Anna Wędrychowicz 1, Hanna Dziatkowiak 1, Krystyna Sztefko 2, Andrzej Wędrychowicz 3. Wstęp. Abstract PRACA ORYGINALNA

Transkrypt

1 Anna Wędrychowicz 1, Hanna Dziatkowiak 1, Krystyna Sztefko 2, Andrzej Wędrychowicz 3 PRACA ORYGINALNA 1 Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, 2 Zakład Biochemii Klinicznej Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, 3 Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Rola interleukiny 6 oraz jej współdziałanie z insulinopodobnym czynnikiem wzrostowym 1 i jego białkami wiążącymi IGFBP-1, IGFBP-2 i IGFBP-3 u młodzieży chorej na cukrzycę typu 1 The role of interleukin-6 and its interaction with insulin-like growth factor 1 and its binding proteins IGFBP-1, IGFBP-2 and IGFBP-3 in adolescents with type 1 diabetes mellitus Abstract Background. Some studies suggest that IL-6, as IGF-1 and its binding proteins (IGF-IGFBP), is connected with glucose metabolism and insulin action and might play a role in diabetes etiopathogenesis. The aim of study was evaluation of IL-6, IGF-1 and its binding proteins IGFBP-1, IGFBP-2 and IGFBP-3 in adolescents with type 1 diabetes mellitus and analysis of their interactions. Material and methods. There were 49 patients with type 1 diabetes years old and 33 age-matched healthy adolescents included into the study. In the group of diabetic patients there were 10 persons with onset diabetes. Serum IGF-1 concentrations were measured by RIA; IGFBPs by IRMA and IL-6 concentrations using quantitative ELISA immunoassays. HbA 1c was measured by HPLC method. Multiple regression, ANOVA and t-student test were used for statistic analysis. Results. IL-6 and IGF-1 levels did not differ statistically significant between examined groups, however they were lower in diabetic patients than in controls. IGFBP-3 concentration was significantly higher in persons with diabetes than in healthy adolescents. There were found no differences between two groups in regard to IGFBP-1 and IGFBP-2 values. IL-6 significantly correlated with IGFBP-3 in controls and did not correlate with IGF-1 in both groups. IL-6 concentrations were statistically higher in patients with onset diabetes than in other diabetic patients. At onset of disease IL-6 correlated with insulin requirement. There were not found correlations between IL-6 and HbA 1c in diabetic group. IGF-1 positively correlated with IGFBP-3, age and growth in both groups and with IGFBP-2 in diabetic patients. Conclusions. IL-6 may participate in the development of type 1 diabetes mellitus. It seem that IL-6 does not affect IGF-1 and its binding proteins in diabetic adolescents or IL-6 action is connected with IGF-1, but their significant dependence on insulin action influences their mutual relationships. key words: type 1 diabetes mellitus, diabetes on-set, adolescents, IL-6, IGF-I, IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3 Adres do korespondencji: dr med. Anna Wędrychowicz Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii CMUJ ul. Wielicka 265, Kraków tel. +48 (0 prefiks 12) , faks: +48 (0 prefiks 12) miniedzw@cyf-kr.edu.pl Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 3, Copyright 2003 Via Medica, ISSN Wstęp Zaburzenia funkcjonowania osi hormon wzrostu- -insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (GH-IGF-1, growth hormone-insulin-like growth factor 1), które już dobrze poznano, są ściśle związane z kontrolą metaboliczną cukrzycy. Insulinopodobne czynniki wzrosto

