Novolizer inhalator suchego proszku A. Chciałowski

Transkrypt

1 Novolizer inhalator suchego proszku A. Chciałowski Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa jak leczyć nasilenie dolegliwości? P. Rapiejko Ocena postępowania w kuli gardłowej rozumianej jako choroba psychosomatyczna albo jako zapalenie alergiczne S. Naskiewicz, K. Buczyłko Komórki T regulatorowe i ich udział w patogenezie wybranych chorób E. Polkowska, A. Stasiak-Barmuta Reakcje nadwrażliwości na leki znieczulenia miejscowego ze szczególnym uwzględnieniem lidokainy A. Parużyńska, K. Gomułka, A. Wolańczyk-Mędrala, W. Mędrala Zróżnicowanie przestrzenne kwitnienia leszczyny Polsce w latach K. Jabłońska Analiza stężenia pyłku leszczyny w wybranych miastach Polski w 2010 r. I. Kasprzyk, P. Rapiejko, A. Lipiec, M. Malkiewicz i wsp. Analiza stężenia pyłku brzozy w wybranych miastach Polski w 2010 r. P. Rapiejko, A. Lipiec, M. Puc, M. Malkiewicz i wsp. Formy opodatkowania indywidualnej praktyki medycznej część 1 A. Jeschke Redaktor Naczelny: dr n. med. Piotr Rapiejko Z-ca Redaktora Naczelnego: dr n. med. Agnieszka Lipiec Sekretarz Redakcji: mgr Ewa Kalinowska Rada Redakcyjna: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Bartuzi (Bydgoszcz) dr n. farm. Sławomir Białek (Warszawa) prof. dr hab. n. med. Krzysztof Buczyłko (Łódź) dr hab. n. med. Andrzej Chciałowski (Warszawa) prof. dr hab. n. med. Magdalena Czarnecka-Operacz (Poznań) dr hab. n. med. Zbigniew Doniec (Rabka) prof. dr hab. n. med. Wacław Droszcz (Warszawa) prof. dr hab. n. med. Andrzej Dziedziczko (Bydgoszcz) prof. dr hab. n. med. Andrzej Emeryk (Lublin) dr hab. n. med. Radosław Gawlik (Zabrze) dr Siegfried Jäger (Wiedeń Austria) prof. dr hab. n. med. Anna Jung (Warszawa) prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz (Warszawa) konsultant krajowy ds. otorynolaryngologii dr hab. n. med. Radosław Śpiewak (Kraków) prof. dr hab. n. med. Marek Jutel (Wrocław) prof. dr hab. n. med. Józef Kędziora (Łódź) prof. dr hab. n. med. Wojciech Kozłowski (Warszawa) prof. dr hab. n. med. Jerzy Kruszewski (Warszawa) konsultant krajowy ds. alergologii prof. dr hab. n. med. Antoni Krzeski (Warszawa) prof. dr hab. n. med. Ryszard Kurzawa (Rabka) prof. dr hab. n. med. Witold Lasek (Warszawa) dr n. med. Agnieszka Lipiec (Warszawa) dr hab. n. med. Zbigniew Samochocki (Warszawa) dr n. med. Urszula Samolińska-Zawisza (Warszawa) prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński (Warszawa) prof. dr hab. n. med. Zenon Siergiejko (Białystok) prof. dr hab. n. med. Bożena Tarchalska-Kryńska (Warszawa) dr hab. n. med. Jan Vokurka (Hradec Kralove Czechy) prof. dr hab. Elżbieta Weryszko-Chmielewska (Lublin) prof. dr hab. n. med. Edward Zawisza (Warszawa) dr hab. n. med. Beata Zielnik-Jurkiewicz (Warszawa) Kwartalnik 2010, Vol. 6, Nr 4 ISSN publikuje wyłącznie prace recenzowane. Pismo indeksowane w: Polskiej Bibliografii Palinologii Klinicznej MNiSW 6 pkt Redakcja: Klinika Otolaryngologii Wojskowy Instytut Medyczny ul. Szaserów Warszawa tel./fax (22) redaktor@allergy.pl Opracowanie graficzne i skład: Katarzyna Gadamska-Rewucka Przemysław Przybylski Wydawca: ul. Opaczewska 60D, Warszawa tel.: (22) Prenumerata: (22) Ogłoszenia: (22) Zasady publikacji prac dostępne na stronie:

2 PRACA POGLĄDOWA Novolizer inhalator suchego proszku Novolizer dry powder inhaler dr hab. n. med. Andrzej Chciałowski Wojskowy Instytut Medyczny Leczenie wziewne stanowi obecnie najbardziej efektywną i preferowaną formę terapii przewlekłych obturacyjnych chorób płuc. Podstawowe korzyści tego typu leczenia wynikają przede wszystkim z bezpośredniej depozycji leku do drzewa oskrzelowego i związanego z tym szybkiego działania, wysokiego stężenia w miejscu docelowym, możliwosci stosowania mniejszych dawek, co w konsekwencji przekłada się na poprawę kliniczną i zmninimalizowanie niepożądanych objawow ogólnych [1]. Do połowy lat pięćdziesiątych ubiegłego wieku w leczeniu inhalacyjnym stosowane były nebulizatory napędzane sprężonym powietrzem, zastąpiły je inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem (pmdi, pressurized metered dose inhaler), w których leczniczy aerozol wytwarzany był w wyniku gwałtownej dekompresji nośnika, po naciśnięciu pojemnika i uruchomieniu zaworka. Siłą rzeczy osiągnięcie pożądanego efektu terapeutycznego zależało od opanowania właściwej techniki inhalacyjnej, tj. koordynacji naciśnięcia dozownika, uwolnienia leku i wykonania prawidłowego wdechu. Jak się później okazało, było to skomplikowaną czynnością i prawie 70% chorych niewłaściwie stosowało tę formę terapii. Dlatego też kolejnymi udoskonaleniami były opracowanie i zastosowanie przystawki objętościowej (tzw. spejsera), która pozwoliła na wyeliminowanie konieczności koordynacji uwolnienia dawki leku z wdechem, oraz wprowadzenie na rynek pmdi aktywowanych wdechem [2]. Z powodu szkodliwego działania na atmosferę ziemską freonu, używanego w pojemnikach ciśnieniowych jako nośnika leku i konieczność jego eliminacji zastosowany hydroksyfluoroalkan (HFA) przyczyni się do kilkukrotnego zwiększenia depozycji płucnej niektórych preparatów, zwłaszacza glikokortykosteroidów. Na początku lat 70. ubiegłego wieku pojawiły się inhalatory suchego proszku (DPI, dry powder inhaler) zawierające lek w postaci stałej, adsorbowany na nośniku laktozowym, lub występujący w postaci wolnej. Obecnie, ciągle udoskonalane, okazują się urządzeniami zdecydowanie łatwiejszymi w obsłudze i użyciu uwolnienie leku następuje na skutek przepływu powietrza w trakcie wdechu pacjenta, w ten sposób wyeliminowany został przedstawiony wcześniej problem koordynacji. Jednak efektywność inhalacji zależna jest od wygenerowania przez pacjenta odpowiedniego wdechowego przepływu powietrza przez urządzenie (ocenianego za pomocą pomiaru szczytowego przepływu wdechowego [PIF p Peak Inspiratory Flow]) przyczyniającego się do dezagregacji leku i wytworzenia frakcji drobnocząsteczkowej oraz wyższej depozycji płucnej. Idealny inhalator powinien charakteryzować się niskim wewnętrznym oporem powietrza, dzięki czemu mógłby być stosowany przez pacjentów, którzy nie mogą wykonać silnego, głębokiego wdechu i u których wartości szczytowego przepływu wdechowego są niskie (np. dzieci i osoby w podeszłym wieku). Wreszcie, z punktu widzenia ochrony środowiska i efektywności kosztowej idealny inhalator powinien charakteryzować się możliwością wielokrotnego użycia i uzupełniania leku [3]. Obecnie na rynku polskim dostępne są następujące typy DPI: Aerolizer; Turbuhaler; Handihaler; Dysk; Novolizer. Rycina 1. Novolizer inhalator suchego proszku , Vol. 6, Nr 4, 2-3 Pracę otrzymano: Zaakceptowano do druku: Copyright by Medical Education

3 PRACA POGLĄDOWA W przypadku większości inhalatorów suchego proszku szczytowy przepływ powinien być osiągnięty zaraz po rozpoczęciu procedury wdechu, aby uniknąć nadmiernego osadzania się leku w jamie ustnej i/lub jamie ustno-gardłowej i doprowadzić do znaczącej depozycji płucnej. Novolizer (ryc. 1) jest aktywowanym wdechem, 200-dawkowym, proszkowym inhalatorem o niskim oporze wewnętrznym (wynoszącym ok. 0,028 kpa 0,5 min/l) i z minimalną wartością szczytowego przepływu wdechowego (PIF) (ok l/min). Posiada wymienny zasobnik z lekiem umożliwiający ok proc. depozycję płucną leku [4]. Dodatkowo główną zaletą z punktu widzenia pacjenta jest wyposażenie inhalatora w zewnętrzny licznik dawek, który pozwala na wizualną kontrolę i może być zresetowany tylko po prawidłowo wykonanej inhalacji, oraz dźwiękowe i smakowe systemy informujące o prawidłowej aplikacji leku do dróg oddechowych. Niski opór przepływu powietrza oznacza, że Novolizer jest łatwy w użyciu nawet dla dzieci i dorosłych z astmą ciężką oraz dla chorych z ciężką lub bardzo ciężką postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Dla porównania Turbuhaler, który charakteryzuje się wysokim własnym oporem, wymaga optymalnego przepływu powietrza na poziomie ok. 60 l/min. Dysk, którego opór jest niższy, wymaga optymalnego przepływu powietrza na poziomie ok l/min, a następny z tej grupy, Aerolizer, wymaga prawie dwukrotnie większego (ok. 120 l/min) optymalnego przepływu powietrza [5]. Na jakość uwalnianego z Novolizera proszkowego aerozolu oraz optymalny przepływ leku wywiera wpływ budowa ustnika z wmontowanym elementem przypominającym młotek, który potrząsa pojemnikiem z lekiem podczas jego uruchamiania, przyczyniając się do rozdrobnienia zbitych w grudki cząsteczek leku, oraz spiralna część wzmaciająca laminarny przepływ doprowadzając do większej depozycji cząstek w drzewie oskrzelowym [6]. W czterech randomizowanych badaniach wykonanych wśród dorosłych pacjentów chorych na POChP oraz dzieci leczonych z powodu astmy porównano właściwości Novolizera i Turbuhalera. Wykazano, iż wewnętrzny opór wobec przepływającego powietrza w Novolizerze był 5-krotnie słabszy niż w Turbuhalerze, natomiast aby uwolnić lek z Novolizera, konieczny był wyższy (ok. 1,5-krotnie) szczytowy przepływ wdechowy. Mimo to prawie wszyscy (>95%) uczestnicy badania (łącznie z dziećmi) podczas pierwszego użycia aparatu byli zdolni do osiągnięcia PIF znaczącego dla uwolnienia dawki leku. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z pojedynczą dawką u pacjentów z astmą pierwszogodzinna poprawa natężonej objętości wydechowej jednosekundowej (FEV 1 ) w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 21,3% po inhalacji salbutamolu. Urządzenie zostało dobrze przyjęte przez większość pacjentów, tylko 4 5% z nich uznało za niewłaściwe (nie do przyjęcia) odczucia smakowe [3, 5, 6]. Spośród dostępnych obecnie inhalatorów suchego proszku urządzenie Novolizer spełnia cechy idealnego inhalatora do leczenia astmy i POChP i znajduje się w czołówce technologii stanowiących zdecydowany krok naprzód w projektowaniu DPI. Piśmiennictwo: 1. Virchow J.C.: What plays a role in the choice of inhaler device for asthma therapy? Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21: Erickson S., Horton A., Kirking D.: Assessing metered-dose inhaler technique: comparison of observation vs. patient self- -report. J. Asthma 1998, 35: Kohler D.: Novolizer; The new technology for the management of asthma therapy. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2003, 9 (suppl. 1): S11-S Siddiqui M.A.A., Plosker G.L.: Novolizer. Multidose dry powder inhaler. Am. J. Drug Deliv. 2006, 4 (1): Siddiqui M.A.A., Plosker G.L.: Novolizer. Multidose dry powder inhaler. Treat. Respir. Med. 2005, 4 (1): Fanton C., Kreating G., Plosker G.L.: Novolizer. Multidose dry powder inhaler. Drugs 2003, 63 (22): Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Andrzej Chciałowski Wojskowy Instytut Medyczny Warszawa, ul. Szaserów 128 A. Chciałowski: Novolizer inhalator suchego proszku 2010, Vol. 6, Nr 4, 2-3 3

