. Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych u chorych na chłoniaki nieziarnicze i PBL wydają się być interesujące ze względu na stosunkowo długi czas trwania odpowiedzi (42,7 miesiąca) i czas przeżycia (mediana 45,6 miesięcy) po 83,2 mie-

6 58 P. ROBAK, P. SMOLEWSKI siącach obserwacji [86]. Randomizowane badania kliniczne wykazały, że bendamustyna indukuje większy odsetek CR i znacznie dłuższy PFS niż Chl [87]. Briostatyna-1 (GPC Biotech) jest naturalnym związkiem, wyizolowanym z morskiego bezkręgowca Bugula neritina. Związek ten jest makrocyklicznym laktonem, hamującym przekazywanie sygnałów komórkowych poprzez modulację enzymów kinazy C [88]. Dzięki temu mechanizmowi wykazuje on aktywność przeciwnowotworową, również w stosunku do nowotworów układu chłonnego. W badaniach klinicznych stosowanie briostatyny-1 powodowało znaczną redukcję liczby limfocytów krwi obwodowej u chorych na PBL, z równoczesną indukcją różnicowania limfocytów B, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami FA czy 2-CdA [89 91]. Do leków immunomodulujących należą talidomid (Celgene) i jego pochodna - lenalidomid (Revlimid; Celgene) [92]. Ich mechanizm działania jest złożony. Polega na modulacji ekspresji różnych cytokin w mikrośrodowisku szpiku i stymulacji immunologicznej komórek efektorowych, a także na działaniu antyangiogennym. Skuteczność talidomidu w PBL była oceniana w kilku badaniach, jednak uzyskane wyniki nie były zbyt obiecujące [93 95]. Lenalidomid jest mniej toksycznym analogiem talidomidu [92]. Jego skuteczność terapeutyczną udokumentowano w szpiczaku mnogim (SzM) i zespole mielodysplastycznym. Lek ten, okazał się również skuteczny u części chorych na oporną i nawrotową PBL [92, 96]. W ostatnim czasie wprowadzono do badań klinicznych nowe analogi puryn: klofarabinę (CAFdA), nelarabinę (ara-g) i forodezynę (immunocillin H, BCX-1777) [97 100]. Obecnie nie dysponujemy jeszcze wynikami leczenia tymi lekami, jednak wydaje się, że mogą one być aktywne w leczeniu PBL. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych W leczeniu chorych na PBL coraz więcej uwagi poświęca się autologicznym i allogenicznym przeszczepom komórek krwiotwórczych [101, 102]. Pomimo, że przeszczepy autologiczne zwiększają szansę na eliminację choroby resztkowej (Minimal Residual Disease, MRD) i uzyskanie molekularnej remisji, ich wykonanie nie gwarantuje wyleczenia, a wydłużenie czasu przeżycia jest również niepewne. Przeszczepy allogeniczne są jedyną metodą leczenia, która stwarza szansę na wyleczenie chorych na PBL, jednakże wiąże się to z wysoką śmiertelnością okołoprzeszczepową. Wprowadzenie zredukowanego leczenia kondycjonującego (reduced intesity conditioning, RIC) zwiększyło bezpieczeństwo w porównaniu z kondycjonowaniem mieloablacyjnym, jednakże nie są jeszcze znane jego odległe wyniki skuteczności u chorych na PBL [103]. Kolejną trudnością w upowszechnieniu tego leczenia jest znaczne ograniczenie wskazań. Według obecnych wytycznych kwalifikowani są tylko młodzi chorzy, nie odpowiadający na wcześniejsze leczenie lub z nawrotem choroby przed upływem 12 miesięcy od uzyskania remisji za pomocą leczenia opartego na analogach puryn lub po przeszczepie autologicznym [104]. Praca częściowo wsparta grantem statutowym Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Nr 503/ / PIŚMIENNICTWO 1. Matutes E, Polliack A. Morfological and immunophenotypic features of chronic lymphocytic leukemia. Rev. Clin. Exp. Hematol. 2000; 4: Redaelli A, Laskin BL, Redaelli A i wsp. The clinical and epidemiological burden of chronic lymphocytic leukaemia.. Eur.J. Cancer Care. 2004; 13: Mauro F, Foa R. Young patients with chronic lymphocytic leukemia. In Chronic lymphocytic leukemia. Molecular genetics, biology, diagnosis, and management. Ed. G.B. Faguet. Humana Press Inc, Totova, New. Jersey, 2004; Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP i wsp. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975; 46:

7 Współczesne poglądy na leczenie PBL Binet JL, Auquier A, Dighiero G i wsp. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981; 48: Di Giovanni S, Valentini G, Carducci P i wsp. Beta-2-microglobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol. 1989; 81: Hallek M, Langenmayer I, Nerl C i wsp. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 93: Kallander CF, Simonsson B, Gronowitz JS i wsp. Serum deoxythymidine kinase correlates with peripheral lymphocyte thymidine uptake in chronic lymphocytic leukemia. Eur. J. Haematol. 1987; 38: Kallander CF, Simonsson B, Hagberg H i wsp. Serum deoxythymidine kinase gives prognostic information in chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 1984; 54: Simonsson B, Wibell L, Nilsson K. Beta 2-microglobulin in chronic lymphocytic leukaemia. Scand. J. Haematol. 1980; 24: Spati B, Child JA, Kerruish SM i wsp. Behaviour of serum beta 2-microglobulin and acute phase reactant proteins in chronic lymphocytic leukaemia. A multicentre study. Acta Haematol. 1980; 64: Keating MJ, O'Brien S, Lerner S i wsp. Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood. 1998; 92: Damle RN, Wasil T, Fais F i wsp. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A i wsp. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE i wsp. CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression May vary during the course of the disease. Blood. 2002; 99: Tobin G, Thunberg U, Johnson A i wsp. Somatically mutated Ig V(H)3-21 genes haracterize a new subset of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002; 99: Tobin G, Thunberg U, Johnson A i wsp. Chronic lymphocytic leukemias utilizing the VH3-21 gene display highly restricted Vlambda2-14 gene use and homologous CDR3s: implicating recognition of a common antigen epitope. Blood. 2003; 101: Tobin G, Soderberg O, Thunberg U i wsp. V(H)3-21 gene usage in chronic lymphocytic leukemia--characterization of a new subgroup with distinct molecular features and poor survival. Leuk. Lymphoma. 2004; 45: Di Gaetano N, Xiao Y, Erba E i wsp. Synergism between fludarabine and rituximab revealed in a follicular lymphoma cell line resistant to the cytotoxic activity of either drug alone. Br. J. Haematol. 2001; 114: Chan AC, Iwashima M, Turck CW i wsp. ZAP-70: a 70kd protein-tyrosine kinase that associates with the TCR zeta chain. Cell. 1992; 71: Heintel D, Kienle D, Shehata M i wsp. High expression of lipoprotein lipase in poor risk B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2005; 19: Lahdesmaki A, Kimby E, Duke V i wsp. ATM mutations in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2004; 89: Molica S, Vitelli G, Levato D i wsp. Increased serum levels of vascular endothelial growth factor predict risk of progression in early B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br. J. Haematol. 1999; 107: Oppezzo P, Vasconcelos Y, Settegrana C i wsp. The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005; 106: Robak T. New agents in chronic lymphocytic leukemia. Curr. Treat. Options Oncol. 2006; 7: Cheson BD, Bennet JM, Grever M i Kay N. National Cancer Institute Sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996; 87: French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Natural history of stage A chronic lymphocytic leukemia untreated patients. Br. J. Haematol. 1990; 76: Molica S. Progression and survival studies in early chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1991; 78: Call TG, Phyliky RL, Noel P i wsp. Incidence of chronic lymphocytic leukemia in Olmsted County, Minnesota, 1935 through 1989, with emphasis on changes in initial stage at diagnosis. Mayo Clin. Proc. 1994; 69: Catovsky D, Fooks J, Richards S i wsp. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br. J. Haematol. 1989; 72: Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A i wsp. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: Montillo M, Hamblin T, Hallek M i wsp. Chronic lymphocytic leukemia: novel prognostic factors and their relevance for risk-adapted therapeutic strategies. Haematologica. 2005; 90:

8 60 P. ROBAK, P. SMOLEWSKI 33. Seiler T, Dohner H, Stilgenbauer S. Risk stratification in chronic lymphocytic leukemia. Semin. Oncol. 2006; 33: Shanafelt TD, Call TG. Current approach to diagnosis and management of chronic lymphocytic leukemia. Mayo Clin. Proc. 2004; 79: Jaksic B, Brugiatelli M, Krc I i wsp. High dose chlorambucil versus Binet s modified cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone regimen in the treatment of patients with advanced B-cell chronic lymphocytic leukemia. Results of an international multicenter randomized trial. Cancer 1997; 79: Robak T, Błoński JZ, Kasznicki M i wsp. Comparison of cladribine plus prednisone with chlorambucil plus prednisone in patients with chronic lymphocytic leukemia. Final report of the Polish Adult Leukemia. Final report of the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL1). Med Sci Monit. 2005; 11: Eichhorst B, Goede V, Hallek M. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009; 50: Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S i wsp. First line therapy with fludarabine compared to chlorambucil doesnot result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocyticleukemia. Blood. 2009; 02: Robak T. Recent progress in the management of chronic lymphocytic leukemia. Cancer Treat Rev. 2007; 33: Nabhan C, Gartenhaus RB, Tallman MS. Purine nucleoside analogues and combination therapies in B-cell chronic lymphocytic leukemia: dawn of a new era. Leuk. Res. 2004, 28, Robak T. Therapy of chronic lymphocytic leukemia with purine nucleoside analogues: Facts and controversies. Drugs Aging. 2006, 22, D Johnson S, Smith AG, Loffter H i wsp. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin and prednisone (CAP) for treatment of advanced stage chronic lymphocytic leukemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet. 1996; 347: Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR i wsp. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2000; 343: Leporrier M, Chevret S, Cazin B i wsp. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Randomized comparison of fludarabine, CAP and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients Blood. 2001; 98: Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G i wsp. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006; 107: Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of Fusem cells secreting antibody of predetined specificity. Nature. 1975; 256: Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of chronic lymphoid leukemias. Leuk. Lymphoma. 2004; 45: Onrust SV, Lamb HM, Balfour JA. Rituximab. Drugs. 1999; 58: Maloney G. Mechanism of action of rituximab. Anti-Cancer Drugs. 2001; 12 (supl 2): Hale G. The CD52 antigen and development of the CAMPATH antibodies. Cytotherapy. 2001; 3: Flynn JM, Byrd JC. Campath-1H monoclonal antibody therapy. Curr. Opin. Oncol. 2000; 12: Nabhan C, Patton D, Gordon LI i wsp. A pilot trial of rituximab and alemtuzumab combination therapy in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leuk. Lymphoma. 2004; 45: Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T i wsp. Biologic response of B lymphoma cells to anti-cd20 monolonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complement-mediated cells lysis. Blood. 2000; 95: Cragg MS, Morgan SM, Chan HT i wsp. Complement-mediated lysis by anti-cd20 mab correlates with segregation into lipid rafts. Blood. 2003; 101: Manches O, Lui G, Chaperot L i wsp. In vitro mechanisms of action of rituximab on promary non-hodgkin lymphomas. Blood. 2003; 101: Byrd JC, Kitada S, Flinn IW i wsp. The mechanism of tumor cell clearance by rituximab in vitro in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia : evidence of caspase activation and apoptosis induction. Blood. 2002; 99: Hallek M, Cheson BD, Catovsky D i wsp. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: Robak T, Moiseev S, Dmoszynska A i wsp. Rituximab, fudarabine, and cyclophosphamide (R-FC) polongs pogression fee srvival in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) compared with FC alone: Final results from the ieternational randomized phase III REACH trial [Abstract ]. Blood. 2008; 112: LBA Robak T, Jamroziak K I Robak P. Current and Emerging Treatments for Chronic Lymphocytic Leukemia. Drugs. 2009; 69:

9 Współczesne poglądy na leczenie PBL Foon KA, Boyiadzis M, Land SR i wsp. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009; 27: Osterborg A, Dyer MJ, Bunjes D i wsp. Phase II multicenter study of human CD52 antibody in previously treated chronic lymphocytic leukemia. European Study Group of CAMPATH-1H Treatment in Chronic Lymphocytic Leukemia. J. Clin. Oncol. 1997; 15: Ginaldi L, De Martinis M, Matutes E i wsp. Levels of expression of CD52 in normal nad leukemic B and T cells: correlation with in vivo therapeutic responses to Campath-1H. Leuk. Res. 1998; 22: Moreton P, Hillmen P. Alemtuzumab therapy in B-cell lymphoproliferative disorders. Semin. Oncol. 2003; 30: Smolewski P, Szmigielska-Kaplon A, Cebula B i wsp. Proapoptotic activity of alemtuzumab alone and in combination with rituximab or purine nucleoside analogues in chronic lymphocytic leukemia cells. Leuk. Lymphoma. 2005; 46: Osterborg A, Dyer MJ, Bunjes D i wsp. Phase II multicenter study of human CD52 antibody in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1997; 15: Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T i wsp. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for patients requiring treatment for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2007; 25: Cheson BD, Bennett JM, Grever M i wsp. National Cancer Institute sponsored working group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996; 87: Hallek M, Cheson BD, Catovsky D i wsp. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: Eichhorst B, Hallek M, Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2008; 19 Suppl 2: Thornton PD, Matutes E, Bosanquet AG i wsp. High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities. Ann Hematol. 2003; 82: Bowen DA, Call TG, Jenkins GD i wsp. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leuk Lymphoma. 2007; 48: Castro JE, Sandoval-Sus JD, Bole J i wsp. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2008; 22: Dungarwalla M, Evans SO, Riley U i wsp. High dose methylprednisolone and rituximab is an effective therapy in advanced refractory chronic lymphocytic leukemia resistant to fludarabine therapy. Haematologica 2008; 93: Quinn JP, Mohamedbhai S, Chipperfield K i wsp. Efficacy of rituximab in combination with steroids in refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2008; 49: Coiffier B, Lepretre S, Moller Pedersen L i wsp. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti- CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia. A phase I-II study. Blood. 2008; 111: GlaxoSmithKline. Arzerra: prescribing information [online]. Dostępne na URL: [2010 Jan 25] 77. European Medicines Agency. Arzerra: summary of opinion (initial authorisation) [online]. Dostępne na URL: en.pdf [Accessed 2010 Jan 25]. 78. Tsimberidou A-M, Keating MJ. Treatment of fludarabinerefractory chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2009; 115: Robak T. Novel monoclonal antibodies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Curr. Cancer Drug Targets. 2008; 8: Pathan NI, Chu P, Hariharan K i wsp. Mediation of apoptosis by and anti-tumor activity of lumiliximab in chronic lymphocytic leukemia cells and CD23+ lymphoma cell lines. Blood. 2008; 111: Hsu SJ, Esposito LA, Aukerman SL i wsp. HCD122 an antagonist human anti-cd40 monoclonal antibody, juhibits tumor growth in xeno -graft models of human diffuse large B-cell lymphoma, a subsets of non- Hodgkin s lymphoma. Blood. 2006; 108: 713a. 82. Frankel AE, Surendranathan A, Black JH i wsp. Phase II clinical studies of denileukin diffitox fusion protein in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2006; 106: Kreitman RJ, Squires DR, Stetler-Stevenson M i wsp. Phase I trial of recombinant immunotoxin RFB4 (dsfv)-pe38 (BL22) in patients with B-cell malignancies. J. Clin. Oncol. 2005; 23: Kreitman RJ, Wilson WH, Bergeron K i wsp. Efficacy of the anti CD22 recombinant immunotoxin BL22 in chemotherapy resistant hairy cell leukemia. N. Engl. J. Med. 2001; 345:

10 62 P. ROBAK, P. SMOLEWSKI 85. Knauf W. Bendamustine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Expert Rev. Anticancer Ther. 2009; 9: Lissitchkov T, Arnaudov G, Peytchev D i wsp. Phase-I/II study to evaluate dose limiting toxicity, maximum tolerated dose, and tolerability of bendamustine HCl in pre-treated patients with B-chronic lymphocytic leukaemia (Binet stages B and C) requiring therapy. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2006; 132: Knauf WU, Lissichkov T, Aldaound A i wsp. Bendamustine versus chlorambucil in treatment naive patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL): results of an international phase III study [Abstract 2043] Blood. 2007; 110 (suppl 1): 609a. 88. Byrd JC, Lin TS, Dalton JT i wsp. Flavopiridol administered using a pharmacologically derived schedule is associated with marked clinical efficacy in refractory, genetically high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007; 109: Beck FW, Eilender DS, Dandashi MH i wsp. Factors affecting bryostatin 1-enhanced 2-CdA cytotoxicity in resistant B- cell chronic lymphocytic leukemia. Int. J. Mol. Med. 2004; 14: Mohammad RM, Katato K, Almatchy VP i wsp. Sequential treatment of human chronic lymphocytic leukemia with bryostatin 1 followed by 2-chlorodeoxyadenosine: preclinical studies. Clin. Cancer Res. 1998; 6: Ahmad I, Al-Katib AM, Beck FW i wsp. Sequential treatment of a resistant chronic lymphocytic leukemia patient with bryostatin 1 followed by 2-chlorodeoxyadenosine: case report. Clin. Cancer. Res. 2000; 66: Chanan-Khan A, Porter CW. Immunomodulating drugs for chronic lymphocytic leukemia. Lancet Oncol. 2006; 7: Roberts JS, Smith MR, Feldman EJ i wsp. Phase I study of bryostatin 1 and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia and indolent (non-hodgkin s) lymphoma. Clin. Cancer Res. 2006; 12: Chanan-Khan A, Miller KC, Takeshita K i wsp. Results of a phase 1 clinical trial of thalidomide in combination with fludarabine as initial therapy for patients with treatment-requiring chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2005; 106: Ma H, Nguyen C, Lee KS, Kahn M. Differential roles for the coactivators CBP and p300 on TCF/beta-catenin-mediated survivin gene expression. Oncogene. 2005; 24: Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ i wsp. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008; 111: Robak T, Lech-Maranda E, Korycka A I wsp. Purine nucleoside analogs as immunosuppressive and antineoplastic agents: mechanism of action and clinical activity. Curr Med Chem 2006; 13: Lech-Maranda E, Korycka A, Robak T. Clofarabine as a novel nucleoside analogue approved to treat patients with haematological malignancies: mechanism of action and clinical activity. Mini Rev Med Chem. 2009; 9: Galmarini CM. Drug evaluation: forodesine PNP inhibitor for the treatment of leukemia, lymphoma and solid tumor. Drugs. 2006; 9: Korycka A, Lech-Marańda E, Robak T. Novel purine nucleoside analogues for hematological malignancies. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2008; 3: Gribben JG. Stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2008, 15 (1 Suppl): Boyiadzis M, Foon KA, Pavletic S. Hematopoietic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: potential cure for an incurable disease. Expert Opin. Biol. Ther. 2007; 7: Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM i wsp. Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2005; 23: Dreger P, Corradini P, Kimby E, i wsp. Indication for allogenic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007; 21: Teeling JL, i wsp. J Immunol. 2006; 177(1): Teeling JL, et al. Blood. 2004; 104(6): Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n.med. Piotr Smolewski Zakład Hematologii Doświadczalnej Katedry Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi ul. Ciołkowskiego Łódź piotr_smolewski@wp.pl