2 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3 we są strukturalnie i funkcjonalnie podobne do insuliny [1]. IGF-1 pośredniczy w działaniu hormonu wzrostu na komórki docelowe, bierze udział w procesie regeneracji tkanek, jest także słabym mitogenem [2]. Może nasilać wychwyt glukozy przez komórki niektórych tkanek i działać jako czynnik wzrostowy właśnie poprzez wzrost dokomórkowego napływu glukozy [3]. Wśród białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostowe IGFBP-1 (IGF-binding protein 1) jest bezpośrednio związany z mechanizmem kontrregulacji glukozy, jego surowicze stężenie jest odwrotnie proporcjonalne do stężeń insuliny [4, 5]. Jak dotąd nie określono dokładnie fizjologicznego znaczenia białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostowe 2 (IGFBP-2). Jednak wiadomo, że jego stężenie w krwi obniża się po zadziałaniu hormonu wzrostu i insuliny, a wzrasta pod wpływem IGF-1 [6]. IGFBP-3 pełni funkcję magazynu IGF-1 i limituje jego dostęp do tkanek i swoistych receptorów [2]. Prawdopodobnie ma on również hamujący wpływ na komórki, niezależny od współdziałania z IGF-1 [7]. Nieliczne badania sugerują, że interleukina 6 (IL-6) również związana jest z metabolizmem glukozy i działaniem insuliny. Wykazano, że surowicze stężenie IL-6 u chorych na cukrzycę typu 2 było znacząco wyższe niż u osób zdrowych, a także, że korelowało ono ze stężeniem hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ) [8, 9]. Niektórzy autorzy donoszą, że hiperglikemia nasila produkcję IL-6 [10, 11]. Natomiast inni twierdzą, że nawet niewielkie stężenie IL-6 podwaja produkcję insuliny w komórkach b trzustki, a średnie i wysokie stężenia interleukiny 1 (IL-1) i IL-6 są cytotoksyczne dla prawidłowych komórek b [12, 13]. Cavallo i wsp. [14], którzy obserwowali wykrywalne stężenia IL-6 w surowicy w niewielkiej grupie chorych na cukrzycę typu 1, stwierdzili, że stężenia te nie różniły się od stężeń IL-6 u osób zdrowych. U kobiet chorych na cukrzycę stwierdzono niższe stężenia IL-6 niż u kobiet zdrowych. Te same zależności obserwowano u kobiet chorych na cukrzycę z asymptomatyczną bakteriurią i u pacjentek bez cukrzycy z bezobjawową bakteriurią [15]. Natomiast Królak i wsp. [16] wykazali, że wydzielanie IL-6 w moczu u chorych na cukrzycę typu 1 z albuminurią jest znacząco większe niż u chorych na cukrzycę z grupy kontrolnej bez makro- i mikroalbuminurii [16]. Wiadomo, że białka wiążące insulinopodobne czynniki wzrostowe (IGFBP) modulują biologiczne działanie IGF-1. Dotychczas nie poznano dobrze współdziałania między IGF-1, jego białkami wiążącymi i cytokinami. Celem niniejszej pracy jest ocena IL-6, IGF-1 i jego białek wiążących IGFBP-1, IGFBP-2 i IGFBP-3 oraz poznanie ich wzajemnych relacji u młodzieży chorej na cukrzycę typu 1. Materiał i metody Materiał Badania prowadzono od stycznia 2000 do lutego 2001 roku. Włączono do nich 49 chorych na cukrzycę typu 1 bez innych współistniejących chorób, w wieku lat, będących pacjentami Kliniki Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii CMUJ w Krakowie, oraz 33 ich zdrowych rówieśników. Wszyscy rodzice uczestników badania oraz ci pacjenci, którzy ukończyli 14 rż., wyrazili świadomą pisemną zgodę na udział w badaniu. Jego przeprowadzenie zaaprobowała także Komisja Bioetyczna CMUJ. Średnie stężenie HbA 1c u chorych na cukrzycę wynosiło 9,64 ± 2,3%. W tej grupie znajdowało się 10 osób ze świeżo rozpoznaną chorobą. Czas trwania cukrzycy u pozostałych 38 pacjentów wynosił 1 10 lat (średnio 3,89 ± 3,21 roku). Charakterystykę kliniczną badanych grup przedstawiono w tabelach 1 i 2. Podano w nich wartości średnie i odchylenia standardowe (SD). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic dotyczących wieku, płci, wzrostu i wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index) między chorymi na cukrzycę i grupą kontrolną. Wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 leczono za pomocą insulin ludzkich krótkodziałających i o średnio długim czasie działania, metodą wielokrotnych wstrzyknięć. Osobom ze świeżo rozpoznaną cukrzycą do leczenia podawano insulinę krótkodziałającą w ciągłym wlewie dożylnym. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna badanych grup: młodzieży chorej na cukrzycę typu 1 i ich zdrowych rówieśników Table 1. Characteristic of examined groups: adolescents with type 1 diabetes mellitus and healthy controls Badane grupy n Wiek Wzrost BMI (lata) (SDS) [m 2 /kg] Chorzy na cukrzycę typu ,89 ± 1,5 0,56 ± 3,3 20,38 ± 3,2 Grupa kontrolna 33 14,08 ± 1,8 0,01 ± 1,3 19,33 ± 3,0 p 0,6 0,4 0,7 SDS standard deviation scores; BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała 242

3 Anna Wędrychowicz i wsp. IL-6, IGF-1 i IGFBP w cukrzycy typu 1 Tabela 2. Charakterystyka kliniczna pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i osób chorujących na cukrzycę od ponad roku Table 2. Characteristic of patients with on-set diabetes mellitus and patients with diabetes lasted more than 1 year Chorzy n Wiek Wzrost BMI HbA 1c na cukrzycę typu 1 (lata) (SDS) [m 2 /kg] (%) Cukrzyca de novo 10 14,1 ± 1,7 0,26 ± 1,3 17,54 ± 1,8 11,94 ± 3,3 Cukrzyca trwająca 1 rok 39 13,84 ± 1,4 0,08 ± 1,1 20,05 ± 2,8 9,06 ± 1,6 p 0,6 0,7 0,01 0,0002 SDS standard deviation scores; BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała Metody biochemiczne Próbki krwi do badań pobierano z żył dołu łokciowego między godzinami 7.30 i 8.30 rano (10 godzin po ostatnim posiłku). U osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą badania przeprowadzano po pełnej dobie insulinoterapii. Po odwirowaniu surowicę przechowywano w temperaturze 20 o C do czasu wykonania oznaczeń. Stężenie IL-6 oznaczono metodą ELISA (Quantikine Human IL-1b HS Immunoassay, R&D Systems, Stany Zjednoczone), stężenie IGF-1 metodą radioimmunologiczną RIA (Bio-Source, Belgia), a stężenia białek wiążących: IGFBP-1, IGFBP-2 i IGFBP-3 metodą immunoradiometryczną IRMA (DSL, Stany Zjednoczone). Stężenie HbA 1c oznaczano metodą HPLC (norma laboratorium 4,6 6,3%). Wszystkie oznaczenia wykonywano zgodnie z zaleceniami producentów zestawów. Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu Statistica (StatSoft, Inc., Stany Zjednoczone). Wyniki przedstawiono jako średnie ± SD. W celu wykluczenia zależności otrzymanych wyników od wieku pacjentów użyto SDS (standard deviation scores) dla określenia wzrostu i IGF-1. Do obliczeń z scores zastosowano normy antropometryczne z populacyjnych badań warszawskich [17] oraz normy Pracowni Izotopowej CMUJ dla IGF-1. Do analizy statystycznej użyto testów wielokrotnej regresji, testu t-studenta oraz ANOVA, a także testu Scheffego. Za poziom istotności przyjęto wartość p < 0,05. Rycina 1. Średnie surowicze stężenie interleukiny 6 (IL-6) u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 oraz w grupie kontrolnej Figure 1. Mean IL-6 serum concentrations in adolescents with type 1 diabetes mellitus and in the control group Wyniki Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie surowiczych stężeń IL-6 i IGF-1 między chorymi na cukrzycę i ich zdrowymi rówieśnikami, choć były one nieznacznie niższe u osób chorych (ryc. 1 i 2). Stężenia IGFBP-3 były znamiennie wyższe u młodzieży chorej na cukrzycę niż u osób zdrowych (ryc. 3). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w stężeniach IGFBP-1 i IGFBP-2 (ryc. 2). Młodzież ze świeżo rozpoznaną cukrzycą charakteryzowała się znamiennie wyższymi stężeniami IL-6 w su- Rycina 2. Średnie surowicze stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostowego (IGF-1) oraz białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostowe (IGFBP-1 i IGFBP-2) u dzieci i młodzieży chorujących na cukrzycę typu 1 oraz w grupie kontrolnej Figure 2. Mean IGF-I, IGFBP-1 and IGFBP-2 serum concentrations in adolescents with type 1 diabetes mellitus and in the control group 243