4 PRACA POGLĄDOWA Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa jak leczyć nasilenie dolegliwości? Allergic rhinitis how to cure the exacerbation dr n. med. Piotr Rapiejko Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz Streszczenie: Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa jest jedną z częstszych przyczyn wizyt u lekarzy. Celem leczenia alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa jest uzyskanie optymalnej kontroli objawów chorobowych. Terapia obejmuje prewencję alergenową, leczenie farmakologiczne i immunoterapię swoistą alergenową. Leki przeciwhistaminowe oraz kortykosteroidy donosowe są bardzo efektywne w leczeniu objawów alergicznego nieżytu nosa zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Dostępne schematy postępowania w alergicznym nieżycie nosa nie uwzględniają specyfiki leczenia zaostrzeń alergicznego nieżytu nosa. Autor koncentruje się na omówieniu postępowania zwiększającego efekt terapeutyczny stosowanych leków. Abstract: Allergic rhinitis is one of the most prevalent medical conditions. The goal of management is to achieve optimal symptom control. Therapy of allergic rhinitis includes allergen avoidance, pharmacotherapy and immunotherapy. The basis of allergic rhinitis treatment is the reduction of the contact of nasal mucosa with allergens. Antihistamines and intranasal corticosteroids are widely recognised as the most effective pharmacotherapy for allergic rhinitis, in adults and children. Guidelines that are available do not take into consideration the specificity of treatment in allergic rhinitis exacerbation. The author puts emphasis on the measures that enhance therapeutic effect of medication. Słowa kluczowe: alergiczny nieżyt nosa, terapia, leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy Key words: allergic rhinitis, therapy, antihistamines, corticosteroids Alergiczny nieżyt nosa jest jedną na najczęstszych chorób górnych dróg oddechowych. W badaniach epidemiologicznych ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) w grupie respondentów stwierdzono występowanie nieżytu nosa u 36,08% badanych [1]. Częstość występowania alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa oceniono na 28,8% [1]. Mimo że alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa nie ma zwykle ciężkiego przebiegu, to jednak w znacznym stopniu wpływa na społeczne życie chorych, na wydajność pracy i nauki [2, 3]. Objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa upośledzają sprawność do stopnia, w jakim niemożliwe staje się normalne funkcjonowanie organizmu [2]. Prowadzi to do zwiększonej absencji chorobowej i pociąga za sobą konieczność wydatkowania znacznych sum na farmakoterapię. Znaczne koszty związane są również z leczeniem powikłań alergicznego nieżytu nosa, takich jak zapalenie zatok przynosowych, zapalenie uszu czy krtani. Nos stanowi początek dróg oddechowych i pełni bardzo ważne funkcje, m.in. nawilża, nagrzewa i oczyszcza z zanieczyszczeń (w tym również z alergenów) wdychane powietrze. Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa jest chorobą ogólnoustrojową z manifestacją głównych objawów w zakresie błony śluzowej nosa, gardła, krtani i spojówek. Typowe objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa to: niedrożność nosa, kichanie, wodnista lub śluzowa wydzielina z nosa, upośledzenie drożności nosa. Nasilenie objawów chorobowych, a nawet ich rodzaj zależą od stopnia ekspozycji. Sporadyczna i krótkotrwała ekspozycja na uczulający alergen ma , Vol. 6, Nr 4, 4-8 Pracę otrzymano: Zaakceptowano do druku: Copyright by Medical Education

5 PRACA POGLĄDOWA nifestuje się innymi objawami klinicznymi niż długotrwałe narażenie na alergen. Istotna jest również dawka alergenu, jaka dostała się na błonę śluzową. W codziennej praktyce schemat leczenia zaproponowany w dokumencie ARIA 2010 może być zastosowany jedynie u części chorych. Dostępne schematy leczenia nie uwzględniają praktycznych wskazówek, jakie powinien otrzymać chory z silnymi objawami klinicznymi. Celem terapii jest nie tylko usunięcie objawów miejscowych poprzez lokalne zablokowanie reakcji alergicznej, lecz także kompleksowe leczenie z włączeniem elementów profilaktyki pierwotnej i wtórnej, profilaktyki farmakologicznej i zmniejszeniem ekspozycji na alergeny. Chory cierpiący na alergiczny nieżyt nosa zgłasza się do lekarza najczęściej w okresie nasilenia dolegliwości chorobowych. Standardowy schemat leczenia może być w takich okolicznościach niewystarczający. Objawy łagodne Chory z objawami łagodnymi (wg ARIA łagodne oznacza, że objawy nie mają wpływu na codzienne czynności i/lub sen chorego, pacjent zdaje sobie sprawę z występowania objawów i chce się leczyć, ale w razie konieczności może obyć się bez leczenia) zwykle nie wyraża zgody na stałe przyjmowanie leków [3]. W szczególnych sytuacjach, po znacznej ekspozycji na uczulający alergen, fakt, że chory z objawami łagodnymi nie stosuje zwykle leczenia na stałe, może doprowadzić do wystąpienia nasilonych objawów. W związku z powyższym chory powinien mieć leki działające szybko, które można stosować okresowo, ale pozwalające na całkowitą eliminację objawów chorobowych. W przypadku objawów występujących sporadycznie (np. okazjonalna wizyta chorego z nadwrażliwością na alergeny kota w domu, w którym jest kot) lekiem z wyboru wydaje się lek przeciwhistaminowy podawany donosowo lub lek przeciwhistaminowy podawany doustnie. Miejscowe zastosowanie leku przeciwhistaminowego pozwala, poprzez uzyskanie lokalnie bardzo wysokiego stężenia substancji czynnej, zarówno na efekt blokowania receptora dla histaminy, jak i na działanie pozareceptorowe, niemożliwe do uzyskania w przypadku doustnej drogi podania. Szybki efekt terapeutyczny (3 min w obrębie worka spojówkowego i ok. 15 min po podaniu donosowym) pozwala na uzyskanie bardzo dobrej współpracy z chorym i akceptację zastosowanego u niego schematu leczenia [4]. Celowe wydaje się w takich przypadkach oczyszczenie jam nosa z alergenów poprzez przepłukanie ich roztworem izotonicznym wody morskiej lub soli fizjologicznej [5]. Istotne jest, aby chory dostał od lekarza pisemną instrukcję. Wiele dostępnych roztworów wody morskiej i soli fizjologicznej promowanych jest jako środki nawilżające błonę śluzową nosa przez rozpylenie mgiełki roztworu w jamach nosa [5]. Do usunięcia alergenów lub patologicznej wydzieliny z jam nosa niezbędne jest przepłukanie jam nosa (co najmniej kilka cm 3 roztworu), tak więc należy w tym celu wybierać większe opakowania preparatów oraz takie dozowniki, które umożliwiają wytworzenie stałego strumienia roztworu. Przepłukanie jam nosa i usunięcie zalegającej patologicznej wydzieliny zwiększa również skuteczność preparatów donosowych (donosowych leków przeciwhistaminowych, steroidów i leków sympatykomimetycznych) [5]. W przypadku wystąpienia silnego obrzęku błony śluzowej nosa, prowadzącego do upośledzenia drożności jam nosa, niezbędne jest (w pierwszej fazie leczenia) zastosowanie preparatów sympatykomimetycznych (doustnie, np. w postaci preparatów złożonych zawierających pseudoefedrynę i lek przeciwhistaminowy, lub w postaci kropli). Przywrócenie fizjologicznej drożności przewodów nosowych umożliwia skuteczną aplikację do jam nosa innych leków podawanych drogą wziewną (np. leków przeciwhistaminowych). Objawy umiarkowane Chory z objawami umiarkowanymi (wg ARIA umiarkowane oznacza, że objawy są tak nasilone, że zaburzają codzienne czynności i/lub sen chorego) zdecydowanie chce się leczyć, ponieważ jakość jego życia znacznie się zmniejszyła [3]. W tej grupie chorych najłatwiej jest uzyskać zarówno dobrą współpracę z chorym, jak i pełną kontrolę objawów chorobowych. Zgodnie z zaleceniami ARIA 2010 podstawą leczenia powinny być miejscowo działające glikokortykosteroidy. Leczenie powinno być rozpoczęte co najmniej dni przed przewidywaną ekspozycją na uczulający alergen i kontynuowane przez cały okres ekspozycji (nawet wiele miesięcy). Z praktycznego punktu widzenia pytania postawione w dokumencie ARIA 2010 nie są racjonalne. Punkt 19 przywoływanego dokumentu brzmi: Sugerujemy stosowanie GKS donosowych zamiast doustnych H1-blokerów w leczeniu sezonowego, jak i całorocznego ANN u dorosłych i u dzieci [3]. Doceniam uznanie miejscowo działających glikokortykosteroidów za leki pierwszego rzutu w leczeniu alergicznego nieżytu nosa zarówno u dorosłych, jak i dzieci i uważam za olbrzymi postęp. Bezpieczeństwo i duża skuteczność najnowszych pre- P. Rapiejko: Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa jak leczyć nasilenie dolegliwości? 2010, Vol. 6, Nr 4, 4-8 5

