Streszczenia badań klinicznych

Transkrypt

1 Streszczenia badań klinicznych Test Harmony to nieinwazyjny test prenatalny (NIPT), który pozwala ocenić ryzyko wystąpienia trisomii poprzez analizę pozakomórkowego DNA (cfdna) z krwi matki. Od stycznia 2012 na temat testu Harmony pojawiło się ponad dwanaście artykułów zaakceptowanych do publikacji w czasopismach medycznych opiniowanych przez ekspertów. Broszura zawiera dane wybrane z niektórych publikacji, w tym: Wyniki badań klinicznych i walidację testu Harmony w grupach: kobiet z wysokim ryzykiem wystąpienia aneuploidii u płodu populacji ogólnej Znaczenie płodowej frakcji w badaniu cfdna Przydatność kliniczna testu NIPT Zastosowanie testu NIPT w praktyce klinicznej

2 SPIS TREŚCI 1. Non-Invasive Chromosomal Evaluation (NICE) Study: Results of a Multicenter, Prospective, Cohort Study for Detection of Fetal Trisomy 21 and Trisomy 18 Norton, M., Brar, H., Weiss, J., Karimi, A., et al. Am J Obstet Gynecol. (2012), doi: /j. ajog Non-Invasive Prenatal Testing for Fetal Trisomies in a Routinely Screened First-Trimester Population Nicolaides KH, Syngelaki A, Ashoor G, et al. Am J Obstet Gynecol. 2012;207:374.e Implementation of Maternal Blood Cell-Free DNA Testing in Early Screening for Aneuploidies Gil MM, Quezada M, Bregnant B, Ferraro M, Nicolaides KH. ULTRASOUND Obstet Gynecol. (2013), doi: /uog Fetal Trisomy Brar H, Wang E, Struble C, Musci TJ, Norton ME. J Matern Fetal Neonatal Med Jan;26(2): Epub 2012 Sep 12. PMID: Plasma. Wang E, Batey A, Struble C, Musci T, Song K, Oliphant A. Prenat. Diagn., 33: doi: /pd Clinical Utility and Cost of Non-Invasive Prenatal Testing with cfdna Analysis in High-Risk Women Based on a US Population Song K, Musci TJ, Caughey AB. J Matern Fetal Neonatal Med. (2013), doi: / Clinical Experience of Non-Invasive Prenatal Testing with Cell-Free DNA for Fetal Trisomies 21, 18, and 13, in a General Screening Population Fairbrother G, Johnson S, Musci TJ, Song K. Prenat. Diagn. doi: /pd Non-Invasive Prenatal Testing with Cell-Free DNA: US Physician Attitudes Toward Implementation in Clinical Practice Musci TJ, Fairbrother G, Batey A, Bruursema J, Struble C, Song K. Prenat Diagn May;33(5): doi: /pd Epub 2013 Mar European Non-Invasive Trisomy Evaluation (EU-NITE) Study: A Multicenter Prospective Cohort Study for Non-Invasive Fetal Trisomy 21 Testing Verweij, E. J., Jacobsson, B., van Scheltema, P. A., et al. Prenat. Diagn.. doi: /pd.4182