4 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3 Rycina 3. Średnie surowicze stężenie białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostowy 3 (IGFBP-3) u dzieci i młodzieży chorujących na cukrzycę typu 1 oraz w grupie kontrolnej Figure 3. Mean IGFBP-3 serum concentrations in adolescents with type 1 diabetes mellitus and in the control group rowicy krwi niż pacjenci chorujący przynajmniej rok (p = 0,02), ale równocześnie wartości te były podobne do wartości u osób zdrowych (p = 0,12). Stężenia IGF-1 i jego białek wiążących nie różniły się u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą oraz u osób chorujących dłużej, choć nieistotnie statystycznie niższe stężenia IGF-1 i wyższe stężenia IGFBP-1 obserwowano u pacjentów tuż po rozpoznaniu choroby (tab. 3). W grupie kontrolnej stężenie IL-6 istotnie korelowało ze stężeniem IGFBP-3 (p = 0,04; r = 0,35), natomiast w obu grupach nie korelowało ze stężeniem IGF-1 (p = 0,21; r = 0,18 dla chorych na cukrzycę i p = 0,19; r = 0,24 dla zdrowych rówieśników), ani też ze stężeniem HbA 1c u osób chorych (p = 0,87; r = 0,02). W obu badanych grupach nie obserwowano zależności między stężeniem IL-6 a wzrostem (p = 0,29; r = 0,16 dla chorych na cukrzycę typu 1 i p = 0,5, r = 0,12 dla grupy kontrolnej) oraz BMI (p = 0,51; r = 0,1 dla chorych na cukrzycę typu 1 i p = 0,4; r = 0,2 dla grupy kontrolnej). Stwierdzono istotne statystycznie zależności między stężeniem IL-6 a dobowym zapotrzebowaniem na insulinę u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą (ryc. 4). Równocześnie w tej grupie stężenie IL-6 nie korelowało ze stężeniem HbA 1c (p = 0,87; r = 0,024). Wśród pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą obserwowano również istotne zależności między stężeniami IGFBP-1 a dobowym zapotrzebowaniem na insulinę (p = 0,03; r = 0,86). U wszystkich chorych na cukrzycę stwierdzono znamienne statystycznie korelacje IGF-1 z IGFBP-2 (p = 0,03; r = 0,67 w przypadku świeżo rozpoznanej cukrzycy i p = 0,02; r = 0,37 u osób chorujących dłużej). Stężenie IGF-1 pozytywnie korelowało zarówno z wiekiem (p = 0,0001; r = 0,32), ze wzrostem (p = 0,004; r = 0,45), jak i ze stężeniem IGFBP-3 (p = 0,001; r = 0,28) u wszystkich chorych na cukrzycę. Takie same zależności stwierdzono u ich zdrowych rówieśników. Dyskusja Chociaż cukrzyca jest chorobą znaną od wieków, jej dokładnej etiopatogenezy nie ustalono do dzisiaj. Sugeruje się, że cytokiny, które mogą brać udział w rozwoju niektórych chorób o podłożu autoimmunologicznym, prawdopodobnie mają też istotne znaczenie w patogenezie cukrzycy typu 1 [14]. Ostatnie badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że IL-1 może powodować niszczenie komórek b trzustki poprzez stymulowa- Tabela 3. Średnie stężenia interleukiny 6 (IL-6), insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-1) i jego białek wiążących: IGFBP-1, IGFBP-2 i IGFBP-3 u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i u osób chorujących na cukrzycę od ponad roku Table 3. Mean IL-6, IGF-I, IGFBP-1, IGFBP-2 and IGFBP-3 in diabetic patients regards to disease duration Chorzy IL-6 IGF-1 IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-3 na cukrzycę typu 1 [pg/ml] [ng/ml] [ng/ml] [ng/ml] [mg/ml] (SDS) Cukrzyca de novo 3,79 ± 3,5 431,3 ± ,0 ± ,3 ± 225 7,47 ± 2,8 (0,14 ± 1,0) Cukrzyca trwająca 1 rok 1,96 ± 1,7 492,4 ± ,3 ± ,9 ± 152 7,44 ± 2,3 (0,29 ± 1,2) p 0,02 0,24 0,53 0,82 0,97 (0,69) Grupa kontrolna 3,27 ± 3,1 443,8 ± ,2±46,5 395,6 ± 150 4,22 ± 0,8 (0,41 ± 1,1) SDS standard deviation scores 244