6 PRACA POGLĄDOWA paratów tej grupy leków są niezaprzeczalne. Jednak to nie powinno wykluczać okresowego stosowania innych grup leków. Użycie słowa zamiast wydaje mi się z praktycznego punktu widzenia niesłuszne. Leki przeciwhistaminowe (zwłaszcza podawane miejscowo) z uwagi na szybkość działania (już po 15 minutach od aplikacji) są cennym uzupełnieniem leczenia glikokortykosteroidami miejscowymi [4]. Szczególnie w pierwszych dniach leczenia, gdy pełne działanie glikokortykosteroidów jeszcze się nie rozwinęło, powinniśmy proponować chorym z umiarkowanymi objawami alergicznego nieżytu nosa łączne (a nie zamiast) stosowanie miejscowo działającego glikokortykosteroidu oraz leku przeciwhistaminowego miejscowo lub doustnie. Dopiero po uzyskaniu pełnej kontroli objawów chorobowych istnieje możliwość przerwania stosowania leków przeciwhistaminowych. U wielu chorych konieczne będzie jednak stałe lub przynajmniej okresowe włączanie stosowania tej grupy leków w czasie, gdy same glikokortykosteroidy nie pozwalają na pełną kontrolę objawów. Celem terapii powinno być całkowite wyeliminowanie objawów chorobowych, a w przypadku częstej ekspozycji na alergeny w różnych stężeniach i okolicznościach okresowe dołączanie leków przeciwhistaminowych wydaje się nieodzowne. Podobnie jak u chorych z objawami łagodnymi, celowe jest płukanie, przemywanie (nie nawilżanie) jam nosa roztworami wody morskiej lub soli fizjologicznej oraz, w razie konieczności, doraźne stosowanie leków sympatykomimetycznych. Chorzy powinni zostać poinformowani o kolejności zastosowania leków donosowych oraz podawanych w odstępach czasowych pomiędzy zastosowaniem poszczególnych preparatów. Taki instruktaż przyczyni się do lepszego wykorzystania stosowanych leków i poprawy współpracy lekarz-chory. Objawy ciężkie Chory z objawami ciężkimi (wg ARIA ciężkie oznacza, że objawy są tak nasilone, że chory nie może normalnie funkcjonować w ciągu dnia i/lub nie może spać, jeśli nie zastosuje się leczenia) wymaga kompleksowego leczenia uwzględniającego wspólne działanie kilku grup leków [3]. Jeśli chory zgłosił się na wizytę z objawami ciężkimi, należy przedsięwziąć środki zmierzające do możliwie szybkiej likwidacji objawów chorobowych. Zastosowanie leków o szybkim początku działania będzie wpływało pozytywnie na zaufanie do lekarza oraz zaproponowanych przez niego metod leczniczych. Poza próbą ograniczenia ekspozycji na uczulający alergen u chorego z ciężkimi objawami alergicznego nieżytu nosa należy zastosować polipragmazję. Przepłukanie jam nosa kilkoma cm 3 roztworu wody morskiej lub soli fizjologicznej pozwoli na usunięcie z błony śluzowej zdeponowanych tam alergenów oraz oczyszczenie błony śluzowej z patologicznej wydzieliny mogącej ograniczać dostęp innych preparatów leczniczych stosowanych donosowo z błoną śluzową. Zastosowanie leków sympatykomimetycznych (w postaci preparatów złożonych doustnych lub kropli) pozwoli na uzyskanie drożności przewodów nosowych i tym samym umożliwi zastosowanie leków donosowo (steroidy, leki przeciwhistaminowe). Dopiero po oczyszczeniu i udrożnieniu przewodów nosowych możliwe jest zastosowanie leków przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów donosowo. Z praktycznego punktu widzenia jako pierwszy powinien być zastosowany lek przeciwhistaminowy donosowo. Szybki efekt działania (już po 15 minutach od podania) oraz wysokie stężenie leku, jakie uzyskujemy po zastosowaniu donosowych leków przeciwhistaminowych, powodują, że w przypadku chorych z ciężkimi objawami alergicznego nieżytu nosa ta grupa leków ma szczególne miejsce. Równoczasowe zastosowanie (pod warunkiem braku przeciwwskazań) leku przeciwhistaminowego połączonego z sympatykomimetykiem pseudoefedryną pozwala na uzyskanie już po mniej więcej minutach wyraźnego zniesienia objawów klinicznych. Dopiero po uzyskaniu wstępnej poprawy (ustąpienie blokady nosa, wodnistej wydzieliny i kichania), czyli po blisko 30 minutach, należałoby zastosować zasadniczą grupę leków, czyli miejscowo działające glikokortykosteroidy. W przypadku ciężkich objawów ANN do czasu pełnego ich ustąpienia warto zastosować najwyższą zalecaną dawkę sterydu donosowego (zwykle 2 razy po 2 rozpylenia do każdego otworu nosowego). Ponieważ pełny efekt działania steroidów donosowych rozwija się po kilku dniach stosowania, należy uprzedzić chorego o konieczności stosowania w tym okresie również leków sympatykomimetycznych (szczególnie przed zastosowaniem innych leków donosowo) oraz donosowych leków przeciwhistaminowych. Po zakończeniu stosowania (po kilku pierwszych dniach leczenia) preparatów złożonych zawierających lek przeciwhistaminowy i pseudoefedrynę należy włączyć lek przeciwhistaminowy doustnie. W tym miejscu wydaje mi się celowe przywołanie pkt. 27 dokumentu ARIA 2010 [3]. U dorosłych z ANN i ze znacznym ograniczeniem drożności nosa sugerujemy krótkotrwałe (nie dłużej niż 5 dni, lepiej krócej) stosowanie donosowo leków obkurczających naczynia błony śluzowej, jednocześnie z innymi lekami. Sugerujemy, aby dzieciom w wieku przedszkolnym lekarze nie przepisywali 6 P. Rapiejko: Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa jak leczyć nasilenie dolegliwości? 2010, Vol. 6, Nr 4, 4-8

7 PRACA POGLĄDOWA i rodzice nie podawali donosowo leków obkurczających naczynia błony śluzowej. Chorzy stosują leki sympatykomimetyczne z uwagi na ich szybkie działanie oraz z uwagi na bardzo dokuczliwy objaw, jakim jest niedrożność nosa. Jeśli zamierzamy zanegować stosowanie tych leków, musimy choremu zaproponować alternatywnie równie skuteczny lek. Wydaje się, że warunki te spełnia donosowy lek przeciwhistaminowy. Poprzez uzyskanie wysokiej koncentracji leku miejscowo w błonie śluzowej jego działanie pozareceptorowe pozwala nie tylko na uzyskanie ustąpienia objawów alergicznej reakcji wczesnej, takich jak kichanie, wydzielina i świąd, lecz także na działanie na późną fazę reakcji alergicznej. Z praktycznego punktu widzenia krótkotrwałe stosowanie leków obkurczających naczynia krwionośne błony śluzowej ma wielkie znaczenie dla poprawy samopoczucia chorego, ułatwia penetrację przez inne leki donosowe oraz poprzez zniesienie blokady ujść zatok przynosowych i trąbki słuchowej zapobiega powikłaniom w postaci zapalenia zatok przynosowych i zapalenia ucha środkowego. Objawy sporadyczne Chory z objawami występującymi sporadycznie wymaga zwykle zastosowania leku o szybkim początku działania i dużej skuteczności. Warunki te spełniają donosowe leki przeciwhistaminowe. Zastosowanie glikokortykosteroidów donosowo w tej grupie chorych nie pozwala na wykorzystanie w pełni działania tej grupy leków. Podczas doustnego stosowania leków przeciwhistaminowych należy pamiętać, że standardy zalecają stosowanie leków przeciwhistaminowych drugiej generacji pozbawionych działania sedatywnego. Należy pamiętać, że leczenie alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa musi być zawsze dostosowane do konkretnego chorego i uzależnione od rodzaju alergenu sprawczego, nasilenia dolegliwości, a nawet zawodu czy miejsca zamieszkania chorego. Piśmiennictwo: 1. Samoliński B. et al.: Prevalence of rhinitis in Polish population according to the ECAP (Epidemiology of Allergic Disorders in Poland) study. Otolaryngol. Pol. 2009, 63(4): Rapiejko P., Lipiec A., Wojdas A., Modrzyński M., Kantor I., Jurkiewicz D.: Jakość życia u chorych z alergicznym nieżytem nosa doniesienie wstępne. Ann. Universit. Marie Curie- -Skłodowskiej Sectio D Medicina 2004, 59(Suppl. XIV, 382): Brozek J.L. et al.: Allergic Rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, 126: Friedlaender H.M., Harris J., LaVallee N., Russell H., Shilstone J.: Evaluation of the Onset and Duration of Effects of Azelastine Eye Drops (0,05%) versus placebo in patients with allergic conjunctivitis using an allergen challenge model. Ophthalmology 2010, 107(12): Rapiejko P., Jurkiewicz D.: Wpływ stosowania roztworu izotonicznego wody morskiej (Marimer) na objawy chorobowe oraz stan błony śluzowej nosa u chorych z uczuleniem na alergeny pyłku roślin. 2007, 3(4): Adres do korespondencji: dr n. med. Piotr Rapiejko Klinika Otolaryngologii Wojskowy Instytut Medyczny Warszawa, ul. Szaserów piotr@rapiejko.pl P. Rapiejko: Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa jak leczyć nasilenie dolegliwości? 2010, Vol. 6, Nr 4, 4-8 7

8 PRACA ORYGINALNA Ocena postępowania w kuli gardłowej rozumianej jako choroba psychosomatyczna albo jako zapalenie alergiczne Evaluation of management in pharyngeal globe identified as psychosomatic illness or allergic inflammation mgr Sławomir Naskiewicz, prof. dr hab. n. med. Krzysztof Buczyłko Zakład Alergologii i Rehabilitacji Oddechowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Buczyłko Streszczenie: Charakterystyka kuli gardłowej (KG) jako globus histericus czy też globus allergicus jest odmienna w zależności od źródła opisu. Celem pracy była ocena rehabilitacji KG (jako choroby psychosomatycznej) metodą S. Naskiewicza (SN) w stosunku do leczenia KG (postrzeganej jako organiczna zmiana zapalna wywołana alergenem) metodą K. Buczyłko (KB) u pacjentów uczulonych. Metodyka: w celu porównania metody NS z KB oceniono dotychczasową dokumentację leczenia KB oraz podjęto próbę rehabilitacji metodą SN. Materiał: Badania zostały przeprowadzone wśród pacjentów NZOZ Centrum Alergologii w Łodzi w 2007 roku i objęły 45 pacjentów w wieku od 18 do 80 lat, w tym 33 kobiety i 12 mężczyzn. W badaniach ankietowych 27 osób zgłosiło całkowitą poprawę zdrowia, 11 osób odpowiedziało, że metoda KB (terapia alergologiczna) raczej przyniosła pozytywne rezultaty, u 1 osoby stwierdzono, że metoda raczej nie dała pozytywnego efektu, 3 osoby zadeklarowały, że metoda KB absolutnie nie przyniosła oczekiwanych przez nie rezultatów. Żaden z pacjentów, którzy zostali powiadomieni o możliwości podjęcia fizjoterapii metodą SN (wizualizacja z ćwiczeniami oddechowymi), nie podjął próby uczestniczenia, odmowę motywali odpowiednim zdiagnozowaniem i leczeniem. W badanej grupie przeważały cechy zmian organicznych na tle uczuleniowym nad ewentualnymi mechanizmami psychosomatycznymi, co rzuca nowe światło na faktyczne podłoże KG. Abstract: The characteristics of pharyngeal globe (KG) as globus hystericus or globus allergicus is different due to the source description. The aim of the study was valuation of KG rehabilitation (as somatic disease) by S. Naskiewicz method (SN) against treatment valuation KG (perceive as inflammatory allergic disease) by K. Buczyłko method (KB) among allergic patients. The material of study was contained of 45 NZOZ Centrum Alergologii patients (aged 18 80, 33 women and 12 men). 27 patients declaimed total relief, 11 positive effects of allergologic therapy, 1 person lack of effect and 3 patients declared strongly lack of effect in our survey. None of them made the decision of participation in physiotherapy by SN method (visualization with breathing exercises). The decision was motivated by the fact, that they were diagnosed and treated correctly. In investigated group organic changes with allergy prevailed psychosomatic mechanisms. Słowa kluczowe: kula gardłowa, globus histericus, kula alergiczna, leczenie Key words: pharyngeal globe, globus hystericus, allergic globe, therapy Wstęp Charakterystyka kuli gardłowej KG (ang. pharyngeal globe, PG) [1] jako globus histericus [2], czy też globus allergicus [3], jest odmienna w zależności od źródła opisu [4]. Według Polskiego słownika medycznego [5] globus histericus (GH) charakteryzuje się odczuwaniem ucisku, przeszkody, jakby obecności obcego ciała w postaci kuli w gardle lub w górnej 2010, Vol. 6, Nr 4, 9-15 Pracę otrzymano: Zaakceptowano do druku: Copyright by Medical Education 9