3 Non-Invasive Chromosomal Evaluation (NICE) Study: Results of a Multicenter, Prospective, Cohort Study for Detection of Fetal Trisomy 21 and Trisomy 18 Badania Nieinwazyjnej Oceny Chromosomowej (NICE): wyniki wieloośrodkowych, prospektywnych badań kohortowych wykrywania trisomii 21 i trisomii 18 u płodu Norton ME, Brar H, Weiss J, Karimi A, Laurent LC, Caughey AB, Rodriguez MH, Williams J 3rd, Mitchell ME, Adair CD, Lee H, Jacobsson B, Tomlinson MW, Oepkes D, Hollemon D, Sparks AB, Oliphant A, Song K. Badana populacja ciąż pojedynczych poddawanych testom inwazyjnym przy jakimkolwiek wskazaniu (kobiety z grupy wysokiego i niskiego ryzyka). Najobszerniejsze jak dotąd badania oceniające skuteczność nieinwazyjnych badań prenatalnych. Studium NICE jest międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem kohortowym kobiet co najmniej w 10. tygodniu ciąży. Pochodzi z 50 placówek klinicznych, w których oceniana była skuteczność testu Harmony przy wykrywaniu ryzyka wystąpienia trisomii 21 (T21) i 18 (T18). Wyniki Selektywne chromosomowe sekwencjonowanie cfdna i zastosowanie zindywidualizowanych algorytmów ryzyka jest efektywne w ocenie ryzyka wystąpienia T21 i T18 u płodu Algorytm ryzyka FORTE zapewnia zindywidualizowaną ocenę ryzyka wystąpienia T21 i T18. W badaniu 99,5% pacjentek otrzymało wynik >99% lub <1/ ryzyka wystąpienia tych trisomii. Współczynnik wyników fałszywie dodatnich dla trisomii 21 i 18 wynosi <0,1% Jak dotąd jest to najobszerniejsze badanie walidujące nieinwazyjne badanie prenatalne. Trisomia 21 Wykrywalność: 100% (81/81) Wyniki fałszywie dodatnie: 0.03% (1/2888) Trisomia 18 Wykrywalność: 97% (37/38) Wyniki fałszywie dodatnie: 0.07% (2/2888) Trisomy 21 Risk Score (%) Trisomy 18 Risk Score (%) % 10% 20% 30% 40% 50% % 10% 20% 30% 40% 50% Fetal Fraction of cfdna Fetal Fraction of cfdna Trisomy Non-trisomy Full manuscript available at: [ 1 ]

4 Non-Invasive Prenatal Testing for Fetal Trisomies in a Routinely Screened First-Trimester Population Nieinwazyjne testy prenatalne oceniające trisomie u płodu w rutynowych badaniach przesiewowych pierwszego trymestru Nicolaides KH, Syngelaki A, Ashoor G, Birdir C, Touzet G. Badana populacja 2049 ciąż pojedynczych w pierwszym trymestrze z ogólnej populacji badań przesiewowych Jest to zewnętrzne, niezależne badanie z próbą ślepą przeprowadzone wyłącznie w pierwszym trymestrze. Jego celem jest określenie współczynnika wykrywalności i odsetka wyników fałszywie dodatnich dla trisomii 21 i 18 badanych metodą selektywnego sekwencjonowania chromosomów cfdna. Badanie przeprowadzone w populacji o przeciętnym stopniu ryzyka porównywało test Harmony i skojarzone badania przesiewowe. Wykorzystujący selektywne sekwencjonowanie chromosomów NIPT zastosowany w rutynowym badaniu przesiewowym określił trisomie 21 i 18 ze współczynnikiem wyników fałszywie dodatnich wynoszącym 0,1%. Spośród testowanych próbek test Harmony dokładnie zidentyfikował wszystkie przypadki trisomii. Wyniki Odsetek wyników fałszywie dodatnich skojarzonych badań przesiewowych pierwszego trymestru wyniósł 4,6% w porównaniu do 0,1% testu Harmony. Porównanie skuteczności klinicznej testu prenatalnego Harmony i skojarzonych badań przesiewowych 1st Trimester Screening Trisomy Risk (%) Trisomy Risk (%) Trisomy False positive Non-trisomy Fetal Fraction (%) Fetal Fraction (%) Logarytmiczny rozkład ryzyk wystąpienia trisomii (procentowo, 1 na 100 = 1%) różnych metod badań prenatalnych w zależności od ilości frakcji płodowej. Czerwone kwadraty przedstawiają przypadki trisomii 21 i 18, zielone romby to przypadki nietrisomiczne. Szare romby to przypadki wyników fałszywie dodatnich przy cut-off ryzyka między 1 i 150. Full manuscript available at: [ 2 ]