5 Anna Wędrychowicz i wsp. IL-6, IGF-1 i IGFBP w cukrzycy typu 1 Rycina 4. Korelacja stężenia interleukiny 6 (IL-6) z dobowym zapotrzebowaniem na insulinę u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 Figure 4. Correlation between IL-6 concentrations and twenty-four hour insulin requirement in adolescents with on-set type 1 diabetes mellitus nie ich infiltracji przez komórki jednojądrzaste. Ponieważ IL-1 nasila wydzielanie IL-6, prawdopodobnie IL-6 jest wtórnym mediatorem działania IL-1 [13]. Przedstawiono wyniki badań, które udowodniły, że wysokie stężenia IL-1 i IL-6 są toksyczne dla prawidłowych komórek b trzustki, ale również, że cytokiny te mogą brać udział w fizjologicznej regulacji ich funkcji endokrynnej, na przykład w warunkach stresu [12]. W badaniach przeprowadzonych przez autorów niniejszej pracy surowicze stężenie IL-6 u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 było wyższe niż u pacjentów chorujących dłużej (przynajmniej rok). Wyniki te mogą wskazywać na udział IL-6 w rozwoju cukrzycy typu 1. Z kolei u osób chorujących dłużej rejestrowano stężenia IL-6 podobne do stężeń występujących u ich zdrowych rówieśników, co może sugerować, że rola tej interleukiny zmienia się w czasie trwania choroby. Podobne badania przeprowadzono u chorych na cukrzycę typu 2, u których stwierdzono wyższe stężenie IL-6 niż u osób zdrowych, chociaż dotychczas uważa się, że w etiopatogenezie cukrzycy typu 1 wpływ autoimmunizacji jest istotniejszy niż w cukrzycy typu 2 [8, 9]. Uwzględniając związek stężenia IL-6 z metaboliczną kontrolą cukrzycy, który wykazano u chorych na cukrzycę typu 2, należy rozważyć relację tej interleukiny z metabolizmem glukozy i działaniem insuliny [8]. Autorzy niniejszej pracy w swoich badaniach nie stwierdzili żadnej istotnej korelacji między stężeniami IL-6 i HbA 1c, będącej obiektywnym wskaźnikiem metabolicznej kontroli cukrzycy. Jednak równocześnie w grupie chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą wykazali istotną zależność IL-6 i dobowego zapotrzebowania na insulinę. Wyniki te wskazują również na związek IL-6 z metabolizmem glukozy u chorych na cukrzycę typu 1. W pierwszym okresie cukrzycy u wszystkich pacjentów występuje hiperglikemia, a u większości z nich stwierdza się jeszcze niewielki odsetek funkcjonalnie czynnych komórek b trzustki. Pickup i wsp. oraz McCarty [9, 10] wykazali, że hiperglikemia nasila produkcję IL-6. Zgodnie z obserwacjami Sandlera i wsp. oraz Cavallo i wsp. [13, 14] interleukina ta może być czynnikiem uszkadzającym pozostałe komórki b. Można więc stwierdzić, że w cukrzycy typu 1 istnieją zależności między zaburzeniami metabolizmu glukozy i działaniem cytokin. We wcześniejszych badaniach autorzy stwierdzili, że działanie IGF-1 i jego białek wiążących jest ściśle związane z homeostazą glukozy i patogenezą cukrzycy oraz jej powikłań [18, 19]. W niniejszym badaniu również obserwowano niższe stężenie IGF-1 i wyższe stężenie IGFBP-1 u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą niż u osób chorujących dłużej. Brak istotności statystycznej mógł być spowodowany faktem, że od pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą krew do badań pobierano po pełnej dobie insulinoterapii, a wiadomo, że stężenia IGF-1 i jego białek wiążących w trakcie ciągłego wlewu insuliny w pierwszych dobach terapii ulegają szybkim zmianom [20]. Równocześnie stężenia HbA 1c u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą były znacząco wyższe niż u chorujących dłużej, więc różnice stężeń IGF-1 i IGFBP-1 są odzwierciedleniem zaburzeń metabolizmu glukozy w pierwszym okresie po ujawnieniu się cukrzycy