9 PRACA ORYGINALNA części przełyku, wrażeniem niemożności lub trudności połykania, dławienia się, niekiedy niemożności swobodnego oddychania lub uczucie duszenia się. Encyklopedyczny słownik psychiatrii [6] podaje, że GH to histeria, drżenie i/lub skurcze mięśni, np. kończyn, powiek, skurcze jelit naśladujące czasem objawy ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, uczucie ściskania w gardle, napadowe skurcze przełyku oraz inne objawy zaliczane do nerwic narządowych i nerwic ruchowych. Słownik medyczny Saundersa [7] określa GH jako niepokojące subiektywne uczucie bryły w gardle. Podobnie opisują to Gale [4] i Kiese- -Himmel [8]. Pacjenci zgłaszają przewlekłe, utrzymujące się dolegliwości oraz subiektywne odczucia o typie ściskania w gardle, ścisku szyi, uczucia pieczenia w gardle, duszenia się, braku oddechu, drętwienia i mrowienia twarzy, chrypki, trudności z odkaszlnięciem, kłucia w klatce piersiowej, podwyższonego ciśnienia, a także utrudnionego jedzenia i przełykania. Dodatkowo jedzenie i picie nasilają objawy. Pojawiające się ataki paniki zmuszają pacjentów do konsultacji psychiatrycznych [2]. W literaturze psychologicznej i psychiatrycznej GH jest chorobą często występującą, klasyfikowaną jako zaburzenie psychosomatyczne [4]. Z racji wciąż panujących poglądów oraz typowych skarg pacjenta tej oczywistej diagnozie nie towarzyszy pogłębione rozpoznawanie przyczynowe ani obrazowe. Propozycje postępowania polegają zaś z reguły na łagodnej psychofarmakoterapii lub psychorehabilitacji [8]. Na ogół nie podejmuje się procedur diagnostyki alergologicznej ani badania laryngologicznego (w tym endoskopowego) dla wykrycia ewentualnych zmian organicznych w świetle gardła i/lub krtani. U części chorych zespół dysfagii i uczucia ciała obcego w gardle klasyfikowany jest jako cecha refluksu przełykowego (GER, gastroesophageal reflux) [9] lub refluksu krtaniowego [10] i odpowiednio leczony inhibitorami pompy protonowej. Odmienne, ściśle organiczne, podejście do problemu omawianych sensacji gardłowych prezentuje od kilkunastu już lat jeden z autorów (KB). Pierwszy opis KG jako zespołu zapalenia alergicznego gardła (tzw. kuli alergicznej gardła, łac. globus allergicus pharyngis, GAP) opublikowano w 1998 roku [3]. Istotą zespołu jest przewlekły nieżyt błony śluzowej z dobrze widocznym podczas laryngoskopii obrzękiem o zmiennym nasileniu, występującym w rejonie granic anatomicznych gardła, krtani i przełyku, zwłaszcza w okolicy nalewek oraz w gardle dolnym bezpośrednio poza wejściem do krtani. Wywołuje on u pacjenta subiektywne wrażenie przeszkody w połykaniu śliny i pokarmu, a przy zaostrzeniach niepokojącej duszności lub bólu. Niekiedy zmiany obrzękowe zajmują większy obszar na tylnej powierzchni tarczy chrząstki pierścieniowatej w tzw. okolicy zapierściennej. Etiologię uczuleniową potwierdzono za pomocą punktowych testów skórnych, surowiczych oznaczeń swoistych przeciwciał E (sige), testów płatkowych (TP) oraz otwartej diety eliminacyjno-ekspozycyjnej [3]. Współcześnie objawy analogiczne do KG opisywane bywają zarówno w przypadkach alergicznego zapalenia przełyku (eosinophilic esophagitis) [9], jak i GER [11]. Trudności w ustaleniu właściwego (somatycznego lub psychosomatycznego) znaczenia objawów, a przede wszystkim brak diagnostycznego instrumentarium otolaryngologicznego (lusterka krtaniowe, endoskopy) oraz alergologicznego (PTS, sige, TP), często uniemożliwiają szczegółowe zbadanie pacjentów pod kątem faktycznej etiologii i morfologii zmian. Dolegliwości zgłaszane lekarzowi są traktowane mylnie jako nerwica także dlatego, że oczytany lekarz humanista stykał się z malowniczymi ich opisami u wielu bohaterów literackich. Eliza Orzeszkowa w Nad Niemnem obdarzyła panią Korczyńską tą przypadłością, a Gabriela Zapolska w Moralności Pani Dulskiej swoją bohaterkę, która miała w zwyczaju mówić lenistwo albo globus [12]. Skłania to niektórych badaczy do podejmowania prób pozafarmakologicznej i pozaalergologicznej rehabilitacji psychosomatycznej tej grupy pacjentów. Celem rehabilitacji jest przekazanie pacjentowi jak największej ilości wskazówek, które staną się pomocne w jego chorobie, a przede wszystkim w radzeniu sobie z nią, kiedy już zaistnieją objawy [13]. Taka skrzynka z narzędziami może okazać się bardzo przydatna. Należy odpowiednio wyedukować pacjenta, nauczyć go, w jaki sposób powinien pracować nad sobą w celu oddalenia objawów [14]. Pacjent powinien także poznać sposoby radzenia sobie w trudnych sytuacjach, wykształcić umiejętność zdystansowania się do nich, ponieważ mogłyby one nasilać objawy. Powinien także pamiętać o umiejętnym i właściwym korzystaniu z własnej wyobraźni, a przede wszystkim o poprawie jakości życia [13]. W ten sposób przygotowano zastosowanie tzw. ćwiczeń wizualizacyjnych (pracy z wyobrażeniami). Wizualizacja (praca wyobrażeniowa) jest prostym procesem [15]. Oznacza odszukiwanie lub tworzenie obrazu w umyśle, budowanie pewnej mentalnej formy. Ta wyobrażona, a jednak rzeczywista forma ma cechy dowolnego zdarzenia, rzeczy lub sytuacji, które można zaobserwować w codziennym, weryfikowalnym świecie. Rzecz w tym, że w przeciwieństwie do obiektów realnych te wyobrażone nie mają ani masy, ani objętości, czyli pozbawione są materialnej 10 S. Naskiewicz, K. Buczyłko: Ocena postępowania w kuli gardłowej rozumianej jako choroba psychosomatyczna 2010, Vol. 6, Nr 4, 9-15 albo jako zapalenie alergiczne

10 PRACA ORYGINALNA treści. Z drugiej jednak strony zawierają energię. Inni zazwyczaj stosują farmakoterapię odpowiednią do wiodącego rozpoznania psychiatrycznego [2]. Jeden z autorów pracy (KB) proponuje użycie w przypadku KG leków przeciwhistaminowych w przeciętnych dawkach stosowanych w alergologii, obok diety ustalonej na podstawie testów i prób prowokacji. Nie napotkano w piśmiennictwie prób porównania alergologicznej metody postępowania (KB) z metodą psychosomatyczną (SN) w KG. Cel pracy Głównym celem pracy była ocena rehabilitacji kuli gardłowej jako choroby psychosomatycznej według propozycji I autora (metodą SN) w stosunku do oceny leczenia kuli gardłowej postrzeganej jako organiczna zmiana zapalna wywołana alergenem według sposobu II autora (metodą KB). Metodyka badań W celu porównania metody NS z metodą KB oceniono dotychczasową dokumentację leczenia KB oraz podjęto próbę rehabilitacji metodą NS. Metoda NS. Rehabilitacja KG jako choroby psychosomatycznej (globus histericus) Zalecana jest wygodna pozycja leżąca, na plecach, z zamkniętymi oczami, pod kolana podłożone poduszki. Żaden element ubrania nie powinien uciskać, pomieszczenie powinno być przyjemne i ciepłe. Należy upewnić się, że w trakcie ćwiczenia nikt nie przeszkodzi. Z każdym oddechem powinno się wniknąć w głębsze warstwy własnej świadomości. Wdychając, liczy się: 1000, 2000, 3000, 4000, przy wydychaniu odlicza się wspak: 4000, 3000 itd. [14]. Następnie należy skoncentrować się na części ciała, w której skupiają się dolegliwości. Można owej części ciała nawet zadawać pytania, na przykład: czy ma dla nas jakąś wiadomość, informację [13]. Informacja taka, wydarta głębiom podświadomości, może być kluczem do uleczenia trapiącej nas choroby. Należy skoncentrować się na teraźniejszości [15]. W terapii wyobrażeniami podstawową zasadę można by ująć w słowach: im krócej, tym lepiej. Znaczy to, że im krótszy jest czas wizualizacji, tym większa jest jej skuteczność. Na wywołanie określonych doznań nie trzeba długo czekać. Jeśli pozostaną zauważone i zapamiętane, to wizualizacja odegrała swoją rolę. Większość ćwiczeń zajmuje od jednej minuty do pięciu minut [13]. Czas poświęcony wizualizacji to początek dnia przed śniadaniem i/lub o zmierzchu oraz przed snem. To są trzy najistotniejsze punkty przejścia odpowiednio pomiędzy snem a jawą, dniem a nocą oraz jawą i snem. Najważniejsze jest to, żeby nie stosować ćwiczeń wizualizacyjnych zamiast wizyt u lekarza czy przepisanych leków [15]. Metoda KB. Rehabilitacja (dieta plus farmakoterapia) KG jako choroby somatycznej wywołanej alergenem pokarmowym (globus allergicus) Uzyskanie zaufania chorego poprzez omówienie stwierdzanych w badaniu gardła i krtani zmian organicznych oraz wyjaśnienie ich przyczyn na podstawie testów alergologicznych (PTS, sige, atopowe TP ATP). Wykluczenie nowotworowego lub neurologicznego charakteru zmian w gardle, wytłumaczenie lokalizacji zmian (zazwyczaj pozakrtaniowych) eliminujące częstą obawę przed możliwością uduszenia się. Przeprowadzenie stosownych diet eliminacja ekspozycji na podejrzane alergeny pokarmowe [3]. Preparowanie (np. gotowanie) i poszukiwanie alternatyw dietetycznych (określone odmiany czy gatunki owoców) w celu stworzenia indywidualnej listy pokarmów dobrze tolerowanych. Farmakoterapia niesedatywnymi preparatami przeciwhistaminowymi, a w razie towarzyszącej astmy przeciwleukotrienowymi i wziewnymi glikokortykoidami, zgodnie ze standardami przyjętymi w alergologii. Techniki oceny efektów metody NS w stosunku do KB Do osiągnięcia założonego celu niezbędne było: zapoznanie się z dokumentacją lekarską pacjenta, ustalenie dotychczasowych metod leczenia, analiza przebiegu i efektów postępowania poprzez przedłożenie pacjentom ankiety badawczej odnośnie do metody SN (zaproponowanych ćwiczeń i metod wizualizacji) oraz metody KB (postępowanie alergologa), a także analiza subiektywnej oceny stanu zdrowia pacjenta. Został przygotowany kwestionariusz ankiety, zawierający m.in. następujące pytania szczegółowe: czy pacjenci przyjmują leki przeciwalergiczne i/lub leki psychotropowe?, czy testy punktowe wykazały przyczyny alergii?, czy pacjenci stosują jakąkolwiek dietę?, czy zastosowane metody terapeutyczne/leki psychotropowe i/lub przeciwalergiczne przyniosły oczekiwaną poprawę?, czy pomogła pacjentom metoda KB, czy metoda SN?. Materiał Badania zostały przeprowadzone w NZOZ Centrum Alergologii w Łodzi w 2007 roku i objęły 45 pacjentów w wieku od 18 do 82 lat. Wśród nich były 33 kobiety i 12 mężczyzn. Na badania uzyskano zgodę Komisji Bioetyki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. S. Naskiewicz, K. Buczyłko: Ocena postępowania w kuli gardłowej rozumianej jako choroba psychosomatyczna albo jako zapalenie alergiczne 2010, Vol. 6, Nr 4,

11 PRACA ORYGINALNA Tabela 1. Czas trwania choroby u pacjentów z badanej grupy. Czas trwania choroby Liczba pacjentów W przeprowadzonym badaniu odnotowano, że 62% pacjentów ściśle przestrzega zaleconej diety hipoalergicznej, dla każdego chorego innej, pozostałe 38% pacjentów podaje, że nie przestrzega diety. Bliższe wyjaśnienie u niektórych z nich ujawniło następujące opinie: nie jem tego, czego nie lubię, jem tylko gotowane, nie stosuję diety, po prostu nie wszyst Rycina 2. Występowanie trudności w przełykaniu u pacjentów z badanej grupy >21 1 Przyjęto umownie, że alergikami IgE-zależnymi są pacjenci, którzy mieli dodatni wynik PTS i reagowali na czynnik wykryty w PTS podczas naturalnej prowokacji otwartej, lub według danych wywiadu/ /ankiety. W badanej grupie 45 pacjentów było 36 takich osób. Pięć reagowało na niesterydowe leki przeciwzapalne w wywiadzie. U 4 kolejnych wykryto kontaktowe uczulenie na nikiel objawy nasilały się po spożyciu pokarmów o zwiększonej zawartości tego metalu (kakao, czekolada, gałka muszkatołowa, orzechy). Rycina 3. Występowanie duszności u pacjentów z badanej grupy. Wyniki badań Wyniki zastosowania metody KB W grupie 45 pacjentów aż 57% przed rozpoczęciem terapii metodą KB przyjmowało leki przeciwalergiczne, 36% pacjentów przystąpiło do terapii bez przyjmowania jakichkolwiek leków wcześniej, a tylko 7% pacjentów przed terapią przyjmowało leki psychotropowe. Po ustaleniu rozpoznania 71% badanych pacjentów przyjmowało leki przeciwalergiczne, a pozostałe 29% pacjentów nie przyjmowało ich wcale. Rycina 1. Występowanie uczucia dyskomfortu w gardle u pacjentów z badanej grupy. Rycina 4. Subiektywna zmiana samopoczucia w wyniku terapii alergologicznej metodą KB , Vol. 6, Nr 4, 9-15 S. Naskiewicz, K. Buczyłko: Ocena postępowania w kuli gardłowej rozumianej jako choroba psychosomatyczna albo jako zapalenie alergiczne