5 Implementation of Maternal Blood Cell-free DNA Testing in Early Screening for Aneuploidies Zastosowanie badań pozakomórkowego DNA we krwi matki we wczesnych badaniach przesiewowych aneuploidii Gil MM, Quezada MS, Bregant B, Ferraro M, Nicolaides KH. Badana populacja 1005 ciąż pojedynczych w pierwszym trymestrze z Fetal Medicine Centre Jest to studium prospektywne badające przydatność testów pozakomórkowego DNA (cfdna) we krwi matki w badaniach przesiewowych trisomii 21, 18 i 13 (T13) w 10. tygodniu ciąży. Kobiety w 10. tygodniu ciąży poddawane były testom cfdna i badaniom skojarzonym / badaniom skojarzonym pierwszego trymestru w 12 tygodniu. Badanie cfdna wykonywane było przy pomocy testu prenatalnego Harmony. Wiek matek wahał się między 20,4 48,8 lat ze średnią wynoszącą 36,7. Wyniki studium wykazują możliwość stosowania testów cfdna dla rutynowych badań trisomii 21, 18 i 13 w 10. tygodniu ciąż pojedynczych. Wyniki 98% kobiet wykonujących test Harmony otrzymało wyniki. 15 wyników testu Harmony oznaczonych jako Wysokie ryzyko dla T21, T18 i T13 zostało potwierdzonych przez badanie inwazyjne. Test Harmony badający cfdna w kierunku T21 nie ujawnił żadnego wyniku fałszywie dodatniego. Łącznie dla wszystkich trisomii odsetek wyników fałszywie dodatnich wyniósł: 0,1% dla testu Harmony i 3,4% dla badań skojarzonych/badań skojarzonych pierwszego trymestru. CVS Pomiar płodu za pomocą USG Pobranie krwi do testów cfdna i badań skojarzonych Szczegółowe USG Omówienie wyników badań przesiewowych i określenie potrzeby wykonania CVS Wyniki cfdna wskazujące na wysokie ryzyko Uszkodzenie płodu NT 3.5mm Szacowane ryzyko wystąpienia u płodu trisomii 21 (o), trisomii 18 lub trisomii 13. (a) test skojarzony (b) cfdna Konwencjonalne badanie przesiewowe 1:1 1:1 1:10 1:10 Estimated Risk for Trisomy 1:100 1:1000 Estimated Risk for Trisomy 1:100 1:1000 1: : : : Crown-rump length (mm) Crown-rump length (mm) Full manuscript available at: [ 3 ]

6 The Fetal Fraction of Cell-Free DNA in Maternal Plasma is Not Affected by A Priori Risk of Fetal Trisomy Frakcja płodowa pozakomórkowego DNA w w osoczu matki nie ma wpływu na założone z góry ryzyko wystąpienia trisomii u płodu Brar H, Wang E, Struble C, Musci TJ, Norton ME. Badana populacja Analiza porównawcza ilości płodowego cfdna została przeprowadzona na ciężarnych a priori zakwalifikowanych do grup ryzyka ze względu na wiek matki, wyniki przesiewowych badań prenatalnych lub wyniki pomiaru przezierności karkowej. Pod uwagę brane były kobiety w wieku lat 18 i więcej, będące w co najmniej 10. tygodniu ciąży pojedynczej, u których z jakiejkolwiek przyczyny wykonano procedury inwazyjne. Pośród najwyższych i najniższych decyli w każdej z grup nie odnotowano istotnych różnic we frakcji płodowej cfdna Wiek matki, badania przesiewowe surowicy i badanie NT nie wykazują istotnych różnic frakcji płodowej cfdna w osoczu krwi matki. W żadnej z grup wysokiego czy niskiego ryzyka nie otrzymano wyników fałszywie dodatnich Wyniki Wszystkie przypadki T21, zarówno w grupach niskiego jak i wysokiego ryzyka, zostały poprawnie zidentyfikowane, niezależnie od klinicznych czynników ryzyka. Frakcja płodowa stała we wszystkich grupach ryzyka 16 Wysokie ryzyko Niskie ryzyko 12 Fetal cfdna fraction (%) Wiek matki Badania przesiewowe Wynik badania NT Skuteczność NIPT jest jednakowa w ciążach wysokiego i niskiego ryzyka Full manuscript available at: [ 4 ]

7 Gestational Age and Maternal Weight Effects on Fetal Cell-Free DNA in Maternal Plasma Wiek ciąży i masa ciała matki wpływają na płodowe pozakomórkowe DNA w osoczu krwi matki Wang E, Batey A, Struble C, Musci T, Song K, Oliphant A. Badana populacja ciąże pojedyncze przynajmniej 10. tygodnia Jest to najobszerniejszy jak dotąd zestaw próbek dokumentujący zależność między frakcją płodową oraz masą ciała matki i wiekiem ciąży Płodowe cfdna nie zmienia się materialnie pomiędzy 10. i 21. tygodniem ciąży. Niezależnie od badania NIPT możliwość dostarczenia wiarygodnego wyniku związana jest z proporcją cfdna płodu i matki występujących w osoczu matki. Minimalna ilość płodowego cfdna wynosi ok. 4% Olbrzymia większość próbek pochodzących z ciąż powyżej 10. tygodnia zawiera odpowiednią proporcję płodowego cfdna do otrzymania miarodajnych wyników klinicznych. Wykryto korelację pomiędzy wyższą masą ciała matki i niższą zawartością procentową płodowego cfdna. Dokładne określenie wieku ciąży jest krytyczne dla otrzymania wyniku i określenia daty ponownego pobrania. Wyniki 1,9% ciężarnych posiadało niewystarczającą ilość płodowego cfdna (<4% frakcji cfdna) do wykonania testu przy pierwszym pobraniu próbki krwi Rosnąca masa ciała matki związana jest z niższą frakcją płodowego cfdna Przy drugim pobraniu 55% kobiet posiadało ponad 4% frakcji płodowego cfdna Frakcja płodowego cfdna zwiększała się o 0,1% tygodniowo pomiędzy 10 i 21 tygodniem oraz o 1% po 21 tygodniu Masa ciała matki (kg) <50 50 & <60 60 & <70 70 & <80 80 & <90 90 & < & < & < & < & < Ciąże z 4% płodowego pozakomórkowego DNA (%) >99 >99 >99 > Full manuscript available at: [ 5 ]

8 Clinical Utility and Cost of Non-Invasive Prenatal Testing with cfdna Analysis in High-Risk Women Based on a US Population Przydatność kliniczna i koszt nieinwazyjnych badań prenatalnych z analizą cfdna u kobiet z grupy wysokiego ryzyka w populacji USA Song K, Musci TJ, Caughey AB. NIPT w ciążach wysokiego ryzyka w cenie 795$ pozwalał na oszczędności w porównaniu do obecnie stosowanych standardów opieki w skojarzonym badaniu przesiewowym w pierwszym trymestrze (FTS) lub w badaniu przesiewowym zintegrowanym (INT). z wykorzystaniem NIPT wykryto 28% i 43% więcej przypadków trisomii 21 w porównaniu do odpowiednio INT i FTS NIPT zredukował procedury inwazyjne o > 95% NIPT zredukował utratę zdrowych płodów o > 99% NIPT zredukował koszty opieki zdrowotnej o >10% LEPSZA WYKRYWALNOŚĆ MNIEJ KOMPLIKACJI Trisomy 21 Cases Detected Invasive Procedures Fetal Loss NIPT z cfdna Badanie przesiewowe w 1. trymestrze Badanie przesiewowe zintegrowane NIPT z cfdna Badanie przesiewowe w 1. trymestrze Badanie przesiewowe zintegrowane ,500 5, , ,000 NIPT pozwolił wykryć 28-43% więcej przypadków T21 NIPT zredukował procedury inwazyjne o >96% i uratował >99% zdrowych płodów NIPT daje lepsze wyniki kliniczne w porównaniu do konwencjonalnych badań przesiewowych $3.786 Billion NIPT $383M Less $3.919 Billion NIPT $517M Less First Trimester Screening Integrated Screening NIPT w cenie 795$ pozwala na oszczędności w stosunku do konwencjonalnych badań przesiewowych Full manuscript available at: [ 6 ]

9 Clinical Experience of Noninvasive Prenatal Testing with Cell-Free DNA for Fetal Trisomies 21, 18, and 13, in a General Screening Population Doświadczenia kliniczne nieinwazyjnego badania prenatalnego z pozakomórkowym DNA w kierunku płodowych trisomii 21, 18 i 13 w badaniach przesiewowych populacji ogólnej Fairbrother G, Johnson S, Musci TJ, Song K. Populacja badana Celem tej pracy jest ocena NIPT z wykorzystaniem cfdna jako podstawowego badania przesiewowego w wykrywaniu trisomii 21, 18 i 13 w położniczych oddziałach klinicznych. NIPT jako bardzo skuteczna metoda ma potencjał aby stać się standardowym testem do oceny ryzyka wystąpienia trisomii 21,18 i 13 u płodu w ogólnej populacji kobiet ciężarnych. Wyniki NIPT dla 98,6% pacjentek były dostępne po średnio 9,3 dniach kalendarzowych. Wszystkie wyniki NIPT wykazały ryzyko trisomii 21, 18 i 13 poniżej 1: Wyniki FTS wskazały, że 4,5% pacjentek ma podwyższone ryzyko trisomii 21. Jedna pacjentka u której FTS wykazał zwiększone ryzyko trisomii 21 miała wykonaną amniopunkcję, która wykazała płód euploidalny. Wynik NIPT dla tej samej pacjentki wykazał niskie ryzyko trisomii 21. a) Konwencjonalne badania przesiewowe b) 100% 100% 10% 10% Trisomy Risk Score (%) 1% 0.1% Trisomy Risk Score (%) 1% 0.1% 0.01% Maternal Age (yrs) 0.01% Maternal Age (yrs) Rysunek 2(a). Ocena ryzyka (n=267) w pierwszym trymestrze przy pomocy skojarzonych badań przesiewowych (surowica PAPP-A, surowica β-hcg, badanie przezierności karkowej) w oparciu o wiek matki. (b). Ocena ryzyka (n=287) z zastosowaniem NIPT w oparciu o wiek matki. Ocenę ryzyka przedstawiono w skali logarytmicznej. Full manuscript available at: [ 7 ]

10 Non-Invasive Prenatal Testing with Cell-Free DNA: US Physician Attitudes Toward Implementation in Clinical Practice Nieinwazyjne badanie prenatalne z wykorzystaniem pozakomórkowego DNA (cfdna): stanowisko lekarzy w USA w sprawie wdrożenia do praktyki klinicznej Musci TJ, Fairbrother G, Batey A, Bruursema J, Struble C, Song K. Prenat Diagn May;33(5): doi: /pd Epub 2013 Mar 22. Populacja badana Celem tej pracy była ocena stanu wiedzy, potencjalne przyjęcie i bieżące wykorzystanie NIPT do wykrywania najczęściej występujących aneuploidii płodu wśród położników w USA. 36-punktowa ankieta internetowa miała na celu ocenę bieżącej praktyki stosowania badań przesiewowych w kierunku aneuploidii płodu oraz wiedzy na temat NIPT i ich wykorzystania do oceny trisomii płodu. Za pośrednictwem poczty elektronicznej do udziału w ankiecie zaproszono praktykujących lekarzy położników w Stanach Zjednoczonych. Spośród 101 lekarzy położników, którzy wypełnili ankietę (27% z ośrodków akademickich, 73% z prywatnych praktyk), 97% oferuje badania przesiewowe pacjentkom z grupy wysokiego ryzyka i 91% oferuje badania przesiewowe pacjentkom z grupy średniego ryzyka. W odniesieniu do obecnie stosowanych badań przesiewowych, trzy główne ograniczenia były następujące: lęk pacjentki, zagrożenie badaniem inwazyjnym, wysoki odsetek wyników fałszywie dodatnich. NIPT był używany przez 32% respondentów i 22% była zaznajomiona znipt i związanymi z testem danymi klinicznymi. Większość lekarzy przewidywała, że będzie oferować NIPT kobietom z grupy wysokiego ryzyka (86,1%) i z grupy średniego ryzyka (76,2%) w ciągu 12 miesięcy. Znaczenie czynników w zastosowaniu NIPT (wartości uśrednione, 1= całkowicie nieważne, 10= bardzo ważne) Opublikowane dane kliniczne Zalecenia grupy ekspertów Ochrona ubezpieczeniowa Akceptacja FDA Zdolność pacjenta do udziału w pokryciu kosztów Edukacja lekarzy w stosowaniu NIPT Dostępność konsultacji genetycznej Zainteresowanie NIPT ze strony pacjenta Stosowanie lub rekomendacje od kolegów Wdrożenie zasady ubezpieczenia od odpowiedzialności cywilnej lekarzy Full manuscript available at: [ 8 ]

11 European Non-Invasive Trisomy Evaluation (EU-NITE) Study: A Multicenter Prospective Cohort Study for Noninvasive Fetal Trisomy 21 Testing Europejskie badanie nieinwazyjnej oceny trisomii (EU-NITE): wieloośrodkowe, prospektywne badanie kohortowe w kierunku nieinwazyjnego testowania trisomii 21 E.J. Verweij1, B. Jacobsson 2 3, D. Hollemon 4, M. Westgren 5, Ken Song 4, D. Oepkes 1 Populacja badana W badaniu uczestniczyło 520 kobiet w ciąży pojedynczej. Kryteria udziału wskazały pacjentki z podwyższonym ryzykiem w pierwszym trymestrze określonym poprzez badanie przesiewowe zintegrowane lub po wykryciu nieprawidłowości w budowie płodu w badaniu USG. Pacjentki decydujące się na badanie metodą inwazyjną, z pominięciem ww. etapów też zostały włączone do badania. Wiek przyszłych matek wahał się między 20 a 47 lat. Celem tego badania była ocena wyników nieinwazyjnego testu prenatalnego Harmony (nieinwazyjny test prenatalny z wykorzystaniem cfdna) w badaniu trisomii 21 (T21) płodu, poprzez dostarczenie wszystkich próbek krwi z Europy do laboratorium Ariosa w Stanach Zjednoczonych. Wyniki To pierwsze prospektywne, wieloośrodkowe Europejskie badanie pokazuje, że nieinwazyjny test prenatalny z zastosowaniem sekwencjonowania bezpośredniego cfdna w próbkach krwi transportowanych przez Atlantyk jest bardzo dokładne w ocenie ryzyka T21 płodu. Wyniki T21 uzyskano u 504/520 (96,9%) pacjentek. Ocena ryzyka była dokładna u 503/504 (99,8%) pacjentek. Nie było wyników fałszywie dodatnich i był jeden wynik fałszywie ujemny dla T21 (czułość 17/18, specyficzność 100%) 99 Trisomia 21 prawdopodobieństwo ryzyka (%) Trisomy 21 Non-trisomy Frakcja płodowa cfdna (%) Full manuscript available at: [ 9 ]