6 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3 Ostatnio ukazały się prace, w których zawarto informacje o pewnych zależnościach między działaniem cytokin i insulinopodobnego czynnika wzrostowego oraz jego białek wiążących w niektórych schorzeniach o podłożu autoimmunologicznym [21, 22]. U pacjentów z uogólnioną postacią młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów stwierdzono korelację stężeń IL-6 i IGF-1 oraz wyraźnie niskie stężenie IGFBP-3 w surowicy krwi. Na podstawie tych obserwacji powstała hipoteza, że IL-6 obniża stężenie IGF-1 poprzez wiązanie go z białkami wiążącymi, co powoduje wzmożenie degradacji IGF-1 [23]. Autorzy niniejszej pracy również stwierdzili istotną korelację między IL-6 i IGFBP-3 u osób zdrowych (co może potwierdzać powyższą hipotezę), ale nie obserwowali żadnego związku między stężeniami IL-6 i systemem IGF-IGFBP u chorych na cukrzycę. Wyniki badań uzyskane przez autorów sugerują, że u chorych na cukrzycę typu 1 nie istnieje żadna regulacja działania systemu IGF-IGFBP przez IL-6 lub że na te zależności nakłada się znaczący wpływ działania insuliny, od której zależą stężenia zarówno IGF-1, jego białek wiążących, jak i IL-6. Należy zaznaczyć, że poddani badaniu pacjenci i ich zdrowi rówieśnicy byli w okresie dojrzewania, kiedy to działanie wielu hormonów, w tym również czynników badanych przez autorów, podlega gwałtownym zmianom i ma bardzo istotny wpływ na wszystkie procesy metaboliczne. Również u chorych z nieswoistymi zapaleniami jelit wykazano związek między IL-6 i systemem IGF-IGFBP. Stężenie IGFBP-2 korelowało ze stężeniem IL-6 i oba były znacząco wyższe u pacjentów w ostrej fazie choroby w porównaniu z chorymi w remisji i osobami zdrowymi [22]. Autorzy niniejszej pracy nie obserwowali żadnego związku między stężeniami IL-6 i IGFBP-2. Stwierdzili natomiast istotną ujemną korelację między IGF-1 i tym białkiem wiążącym u chorych na cukrzycę, co sugeruje, że w cukrzycy typu 1 IGF-1 nie powoduje wzrostu stężenia IGFBP-2, jak wykazano w innych stanach klinicznych [6]. Z kolei obserwowana przez autorów ujemna korelacja IGFBP-1 z zapotrzebowaniem na insulinę potwierdza zależność stężeń tego białka od stężenia insuliny we krwi, co opisywali wcześniej liczni badacze [4, 5]. U dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit IL-6 jako marker aktywności procesu chorobowego korelowała istotnie ze wskaźnikiem Cole a, określającym stopień odżywienia tych dzieci [24, 25]. Autorzy nie obserwowali istotnego związku między IL-6 a wzrostem oraz BMI ani u osób chorujących na cukrzycę od ponad roku, ani u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, w przypadku których stwierdzano znaczny ubytek masy ciała należący do obrazu choroby. Analizując zależności IGF-1 i jego białek wiążących z badaniami antropometrycznymi, wykazano istotne korelacje IGF-1 z wiekiem, wzrostem oraz zależności między IGF-1 i IGFBP-3, o czym już wcześniej informowali inni autorzy [26, 27]. Wnioski Podsumowując, wyniki badań autorów niniejszej pracy wskazują na istotną rolę IL-6 w rozwoju cukrzycy typu 1. Interleukina ta prawdopodobnie nie ma istotnego regulującego wpływu na działanie IGF-1 i jego białek wiążących: IGFBP-1, IGFBP-2 i IGFBP-3 u młodzieży chorej na cukrzycę typu 1. Jednak ostatecznie nie da się go wykluczyć ze względu na związki tego systemu i samej IL-6 z działaniem insuliny i metabolizmem glukozy. Badania nad udziałem cytokin w regulacji działania IGF i jego białek wiążących w cukrzycy typu 1 wymagają przeprowadzenia kolejnych