12 PRACA ORYGINALNA ko jem, jak chyba każdy człowiek (zwykle chodziło o produkty dodatnie w testach natywnych). Spośród badanych tylko 32 osoby zgłaszały problemy z nieprzyjemnym uczuciem w gardle, pozostałych 13 osób nie zgłosiło jakichkolwiek objawów w tym kierunku podczas pierwszej wizyty, a do lekarza alergologa zgłosiły się z powodu astmy lub alergicznego nieżytu nosa. Wśród przebadanych 45 pacjentów tylko 12 osób odczuwało trudności przy przełykaniu. Występowanie duszności stwierdzono u 22 pacjentów spośród 45 przebadanych. Pozostali nie zgłaszali objawów duszności. Występowanie chrypki zadeklarowało 64% przebadanych osób, pozostałe 36% nie zgłosiło objawu. W grupie 45 pacjentów biorących udział w badaniu objawy ucisku w gardle zgłosiło 76% ankietowanych, pozostałe 24% nie miało takich objawów. Z całej grupy 45 osób 9% ankietowanych zgłosiło zjawisko niemożności wzięcia oddechu. W badaniach ankietowych 27 osób zgłosiło całkowitą poprawę zdrowia, 11 osób odpowiedziało, że metoda KB (terapia alergologiczna) raczej przyniosła pozytywne rezultaty, u 1 osoby stwierdzono, że metoda raczej nie przyniosła pozytywnego efektu, a 3 osoby zadeklarowały, że metoda KB absolutnie nie przyniosła oczekiwanych przez nie rezultatów. Wyniki zastosowania metody SN 45 razy podjęto próbę zorganizowania i przeprowadzenia badań z wykorzystaniem ćwiczeń oddechowych i metod wizualizacji medycznych, rejestrowano je za pomocą badań ankietowych. Spośród 45 pacjentów, którzy zostali powiadomieni o możliwości podjęcia bezpłatnej fizjoterapii (w tym ćwiczeń oddechowych z metodą wizualizacji) i przeprowadzenia badań jej skuteczności, żaden nie podjął próby uczestniczenia w badaniach, odmowę motywowali odpowiednim zdiagnozowaniem i leczeniem, zatem brakiem potrzeby skorzystania z proponowanych im ćwiczeń. Starannie zaplanowanego leczenia psychosomatycznego metodą SN nie udało się podjąć, mimo wysiłków pierwszego autora i zachęt ze strony obu badaczy, nawet u tych kilku chorych niezadowolonych z dotychczasowego postępowania metodą KB. Fakt ten sprawił, że w pracy nie dokonano planowanych porównań statystycznych. Omówienie wyników badań własnych W odróżnieniu od uzyskanych wyników badań własnych w literaturze wciąż dominują publikacje, według których GH jest formą choroby konwersyjnej, objawiającej się uczuciem masy w przełyku lub drogach oddechowych [2]. W cytowanych pracach psychiatrycznych badania lekarskie nie ujawniają istnienia tej masy. Objawy mogą prowadzić do trudności przy przełykaniu lub oddychaniu i mogą stanowić poważne zagrożenie życia. Choroba jest słabo zbadana i mało zrozumiała. Diagnostyka różnicowa powinna być szeroka. Leczenie podobne jak w innych zaburzeniach konwersyjnych [4]. Zdaniem psychiatrów nie jest znany dokładny mechanizm, który powoduje odczucia połykania i schnięcia gardła związane z GH lub innymi stanami emocjonalnymi [3]. Przeciwhistaminowe właściwości trójcyklicznych antydepresantów zostały rozpoznane in vitro, gdy tylko wynaleziono owe specyfiki. Następnie wykazano w badaniach klinicznych u ludzi, że antydepresanty okazały się w równym stopniu efektywne w leczeniu zarówno depresji, jak i przewlekłej pokrzywki. Stosowana w psychiatrii doksepina hamuje bąbel przez 4 doby, a rumień przez 6 dni. Stosowany w alergologii i dermatologii lek przeciwhistaminowy, desipramina, hamuje bąbel przez 2 doby, a rumień przez 1 dzień [8]. Oprócz konieczności odstawienia doksepiny co najmniej 7 dni przed planowanymi testami skórnymi przytoczone informacje wskazują na mylną ocenę psychicznego tła kuli gardłowej, ponieważ skutkują leki przeciwdepresyjne, mówią jedynie o skutecznym, bezpośrednim działaniu przeciwhistaminowym tych leków w organicznym alergicznym zapaleniu gardła subiektywnie odczuwanym przez pacjentów jako coś, co utrudnia przełykanie. Z cytowanym odwiecznym poglądem, głoszącym, że GH występuje głównie u kobiet, rozprawili się skutecznie wojskowi psychiatrzy amerykańscy w roku W grupie 4240 mężczyzn (weteranów armii amerykańskiej w średnim wieku dokładnie przebadanych medycznie i psychologicznie) oceniono występowanie KG określonego w cytowanej pracy Gale i wsp. [4] jako a lump in the throat (bryła, grudka w gardle). Stan zdrowia psychicznego ustalono u nich w oparciu o kwestionariusz MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory). Obecność globusa stwierdzono u 6,4% badanych. Ustalono, że bryła w gardle zwiększa ryzyko zaburzeń somatyzacyjnych, depresji, uogólnionej choroby lękowej oraz nadużywania leków lub uzależnień. To szeroko zakrojone badanie obala ostatecznie, jak sądzimy, dość powszechny osąd o rzekomej większej skłonności kobiet do prezentowania objawów GH. Uważa się, że co najmniej 1/4 pacjentów z GER ujawnia objawy wyłącznie w obrębie głowy i szyi. Są one następujące: wzmożone ślinienie się, chrypka, zaciekanie pozanosowe, zmiany głosu, S. Naskiewicz, K. Buczyłko: Ocena postępowania w kuli gardłowej rozumianej jako choroba psychosomatyczna albo jako zapalenie alergiczne 2010, Vol. 6, Nr 4,

13 PRACA ORYGINALNA przewlekły kaszel, uczucie zatrzymywania się pokarmów w gardle, globus hystericus, otalgia, odkrztuszanie, bóle szyi, zapalenie gardła, sensacje w postaci grudy w gardle, dławienie się, zachłystywanie się i skurcz oskrzeli [1]. W aktualnym przeglądzie klinicznym na temat kuli w gardle Kiese-Himmel [8] podkreśla, że uczucie przeszkody w okolicy gardła czy krtani może być subiektywnym objawem wielu rozmaitych chorób. Stąd rzeczą podstawową musi pozostać podmiotowe i przedmiotowe badanie otolaryngologiczne (optymalnie z laryngoskopią), jeśli to możliwe, we współpracy z innymi specjalistami medycznymi. Czasami udaje się znaleźć i leczyć pierwotną przyczynę KG. Następnie w cytowanej pracy znajduje się symptomatyczne zdanie: Jeśli pacjent nie jest zdolny do zaakceptowania swojej łagodnej monosymptomatycznej kuli jako choroby psychosomatycznej (ICD- -10; F45.8), należy zastosować kombinację interwencji farmakologicznej i»kognitywno-behawioralnej«zalecanych jako zintegrowane podejście do terapii [8]. Mimo tego, jak podaje cytowana autorka, objawy mają silną tendencję do nawrotów, a jednocześnie nie ma dotychczas opartej na dowodach koncepcji skutecznego leczenia. Odczucie kuli w okolicy gardła lub krtani stanowi jedną z najczęstszych skarg w podstawowej opiece otolaryngologicznej. Etiologia tego objawu jest wciąż nieznana, jakkolwiek istnieją hipotezy sugerujące np.: nieprawidłowości psychologiczne, dysfunkcję mięśni przełykowych lub pierścienno- -gardłowych albo refluks krtaniowy [1]. Nie negując tych domysłów, warto jednak postawić pytanie: czy alergia może być przyczyną zarówno pewnych nieprawidłowych zachowań psychologicznych (np. odczucie kuli w gardle, lęk przed uduszeniem się lub duszność), jak też dysfunkcji mięśni gardła (uczucie obręczy zaciskającej się na szyji, permanentne odchrząkiwanie), a nawet refluksu krtaniowego? Możliwość udziału alergii w opisanych patologiach nie została nigdy wykluczona. Inni badacze wyrażają sceptycyzm wobec istnienia refluksu krtaniowego. Przyznają oni, że objawy takie jak KG, uporczywe odchrząkiwanie, idiopatyczna chrypka, nieżyt nosa oraz epizody dławienia się lub zachłystywania mogą być zależne od GER. Zauważono bowiem, że inhibitory pompy protonowej hamują przede wszystkim odczucie kuli w gardle (73%), następnie napady dławienia się (66%) oraz przewlekły kaszel (62%) [16]. W kolejnej nowoczesnej pracy klinicznej, obejmującej opinie 48 otolaryngologów kanadyjskich, ustalono, że objawami silnie lub umiarkowanie związanymi z refluksem krtaniowym są: odczucie KG, intensywne próby oczyszczania krtani, przeszkadzanie w krtani, chrypka, przewlekły kaszel i dysfonia. Widoczne endoskopowo organiczne manifestacje wyżej wymienionych skarg obejmowały: obrzęki, zmiany w okolicach nalewek oraz ziarniniaki [10]. Wykazano, że dieta oparta na STP i ATP przynosi poprawę w przypadkach eozynofilowego zapalenia przełyku u 90% badanych po 4 8 tygodniach, zarówno w postaci ustąpienia dolegliwości, jak i normalizacji zmian obserwowanych w biopsji. Natomiast ponowne wprowadzenie pokarmu do diety wywołuje nawrót choroby [9]. U osób z dysfonią i innymi cechami zapalenia krtani ustalono, że trzykrotnie częściej występowała alergia niż GER [11]. Badania własne potwierdzają, że u większości pacjentów KG została trafnie zdiagnozowana jako globus allergicus. Badani w większości przestrzegali przyjmowania zaordynowanych leków i zaleceń dotyczących unikania określonych alergenów. Wszyscy pacjenci, także ci, którzy zdecydowanie odmówili udziału w rehabilitacji metodą SN, deklarowali, że w większym lub mniejszym stopniu terapia metodą KB przyniosła poprawę w ich życiu i doprowadziła do zmniejszenia objawów. Decyzje pacjentów można określić językiem sportowym jako przegraną metody SN z KB walkowerem. Zdaniem psychiatrów nie jest znany dokładny mechanizm, który powoduje odczucia połykania i schnięcia gardła związane z GH lub innymi stanami emocjonalnymi [2]. Można więc przypuszczać, że mylne postawienie diagnozy przyczynowej nie przynosi oczekiwanej poprawy w dolegliwościach. Wnioski 1. W badaniach ankietowych 27 osób zgłosiło całkowitą poprawę, 11 odpowiedziało, że metoda KB (terapia alergologiczna) raczej przyniosła pozytywne rezultaty, 1 osoba uznała, że metoda raczej nie przyniosła pozytywnego efektu, a 3 zadeklarowały, że metoda KB absolutnie nie przyniosła oczekiwanych rezultatów. 2. Żaden z pacjentów, którzy zostali powiadomieni o możliwości podjęcia bezpłatnej fizjoterapii metodą SN (w tym wizualizacji i ćwiczeń oddechowych), nie podjął próby uczestniczenia, odmowę motywowano odpowiednim zdiagnozowaniem i leczeniem. 3. W badanej grupie przeważały cechy zmian organicznych na tle uczuleniowym nad ewentualnymi mechanizmami psychosomatycznymi, co rzuca nowe światło na faktyczne podłoże kuli gardłowej , Vol. 6, Nr 4, 9-15 S. Naskiewicz, K. Buczyłko: Ocena postępowania w kuli gardłowej rozumianej jako choroba psychosomatyczna albo jako zapalenie alergiczne

14 PRACA ORYGINALNA Piśmiennictwo: Quesada J.L., Lorente J., Homs I. et al.: Pharyngeal globe and pharyngo-laryngeal reflux. Acta Otorrinolaringol. Esp. 2003, 54(7): Finkenbine R., Miele V.J.: Globus hystericus: a brief review. Gen. Hosp. Psychiatry 2004, 26(1): Buczyłko K.: Globus allergicus pharynges (GAPh) nowy zespół chorobowy w laryngologii. Klinika 1998, 5(4): Gale C.R., Wilson J.A., Deary I.J.: Globus sensation and psychopathology in men: the Vietnam experience study. Psychosom. Med. 2009, 71(9): Polski słownik medyczny P.A.N. Wydział II Nauk Medycznych. PZWL, Warszawa Korzeniowski L., Pużyński S.: Encyklopedyczny słownik psychiatrii. PZWL, Warszawa Saunders H.I.E.: 29th edition Dorland s Illustrated Medical Dictionary. Philadelphia Kiese-Himmel C.: Globus sensation: A clinical review. HNO 2010, 58(6): Spergel J.M., Andrews T., Brown-Whitehorn T.F.: Treatment of eosinophilic esophagitis with specific food elimination diet directed by a combination of skin prick and patch tests. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005, 95(4): Davids T., Sommer D.D., Armstrong D.: Survey of current perspectives on laryngopharyngeal reflux among Canadian otolaryngologists. J. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2008, 37(2): Randhava P.S., Mansuri S., Rubin J.S.: Is dysphonia due allergic laryngitis being misdiagnosed as laryngopharyngeal reflux? Logopd. Phoniatr. Vocol. 2010, 35(1): Naskiewicz S.: Rehabilitacja choroby psychosomatycznej wobec organicznej na podstawie globus hystericus. Praca mgr. Uniwersytet Medyczny, Łódź Rosławski A., Skolimowski T.: Techniki wykonywania ćwiczeń leczniczych. PZWL, Warszawa Guszkowska M.: Wpływ ćwiczeń fizycznych na poziom lęku i depresji oraz stany nastroju. Psychiatria Polska 2004, 38(4): Epstein G.: Uzdrowienie przez wizualizację. Zysk i S-ka Karkos P.D., Benton J., Leong S.C. et al.: Trends in laryngopharyngeal reflux: a British ENT survey. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2007, 264(5): Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Buczyłko NZOZ Centrum Alergologii Łódź, ul. Kopernika 67/ buczylko@rubikon.pl S. Naskiewicz, K. Buczyłko: Ocena postępowania w kuli gardłowej rozumianej jako choroba psychosomatyczna albo jako zapalenie alergiczne 2010, Vol. 6, Nr 4,

15 PRACA ORYGINALNA Komórki T regulatorowe i ich udział w patogenezie wybranych chorób Regulatory T cells and their role in etiology of selected diseases mgr Ewa Polkowska, dr hab. n. med. Anna Stasiak-Barmuta Zakład Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Kierownik Zakładu: dr hab. n. med. Anna Stasiak-Barmuta Streszczenie: Limfocyty T regulatorowe (Tregs) stanowią niejednorodną grupę komórek odpowiedzialnych za regulację odpowiedzi immunologicznej i odgrywają kluczową rolę w procesach nabywania tolerancji immunologicznej na drodze aktywnej supresji. Jak dotąd sklasyfikowano kilka subpopulacji komórek regulatorowych, z których do najważniejszych należą limfocyty CD4 + CD25 +, limfocyty Th3 i Tr1 oraz komórki NK. Komórki CD4 + CD25 +, które hamują proliferację i uwalnianie prozapalnych cytokin przez komórki efektorowe i/lub bezpośrednio hamują komórki prezentujące antygen, stanowią najlepiej poznany typ komórek regulatorowych. Inne subpopulacje komórek Tregs o podobnym mechanizmie działania, generowane na obwodzie to komórki Tr1, wytwarzające głównie IL-10, oraz komórki Th3, wytwarzające w przewadze TGF-β. Eksperymentalne badania in vivo wykazały, że brak komórek regulatorowych może doprowadzić do powstania narządowo swoistych i nieswoistych chorób autoimmunologicznych takich jak zapalenie tarczycy, nieżyt żołądka, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy oraz alergicznych i nowotworowych chorób, podczas gdy dodanie populacji tych komórek może zapobiegać ich wystąpieniu lub opóźniać je. Pełne zrozumienie fizjologii tych komórek w istotny sposób wyjaśniłoby mechanizm kontroli aktywności układu immunologicznego, a farmakologiczna lub immunologiczna modyfikacja ich funkcji może w przyszłości posłużyć jako forma immunoterapii. Abstract: Regulatory T cells (Tregs) are a phenotypic diverse group of cells responsible for regulation of immune response and play a key role in developing immune tolerance through active suppression. So far, several subtypes of regulatory lymphocytes have been classified, the most important of them being CD4 + CD25 +, Th3, Tr1 lymphocytes and NK cells. The CD4 + CD25 + regulatory T cells that suppress proliferation and the releasing of proinflammatory cytokines from effector cells and/or directly inhibit antigen presenting cells, represents the most studied immunoregulatory cell type. Other subsets of Tregs cells with a very similar mechanism of action are generated in periphery, there are Tr1 cells which predominantly produce IL-10 and Th3 cells which predominantly produce TGF-β. Experimental in vivo studies have demonstrated that the absence of regulatory T cells can leads to organ and non-organ-specific autoimmune diseases such as thyroiditis, gastritis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus or allergic and neoplastic diseases to occur, whereas the addition of this cell population can prevent or delay these diseases. Full understanding of physiology of these cells will be helpful in explaining mechanisms important in controlling the immune system activity, and the immunologic or pharmacologic modification of their function may be useful in the future as a new approach to immunotherapy. Słowa kluczowe: komórki T regulatorowe, komórki Th3, komórki Tr1, choroba autoimmunologiczna Key words: regulatory T cells, Th3 cells, Tr1 cells, autoimmune disease Limfocyty T regulatorowe o aktywności komórek supresorowych scharakteryzowano po raz pierwszy we wczesnych latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku i początkowo zlekceważono je jako komórki bez wyraźnej charakterystyki fenotypowej oraz czynnościowej. Renesans zainteresowania komórkami Tregs nastąpił po opisaniu przez Sakaguchiego i wsp. charakteryzującego te komórki receptora CD25 i czynnika transkrypcyjnego Foxp3. Od tego czasu liczne grupy naukowców starają się sprecyzować , Vol. 6, Nr 4, Pracę otrzymano: Zaakceptowano do druku: Copyright by Medical Education

16 PRACA ORYGINALNA charakterystykę tak fenotypową, jak i czynnościową komórek CD4 + CD25 +, określić ich rolę w procesie tolerancji i agresji, miejsce w patogenezie chorób o podłożu autoimmunologicznym czy nowotworowym. Podstawową funkcją komórek T regulatorowych jest zapobieganie reakcjom autoagresji poprzez nabytą w procesie dojrzewania wewnątrzgrasiczego zdolność hamowania autoreaktywnych limfocytów T. Obserwacje poczynione na zwierzęcym modelu doświadczalnym dowiodły roli komórek Tregs w hamowaniu reakcji autoagresji i ograniczaniu stanu zapalnego, a także w hamowaniu odpowiedzi przeciwnowotworowej [1]. Klasyczny podział komórek T regulatorowych obejmuje 2 subpopulacje: rekrutowane z grasicy naturalne komórki regulatorowe (ntregs) oraz komórki obwodowe, tzw. indukowane komórki regulatorowe (itregs). Komórki T regulatorowe wykazują ekspresję m.in. takich receptorów: CD4, CD25 (łańcuch α receptora IL-2), Foxp3, CD122 (łańcuch β receptora IL-2), CD27 (TNFR receptor czynnika martwicy nowotworu), GITR (indukowany przez glukokortykoidy receptor czynnika martwicy nowotworu), TNFR SF18 (czynnik martwicy nowotworu rodziny 18), CTLA-4 (antygen 4-cytotoksycznego limfocytu T), cząsteczek adhezyjnych (CD11a, CD44, CD103), ekspresję receptorów chemokin (CCR4, CCR8), selektyny CD62L, receptora folanu FR4 oraz niską ekspresję receptora CD127 (łańcuch α receptora IL-7 i limfopoetyna zrębu grasicy) [2, 3]. Antygen CTLA-4, którego ekspresję powierzchniową stwierdzono zarówno na naturalnych, jak i indukowanych komórkach Tregs, bierze udział w przenoszeniu wewnątrzkomórkowego sygnału hamującego, tym samym wspomaga supresorową czynność tych komórek. Doświadczenia prowadzone na zwierzęcym modelu doświadczalnym, myszy z wyłączonym receptorem CTLA-4, dowiodły jednak braku bezpośredniego wpływu tego receptora na aktywność supresyjną limfocytów Tregs. U myszy tzw. CTLA-4 knockout obecność komórek Tregs zdaje się warunkować ich zdolność do wyrażania supresji mimo wczesnej silnej autoimmunizacji [4, 5]. Na szczególną uwagę zasługuje, uznawany za najbardziej charakterystyczny marker limfocytów Tregs, czynnik transkrypcyjny rodziny forkhead Foxp3, którego istotną, utrzymującą się na wysokim poziomie ekspresję wykazano na ntregs CD4 + CD25 hi u ludzi i myszy. Badania Rudensky ego i wsp. przeprowadzone na modelu myszy z wyłączonym receptorem Foxp3, tzw. myszy Foxp3 gfp knockin, dowiodły udziału receptora Foxp3 w wewnątrzgrasiczym procesie dojrzewania i różnicowania limfocytów Tregs w koekspresji z receptorem TCR oraz restrykcji MHC komórek zrębu grasicy. W procesie tym kształtowane jest zjawisko tolerancji immunologicznej, określane mianem anergii wobec antygenów własnych [6]. Techniki immunoprecypitacji chromatyny i analizy szeregu genomu modeli myszy knockin pozwoliły wyodrębnić receptory Foxp3 o różnym wpływie na grasiczopochodne i obwodowe komórki T. Pobudzenie receptora Foxp3 może skutkować zarówno aktywacyjną, jak i supresyjną funkcją limfocytów Tregs na komórki efektorowe poprzez modyfikację aktywności innych czynników transkrypcyjnych oraz pobudzenie cząstek adhezyjnych tak w grasicy, jak i na obwodzie. Ekspresja Foxp3 jest ściśle powiązana z aktywacją receptora TCR i, jak wskazują ostatnie doniesienia, w otoczeniu TCR istnieją swoiste cząsteczki podlegające wpływom Foxp3. Dowiedziono, że mutacja genu Foxp3 powoduje zatrzymanie syntezy skurfiny, stanowiącej produkt genu, potrzebnej do generowania komórek regulatorowych CD4 + CD25 +, i w konsekwencji powstanie autoimmunologicznego limfoproliferacyjnego zaburzenia u ludzi, znanego pod nazwą zespół IPEX (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) sprzężona z chromosomem X poliendokrynopatia [2, 3]. Dowiedziono, że ekspresja receptora Foxp3 charakteryzuje nie tylko komórki ntregs. Mysim modelem ludzkiego zespołu niedoboru komórek Tregs, dziedziczonego z chromosomem X (IPEX), są zwierzęta foxp3-/-. U zwierząt tych wykazano nie tylko prawidłową liczbę komórek T regulatorowych CD4 + CD25 high (o różnym stopniu aktywności supresyjnej), lecz także znacznie ograniczoną aktywność efektorowych komórek T mierzoną wielkością syntezy IL-2 pod wpływem stymulacji CD3/CD28. Również w wielu badaniach przeprowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że limfocyty CD4 + CD25, prawie wszystkie aktywowane limfocyty T CD4 i CD8, limfocyty itregs eksponowane na działanie silnych stymulatorów, takich jak przeciwciała anty-cd3 lub alloantygeny, czy na działanie antygenów konwencjonalnych, takich jak toksoid tężca lub peptydy cytomegalowirusa, mogą przejściowo (do około 14 dni) wyrażać ekspresję receptora Foxp3 [7 9]. Przejściowa indukcja receptora Foxp3 nie wiąże się jednak z wyrażaniem przez te komórki klasycznych dla komórek Tregs funkcji anergii lub supresji, po- E. Polkowska, A. Stasiak-Barmuta: Komórki T regulatorowe i ich udział w patogenezie wybranych chorób 2010, Vol. 6, Nr 4,

17 PRACA ORYGINALNA nieważ takie działanie gwarantuje tylko stała ekspresja receptora Foxp3 [4, 6 9]. Dlatego też w obecności antygenów wirusowych ekspresja receptora Foxp3 na komórkach ntregs nie jest konieczna. Dodatkowym potwierdzeniem powyższych obserwacji są badania, w których dowiedziono, że TGFβ1 może indukować ekspresję Foxp3 na obwodowych komórkach T CD4 + CD25 Foxp3. Niemniej, w odróżnieniu od mysich modeli doświadczalnych, ludzkie komórki T, na których Foxp3 indukowany jest po aktywacji TCR w obecności TGFβ1, nie wyrażają ani anergii, ani supresji [10, 11]. W przypadku nieobecności TGFβ1 Foxp3 może służyć za użyteczny wskaźnik odróżniający limfocyty ntregs od innych limfocytów CD4 +. Niemniej w modelu przewlekłej infekcji, w którym limfocyty T są ciągle stymulowane, ludzka populacja limfocytów Foxp3 + zawiera dodatkowe subpopulacje i identyfikuje się je raczej na podstawie ekspresji wykładników aktywacji. W przebiegu infekcji wirusowej epitopy antygenowe rozpoznawane są przez swoiste limfocyty CD4 i CD8, kolejno wyrażają ekspresję Foxp3 i wykazują funkcję supresorową. Dlatego też nasuwa się pytanie o wpływ ekspresji Foxp3 na czynność supresorową Tregs [11]. Komórki regulatorowe, które można wytworzyć in vitro, poprzez transfer genu Foxp3 do komórek dziewiczych mają zdolność kontroli procesów autoimmunologicznych i procesu odrzucania przeszczepu, co w przyszłości może odegrać istotną rolę w terapii. Ukazały się publikacje, wg których w modelu doświadczalnym transfer genu Foxp3 do komórek CD4 + CD25 hamował rozwój autoimmunologicznego zapalenia jelit. Chociaż podjęto wiele prób, jak dotychczas nie scharakteryzowano dla komórek Tregs unikalnych receptorów powierzchniowych. Jedyną odróżniającą je cechą jest stały, wysoki poziom ekspresji podjednostki α receptora IL-2 (IL-2Rα) cząsteczki CD25, co odróżnia komórki ntregs od zaktywowanych komórek z populacji CD4 + i CD8 +, wykazujących niższą i tylko przejściową ekspresję tego receptora. Dlatego też uznaną metodą zapewniającą otrzymanie czystej populacji komórek ntreg jest izolacja limfocytów CD4 + z koekspresją receptora CD25 [6]. Dodatkowo hodowle limfocytów T, w których stosuje się medium wzbogacone w cytokiny syntetyzowane przez limfocyty Th1 czy Th2 oraz używa medium z przeciwciałami monoklonalnymi hamującymi działanie cytokin, pozwalają odróżnić komórki ntregs/ /ptregs od itregs, Th2 od itregs oraz Tr1 od Th3. W ostatnich latach zaproponowano kilka mechanizmów, przez które komórki Tregs mogą wpływać na funkcje efektorowych limfocytów CD4 +. Pierwszy z nich polega na pobudzeniu receptorów TCR i CD28, co powoduje aktywację czynników transkrypcyjnych NF-AT, NFκB i AP-1 oraz transkrypcję genu IL-2. Drugi zakłada bezpośredni wpływ Foxp3 na TCR- -zależną aktywację, w której Foxp3 blokuje receptor TCR poprzez hamowanie aktywności czynników transkrypcyjnych NF-AT, NFκB i AP-1. Jeszcze inny sugeruje pośredni wpływ receptora Foxp3 na regulację siły sygnału TCR poprzez sekrecję czynników hamujących. Receptory CD28 wraz z CD40 zaliczane są do klasycznych cząsteczek kostymulacyjnych, które czuwają nad wewnątrzgrasiczym dojrzewaniem i obwodową homeostazą komórek ntregs oraz utrzymują stabilną rezerwę poprzez promowanie ścieżki samoodnowy obwodowych Tregs [12]. Z kolei IL-2, choć nie jest niezbędna do różnicowania się ntregs w grasicy, odgrywa rolę czynnika wzrostu dla komórek T i jest niezbędna do utrzymania i funkcjonowania Tregs w warunkach in vivo oraz zachowania obwodowej supresji. Ponieważ ntregs nie syntetyzują IL-2, ich aktywacja jest zależna od obecności limfocytów efektorowych T (Teff) wytwarzających IL-2 [2]. Efektem braku wyłączenia allelicznego TCRα jest powstanie na komórkach T dwóch różnych receptorów TCR, których ekspresja współgra z wysoką ekspresją Foxp3. Dychotomia ta przyczynia się do zwiększenia przeżywalności komórek T zdolnych do wyrażania reakcji autoagresywnych [4]. Wyrażanie aktywności supresyjnej komórek T regulatorowych wymaga bezpośredniego kontaktu komórkowego, w którym uczestniczą cząsteczki powierzchniowe, m.in. CTLA-4, GITR czy PD-1. CTLA wiąże antygen CD80/CD86 obecny na komórkach APC i aktywuje IDO-zależne (2,3-deoksygenaza inoloaminy) powstawanie tryptofanu, którego obniżone stężenie ogranicza aktywność limfocytów T. Komórki Tregs syntetyzują też cytokiny IL-10 i TGF-β wykazujące właściwości immunosupresyjne. W mechanizmie wzajemnych oddziaływań obserwowano udział limfocytów Tregs komórek dendrytycznych wytwarzających cytokiny. We wczesnej fazie interakcji limfocytów T z komórkami dendrytycznymi limfocyty CD4 + CD25 + stymulują komórki dendrytyczne do syntezy małych dawek IL-6 oraz dużch IL-10 i w warunkach in vivo hamują kontakt tych komórek [13]. W kolejnym etapie limfocyty T CD4 + CD25 + silnie hamują mediowane receptorami TLR dojrzewanie mieloidalnych, lecz nie plazmocytowych, komórek dendrytycznych poprzez tłumienie ekspresji cząsteczek , Vol. 6, Nr 4, E. Polkowska, A. Stasiak-Barmuta: Komórki T regulatorowe i ich udział w patogenezie wybranych chorób

18 PRACA ORYGINALNA kostymulacyjnych, blokowanie syntezy cytokin prozapalnych oraz stymulację wytwarzania IL-10 [14]. Zaobserwowano również nasilenie się aktywności supresyjnej komórek Tregs pod wpływem camp (3 5 -cykliczny adenozynomonofosforan) i adenozyny. camp hamuje proliferację efektorowych komórek T oraz syntezę IL-2, natomiast adenozyna hamuje odpowiedź limfocytów T. Dotychczas nie zdefiniowano jednak swoistego źródła tych metabolitów dla komórek Tregs [15]. Ze wszystkich typów komórek regulatorowych najlepiej poznaną grupę tworzą naturalnie występujące komórki Tregs CD4 + CD25 +. W populacji ludzkich komórek CD4 + ok. 2 4%, a według innych autorów do 10%, stanowią CD4 + CD25 +high, a ok. 30% komórki CD4 + CD25 +low (o niskiej ekspresji receptora dla IL-2). Wyizolowane z krwi obwodowej komórki regulatorowe o wysokiej ekspresji receptora CD25 są stosunkowo jednorodne fenotypowo. U ponad 95% z nich stwierdza się powierzchniową ekspresję receptorów, m.in. CD45RO (komórki pamięci), CD62L (L-selektyna), HLA-DR (antygen zgodności tkankowej klasy II), CD71 (receptor transferyny), Foxp3, CTLA-4, GITR, oraz cząstek adhezyjnych (CD11a, CD44, CD54, CD103) [5]. Jedną z cech charakteryzujących komórki ntregs jest wyrażanie supresji ograniczonej nie tylko do limfocytów T z tymi samymi receptorami, lecz do limfocytów z różną swoistością receptorową, a efekt ten określa się mianem efekt świadka (bystander suppression) [16]. Podczas gdy ntregs charakteryzują się dużym repertuarem receptorów T, swoistych wobec antygenów własnych, i hamują aktywność komórek efektorowych na drodze bezpośredniego kontaktu komórka-komórka, to indukowane lub adaptacyjne Tregs (itregs) rozwijają się z prekursorów naiwnych komórek T (populacje CD4 + CD25 Foxp3 ) w obwodowych narządach limfatycznych po ekspozycji na antygeny lub pod wpływem cytokin immunosupresyjnych, takich jak np. TGF-β. Populacja komórkowa itregs składa się z subpopulacji swoistej wobec antygenów własnych i nieswoistych wobec antygenów własnych rozpoznających antygeny własne i obce oraz hamujące różne subpopulacje komórkowe poprzez syntezę TGF-β (Th3) czy IL-10 (Tr1) [7, 16]. Aktywność supresyjna tych cytokin wyraża się przede wszystkim wobec komórek dendrytycznych i redukuje ekspresję receptorów MHC klasy II oraz cząsteczek kostymulacyjnych na ich powierzchni, hamuje syntezę IL-12, IL-6 i TNF-α oraz stymuluje wydzielanie IL-10 [13, 14], indukuje domenę V zawierającą inhibitor aktywacji limfocyta T (V-set domain containing T-cell activation inhibitor 1; inaczej B7H4) [17]. Komórki Tregs Tr1 poprzez powierzchniową ekspresję receptora CTLA-4 oraz zjawisko anergii w warunkach in vitro wykazują fenotypowe podobieństwo do ntregs, jednak nie cechuje ich wysoki poziom ekspresji cząsteczek CD25 czy Foxp3 oraz nie pośredniczą one w supresji poprzez kontakt komórka- -komórka [18]. Komórki Tr1 mogą być generowane w warunkach in vitro poprzez stymulację naiwnych komórek CD4 + w środowisku wzbogaconym w IL-10 [19], deksometazon i witaminę D3 [20], przeciwciała monoklonalne anty-cd45ro/rb [21], komórki APC z ekspresją receptora CD58 (ligand CD2) [22], niedojrzałe, mieloidalne komórki dendrytyczne [13] oraz APC z koekspresją receptorów CD58 i CD80 w środowisku IL-10 i IFN-α [19]. W badaniach przeprowadzonych na modelu myszy chorych na cukrzycę, poddanych transplantacji wysepki trzustkowej, generowanie komórek Tr1 obserwowano po podaniu im kombinacji IL-10 i rapamycyny [23]. Komórki Tr1 są zdolne do wytwarzania dużych ilości IL-10 pod wpływem powtarzalnej ekspozycji na antygeny. Synteza IL-10 przez Tr1 może być powiązana także z wytwarzaniem TGF-β [19]. Stymulacja komórek CD4 + pochodzących z krwi pępowinowej niedojrzałymi allogenicznymi komórkami dendrytycznymi skutkuje wzrostem syntezy IL-10 w komórkach Tr1 [24]. Podanie antygenu drogą doustną stymuluje aktywność innej subpopulacji komórek itregs komórek Th3. Th3, podobnie jak ntregs, wykazują powierzchniową ekspresję CTLA-4, ale w odróżnieniu od nich ich główny mechanizm supresyjny warunkowany jest syntezą TGF-β. Stwierdzono, że dodanie TGF-β do hodowli prekursorów mysich komórek T pobudza indukcję komórek Th3, a obecność IL-4 oraz IL-10 może dodatkowo pobudzać ich wzrost i rozwój. Aktywność supresyjna TGF-β wyraża się głównie wobec komórek Th1 i Th2, w mechanizmie hamowania ich zdolności proliferacji, utrata zaś zdolności syntezy TGF-β przez komórki Th3 skutkuje spadkiem ich czynności regulatorowej, co zostało dowiedzione zarówno u ludzi, jak i u myszy. TGF-β może wpływać na czynność wielu typów komórek, dlatego komórki Th3 wydzielające tę cytokinę odgrywają kluczową rolę w regulacji odporności oraz w utrzymaniu homeostazy komórek T [25]. Populacja komórkowa ptregs zawiera po części charakterystykę dwóch opisanych powyżej subpopulacji, ntregs i itregs, co przedstawiono na modelu E. Polkowska, A. Stasiak-Barmuta: Komórki T regulatorowe i ich udział w patogenezie wybranych chorób 2010, Vol. 6, Nr 4,

19 PRACA ORYGINALNA myszy RAG-/-. Inaczej niż w przypadku klasycznych komórek regulatorowych ntregs generowanie antygenowo-swoistych ptregs zależy od obecności IL-2 [26]. Oprócz komórek ntregs i itregs także inne komórki mogą odgrywać istotną rolę w immunoregulacji, m.in. limfocyty typu naturalnego zabójcy (NKT), komórki T γδ, komórki regulatorowe CD8 + CD28 czy grasiczopochodne komórki T CD8 + CD25 + [18]. Komórki T typu naturalnego zabójcy (NKT), zaliczane do komórek regulatorowych, charakteryzują się unikatową zdolnością rozpoznawania glikolipidów prezentowanych przez CD1d, nietypową cząsteczkę prezentującą. Stanowią grupę komórek uczestniczących w reakcjach odporności wrodzonej, wykazują działanie przeciwwirusowe, antybakteryjne, przeciwpasożytnicze oraz przeciwnowotworowe. Działanie przeciwnowotworowe komórek NKT polega na syntezie cytokin: TNF i IFN, oraz czynników blokujących proces angiogenezy guzów litych, a także na wywoływaniu lizy komórek nowotworowych. Pod wpływem stymulacji, komórki NKT wykazują zdolność syntezy cytokin profilu zarówno Th1, jak i Th2, które odgrywają znaczącą rolę w modulacji czynności innych komórek efektorowych obejmujących m.in. komórki T CD4 + i CD8 + czy komórki B [27]. Wielorakie efekty działania tych komórek mogą wynikać z różnic między regulacją czy rozmieszczeniem różnych subpopulacji, charakteryzowanych według kryterium ekspresji powierzchniowych cząsteczek CD4 i CD8. W zależności od profilu wydzielanych cytokin (Th1 lub Th2) aktywacja komórek NKT może hamować lub nasilać odpowiedź immunologiczną. CD4 + CD8 NKT syntetyzują cytokiny zarówno typu Th1, jak i Th2, natomiast limfocyty CD4 CD8 + i CD4 CD8 NKT wytwarzają przede wszystkim cytokiny typu Th1. Rozwój złożonych odpowiedników, z potencjalnie różnymi zdolnościami stymulacji NKT, stwarza ogromne możliwości zastosowania ich w terapii chorób autoagresywnych, infekcyjnych czy nowotworowych [28]. Udział limfocytów regulatorowych w patogenezie wybranych chorób Wśród mechanizmów odgrywających rolę w utrzymaniu obwodowej tolerancji populacja naturalnie występujących komórek Tregs CD4 + CD25 + czynnie zapobiega aktywacji i efektorowemu działaniu autoreaktywnych komórek T. Wiele badań przeprowadzonych na zwierzęcych modelach doświadczalnych oraz na ludziach potwierdziło znaczenie CD4 + Tregs w patogenezie wielu chorób autoimmunologicznych. Komórki te odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy T-komórkowej przez hamowanie proliferacji komórek efektorowych. Eksperymentalne badania in vivo dowiodły, że brak Tregs przyczynia się do rozwoju chorób autoimmunologicznych, m.in. takich jak zapalenie tarczycy, nieżyt żołądka, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy czy cukrzyca typu 1, podczas gdy wzbogacenie puli komórek w limfocyty Tregs zapobiega rozwojowi lub spowalnia przebieg tych chorób [29]. Wyniki badań odnoszące się do roli Tregs w chorobach autoimmunologicznych są niejednorodne, a przyczyn tego upatruje się po części w fakcie, że badania przeprowadzano w różnych fazach chorób oraz podczas trwającego leczenia. Dodatkową trudność w określeniu roli limfocytów Tregs w patogenezie chorób autoagresywnych stanowi brak jednoznacznego, charakteryzującego je receptora i wynikający z tego problem, jak odróżnić komórki Tregs od aktywowanych limfocytów T-efektorowych. W licznych badaniach klinicznych stwierdzono zmniejszony odsetek komórek Tregs we krwi obwodowej pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów w odniesieniu do analogicznych wartości ocenianych u osób zdrowych. Nie zaobserwowano natomiast znaczących różnic w czynności supresorowej komórek Tregs w obu grupach badanych. U pacjentów chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów większy odsetek komórek CD4 + CD25 + Tregs stwierdzano we krwi obwodowej w stosunku do analogicznych wartości ocenianych w płynie maziowym [30]. Dotychczasowe badania nie wyjaśniają, dlaczego mimo obecności komórek Tregs w ognisku choroby nie dochodzi do jej wygaszenia. Jak dotąd wykazano, że limfocyty Tregs obecne w miejscu toczącego się procesu zapalnego w stawach nie są zdolne do hamowania funkcji limfocytów T-efektorowych. Jedna z hipotez zakłada prawdopodobne antagonistyczne działanie TNF-α, cytokiny występującej w dużym stężeniu w zapalnie zmienionej tkance stawowej. Dowodem na potwierdzenie tej hipotezy są doświadczenia, w których dowiedziono mniejszej wrażliwości komórek efektorowych wyizolowanych z ogniska zapalnego na supresyjne działanie limfocytów regulatorowych w porównaniu z limfocytami efektorowymi obecnymi w krążeniu [31]. Komórki Tregs odgrywają znaczącą rolę w patofizjologii chorób alergicznych oraz znajdują zastosowanie w ich leczeniu. Dowiedziono, że komórki Tr1 są zdolne do hamowania w obrębie dróg oddechowych odpowiedzi typu Th1 i Th2 oraz wpływają na nadreak , Vol. 6, Nr 4, E. Polkowska, A. Stasiak-Barmuta: Komórki T regulatorowe i ich udział w patogenezie wybranych chorób

20 PRACA ORYGINALNA tywność oskrzeli. U chorych poddanych immunoterapii swoistej już na wczesnym etapie leczenia obserwuje się wzrost wartości odsetkowych i bezwzględnych komórek Tr1, co przypisuje się stymulacji wysokimi i wzrastającymi dawkami alergenu. Komórki CD4 + CD25 + Tregs poprzez zablokowanie syntezy IL-4 hamują dojrzewanie komórek Th2, dodatkowo wywołują supresję odpowiedzi Th2 w obrębie dróg oddechowych oraz hamują rozwój zapalenia eozynofilowego [32]. W patogenezie chorób alergicznych rola limfocytów Tregs wydaje się znacząca, u osób chorych obserwuje się bowiem obniżoną liczbę limfocytów CD4 + CD25 + w stosunku do analogicznych wartości ocenianych u osób zdrowych bez astmy i alergii. Deplecja komórek CD4 + CD25 + u osób zdrowych skutkuje wzmożoną proliferacją i aktywnością limfocytów Th2 w odpowiedzi na stymulację alergenami mleka, niklu, traw, co dowodzi aktywnej funkcji supresyjnej komórek CD4 + CD25 + wobec Th2 [33]. Innych danych dostarczyły badania przeprowadzone u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których obserwowano paradoksalnie podwyższoną liczbę i prawidłową aktywność supresyjną limfocytów ntregs. Coraz więcej badań wskazuje zależność między odpowiedzią komórek CD4 + CD25 + a terapią glikokortykosteroidami (GKS). W grupie pacjentów chorujących na astmę alergiczną leczonych wziewnymi lub systemowymi glikokortykosteroidami obserwowano związek między obniżoną syntezą IL-10 w komórkach Tregs a słabą odpowiedzią na GKS oraz znaczący wzrost ekspresji mrna dla Foxp3 i IL-10 [34]. Komórki regulatorowe odgrywają kluczową rolę w indukowaniu oraz utrzymaniu tolerancji organizmu m.in. na antygeny przeszczepu. Możliwość powstawania tych komórek w grasicy i na obwodzie, nasilenie lub blokada ich czynności oraz uzyskanie równowagi między aktywacją a supresją układu immunologicznego wydają się istotne, zwłaszcza w immunoterapii wielu chorób. Osłabienie ich funkcji mogłoby się przyczynić do nasilenia odpowiedzi odpornościowej organizmu przeciwko obcym antygenom lub komórkom nowotworowym. Z kolei nasilenie ich czynności mogłoby służyć m.in. ograniczeniu reakcji alergicznych. Dlatego, chociaż na razie wiele kwestii dotyczących tych komórek pozostaje w sferze domysłów, ogromne zainteresowanie, jakie na sobie skupiają, powinno w przyszłości doprowadzić do opracowania metod zastosowania ich w terapii. Piśmiennictwo: Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al.: Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J. Immunol. 1995, 3: Seddiki N., Santner-Nanan B., Martinson J. et al.: Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T cells. J. Exp. Med. 2006, 7: Yamaguchi T., Hirota K., Nagahama K. et al.: Control of immune responses by antigen-specific regulatory T cells expressing the folate receptor. Immunity 2007, 1: Shevach E.M., DiPaolo R.A., Andersson J. et al.: The lifestyle of naturally occurring CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatory T cells. Immunol. Rev. 2006, 212: Ebinuma H., Nakamoto N., Price Li Y. et al.: Identification and in-vitro expansion of functional antigen-specific CD25 + Foxp3 + regulatory T-cells in hepatitis C virus infection. J. Virol. 2008, 82: Gavin M.A., Rasmussen J.P., Fontenot J.D. et al.: Foxp3-dependent programme of regulatory T-cell differentiation. Nature 2007, 7129: Roncarolo M.G., Gregori S., Battaglia M. et al.: Interleukin- -10-secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans. Immunol. Rev. 2006, 212: Pillai V., Ortega S.B., Wang C.K.: Transient regulatory T-cells: a state attained by all activated human T-cells. Clin. Immunol. 2007, 123: Wang J., Ioan-Facsinay A., van der Voort E.I.: Transient expression of FOXP3 in human activated nonregulatory CD4+ T cells. Eur. J. Immunol. 2007, 37: Zheng S.G., Wang J., Wang P. et al.: IL-2 is essential for TGF-β to convert naive CD4+CD25 cells to CD25 + FOXP3 + regulatory T cells and for expansion of these cells. J. Immunol. 2007, 178: Tran D.Q., Ramsey H., Shevach E.M.: Induction of FOXP3 expression in naive human CD4 + FOXP3 T cells by T cell receptor stimulation is TGFβ-dependent but does not confer a regulatory phenotype. Blood 2007, 1: Tang Q., Henriksen K.J., Boden E.K. et al.: CD28 controls peripheral homeostasis of CD4 + CD25 + regulatory T cells. J. Immunol. 2003, 171: Veldhoen M., Moncrieffe H., Hocking R.J. et al.: Modulation of dendritic cell function by naive and regulatory CD4 + T cells. J. Immunol. 2006, 176: Houot R., Perrot I., Garcia E. et al.: Human CD4 + CD25high regulatory T cells modulate myeloid but not plasmacytoid dendritic cells activation. J. Immunol. 2006, 176: E. Polkowska, A. Stasiak-Barmuta: Komórki T regulatorowe i ich udział w patogenezie wybranych chorób 2010, Vol. 6, Nr 4,