prób dotyczących większych populacji i poszerzenia ich zakresu o działanie innych cytokin. Praca finansowana z grantu KBN 4 PO 5E Streszczenie Wstęp. Nieliczni autorzy sugerują, że interleukina 6 (IL-6), podobnie jak insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (IGF-1) i jego białka wiążące, związana jest z metabolizmem glukozy i działaniem insuliny. Wskazują również, że może ona brać udział w etiopatogenezie cukrzycy. Celem pracy była ocena IL-6, IGF-1 i jego białek wiążących IGFBP-1, IGFBP-2 i IGFBP-3 u młodzieży chorej na cukrzycę typu 1 oraz poznanie wzajemnych relacji między tymi czynnikami i cytokiną. Materiał i metody. Do badania włączono 49 chorych na cukrzycę typu 1 w wieku lat oraz ich 33 zdrowych rówieśników. W grupie badanych pacjentów było 10 osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Surowicze stężenie IL-6 oznaczano metodą ELISA, stężenia IGF-1 metodą radioimmunologiczną RIA, IGFBP-1, IGFBP-2 i IGFBP-3 metodą immunoradiometryczną IRMA. Hemoglobinę glikowaną (HbA 1c ) oznaczano metodą HPLC. Do analizy statystycznej wykorzystano wielokrotną regresję, test t-studenta oraz ANOVA. Wyniki. Stężenia IL-6 i IGF-1 nie różniły się między grupami, chociaż były nieistotnie niższe u chorych na cukrzycę w porównaniu z osobami zdrowymi. Stężenie IGFBP-3 było statystycznie wyższe u chorych na cukrzycę niż w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w stężeniach IGFBP-1 i IGFBP-2. Stężenie IL-6 korelowało z IGFBP-3 u osób zdrowych, zaś nie wiązało się z IGF-1 w obu badanych grupach. Stężenie IL-6 było istotnie wyższe u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą w porównaniu z chorującymi przynajmniej od roku. W przypadku tej grupy chorych stężenie IL-6 korelowało też z dobowym zapotrzebowaniem na insulinę. Nie stwierdzono żadnych zależności między stężeniami IL-6 i HbA 1c w grupie chorych na cukrzycę. Stężenie IGF-1 pozytywnie korelowało z IGFBP-3, z wiekiem i ze wzrostem, zarówno u chorych, jak i u osób 246

7 Anna Wędrychowicz i wsp. IL-6, IGF-1 i IGFBP w cukrzycy typu 1 zdrowych, oraz negatywnie z IGFBP-2 u chorych na cukrzycę. Wnioski. Interleukina 6 może odgrywać istotną rolę w etiopatogenezie cukrzycy. Prawdopodobnie nie wpływa ona na działanie systemu IGF-IGFBP u chorych na cukrzycę, chociaż na wzajemne zależności stężeń IL-6 oraz IGF-1 może nakładać się istotne w cukrzycy działanie insuliny na oba z nich. słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, świeżo rozpoznana cukrzyca, młodzież, IL-6, IGF-1, IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3 Piśmiennictwo 1. Le Roith D. Insulin-like growth factors. N. Engl. J. Med. 1997; 336: Froesch E.R., Mehboob A., Hussain A., Zapf J. Insulin growth factor I: physiology, metabolic effects and clinical uses. Diab. Met. Rev. 1996; 12: Granot D., Synder M. Glucose induces camp-indenpendent growth-related changes in stationary cells of Saccharomyces cerevisiae. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: Suikkari A.M., Koivisto V.A., Rutanen E.M., Yki-Jarivinen H., Karonen S.L., Seppala M. Insulin regulates the serum levels of low molecular weight insulin-like growth factor-binding protein. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988; 66: Lewitt M.S., Denyer G.S., Cooney G.J., Baxter R.C. Insulin- -like growth factor-binding protein-1 modulates blood glucose levels. Endocrinology 1991; 129: Kołaczyński J.W., Caro J.F. Insulin-like growth factor-1 therapy in diabetes: physiologic basis, clinical benefits, and risks. Ann. Intern. Med. 1994; 120: Reiter E.O., Rosenfeld R.G. IGFs and its binding proteins. W: Greenspan F., Strewler G. red. Basic and clinical endocrinology. Appleton and Lange, 1997: Kado S., Nagase T., Nagata N. Circulating levels of interleukin-6, its soluble receptor and interleukin-6/interleukin-6 receptor complexes in patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 1999; 36: Pickup J.C., Chusney G.D., Thomas S.M., Burt D. Plasma interleukin-6, tumor necrosis factor alpha and blood cytokine production in type 2 diabetes. Life Sci. 2000; 67: McCarty M.F. Interleukin-6 as a central mediator of cardiovascular risk associated with chronic inflammation, smoking, diabetes, and visceral obesity: down-regulation with essential fatty acids, ethanol and pentoxifylline. Med. Hypotheses 1999; 52: Nishimura F., Takahashi K., Kurihara M., Takashiba S., Murayama Y. Peridontal disease as a complication of diabetes mellitus. Ann. Peridontol. 1998; 3: Bendtzen K., Buschard K., Diamant M., Horn T., Svenson M. Possible role of IL-1, TNF-alpha, and IL-6 in insulin-dependent diabetes mellitus and autoimmune thyroid disease. Lymphokine Res. 1989; 8: Sandler S., Bendtzen K., Eizirik D.L., Welsh M. Interleukin-6 affects insulin secretion and glucose metabolism of rat pancreatic islets in vitro. Endocrinology 1990; 126: Cavallo M.G., Pozzilli P., Bird C. Cytokines in sera from insulin-dependent diabetic patients at diagnosis. Clin. Exp. Immunol. 1991; 86: Geerlings S.E., Brouwer E.C., Van Kessel K.C., Gaastra W., Stolk R.P., Hoepelman A.I. Cytokine secretion is impaired in women with diabetes mellitus. Eur. J. Clin. Invest. 2000; 30: Królak R., Paczek L., Rogala H. Wzrost wydzielania do moczu transformującego czynnika wzrostu beta i interleukiny-6 w przebiegu nefropatii cukrzycowej. Pol. Arch. Med. Wewn. 1996; 96: Kopczyńska-Sikorska J. Normy w pediatrii. PZWL, Warszawa 1996: Niedźwiedzka A., Dziatkowiak H., Sztefko K. IGF-I and its binding proteins in children and adolescents with IDDM. Horm. Res. 1999; 51: Niedźwiedzka A., Dziatkowiak H. IGF-I and its binding proteins 1 and 3 in adolescents with IDDM and diabetic complications. Horm. Res. 2000; 53: Rieu M., Binoux M. Serum levels of insulin-like growth factor (IGF) and IGF binding protein in insulin-dependent diabetics during an episode of severe metabolic decompensation and recovery phase. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985; 60: Street M.E., Miraki-Mound F., Sanderson I.R. Interleukin (IL)-1b and IL-6 modulate insulin-like growth factor binding protein (IGFBP) secretion in Caco-2 Cells. Horm. Res. 2000; 53: Street M.E., de Angelis G.L., Camacho-Huebner C. Interleukin-6 (IL-6) levels and the IGF-IGFBP system in chronic inflammatory bowel disease (CIBD) in childhood. Horm. Res. 2000; 53: De Benedetti F. Cytokines and growth impairment associated with chronic inflammation. Horm. Res. 2000; 53: Wędrychowicz A., Stopyrowa J., Fyderek K., Mieżyński W. Interleukina 6 w surowicy i stolcu w aktywnej i nieaktywnej fazie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci. Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2000; 3: Cole T.J., Donnet M.L., Stanfield J.P. Weight-for-height indices to assess nutritional status-a new index on a slide-rule. Am. J. Clin. Nutr. 1981; 34: Strasser-Vogel B., Blum W.F., Past R. Insulin-like growth factor (IGF)-I and -II and IGF-binding proteins-1, -2, and -3 in children and adolescents with diabetes mellitus: correlation with metabolic control and height attainment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: Juul A., Bang P., Hertel N.T. Serum insulin-like growth factor-i in 1030 healthy children, adolescents, and adults: relation to age, sex, stage of puberty, testicular size, and body mass index. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 78: