Terapia amyloidozy pierwotnej

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str KRZYSZTOF JAMROZIAK, KAMIL WNUK, ELŻBIETA ISKIERKA Terapia amyloidozy pierwotnej Treatment of primary amyloidosis Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Pomimo postępu w ostatnich latach leczenie amyloidozy pierwotnej pozostaje nadal poważnym problemem dla klinicystów, szczególnie u pacjentów z zajęciem wielu narządów lub zaawansowaną amyloidozą serca. Wybór rodzaju chemioterapii musi być dostosowany do indywidualnego ryzyka powikłań zależnych od leczenia. W pierwszym rzucie terapii zaleca się obecnie leczenie wysokimi dawkami melfalanu wspomagane autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych (HDM-autoSCT) lub skojarzenie melfalanu z deksametazonem (MDeX). W ostatnich latach możliwości terapeutyczne amyloidozy pierwotnej zostały rozszerzone o nowe klasy leków, w tym leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid) oraz inhibitory proteasomu (bortezomib), które stosuje się dotychczas głównie w chorobie opornej lub nawrotowej. Niezwykle ważne dla wyniku terapii jest również wielospecjalistyczne leczenie wspomagające niewydolności zajętych narządów. SŁOWA KLUCZOWE: Amyloidoza pierwotna Amyloidoza AL. Skrobiawica Bortezomib Lenalidomid SUMMARY Despite some progress in recent years the management of primary amyloidosis remains a significant problem for clinicians, especially in patients with multiple organs affected or advanced cardiac amyloidosis. Choice of chemotherapy should be adapted to individual risk factors of treatment-related toxicity. High-dose melfalan with autologous stem cell support (HDM-autoSCT) or melfalan combined with dexamethasone (MDex) are currently recommended first line therapies. Recently, new classes of agents entered the therapeutic armamentarium against primary amyloidosis including immunomodulatory drugs (thalidomide and lenalidomide) and proteasome inhibitors (bortezomib) which are currently used mostly in recurrent or refractory disease. Specialized supportive treatment of involved organ failures is also of high importance to improve outcome of patients with primary amyloidosis. KEY WORDS: Primary amyloidosis AL amyloidosis Bortezomib Lenalidomide Patofizjologia i obraz kliniczny amyloidozy pierwotnej Amyloidoza pierwotna, nazywana również amyloidozą zależną od immunoglobulin (immunoglobulin-related amyloidosis) należy do grupy rzadkich klonalnych rozrostów plazmocytów i limfoplazmocytów, znanych jako choroby deponowania monoklonalnych immunoglobulin (monoclonal immunoglobulin deposition diseases, MIDD) [1]. MIDD charakteryzują się produkcją przez komórki nowotworowe monoklonalnych immunoglobulin lub ich fragmentów, które odkładają się pozakomórkowo w tkankach, upośledzając stopniowo funkcje różnych narządów. W przeciwieństwie do innych MIDD, u chorych na amyloidozę pierwotną fragmenty immunoglobulin formują włókienka przyjmujące strukturę białkową typu β (struktura pofałdowanej kartki), oporną na procesy kataboliczne. Amyloidoza pierwotna oraz choroba deponowania łańcuchów lekkich (light-chain deposition disease, LCDD) należą do najczęstszych MIDD, natomiast znacznie rzadziej występują choroba deponowania łańcuchów lekkich i ciężkich (light and heavy chain deposition disease, LHCDD) oraz choroba deponowania łańcuchów ciężkich (heavy chain deposition disease, HCDD) [1].

2 424 K. JAMROZIAK i wsp. W amyloidozie pierwotnej nierozgałęzione włókienka zbudowane z fragmentów monoklonalnych immunoglobulin wraz z niewłókienkową składową P amyloidu (SAP) i glikozaminoglikanami tkanki łącznej tworzą nierozpuszczalne złogi nazywane amyloidem [2]. Amyloid może być odkładany lokalnie (amyloidoza miejscowa) lub w sposób uogólniony (amyloidowa układowa). Zdecydowana większość przypadków amyloidozy pierwotnej dotyczy amyloidozy łańcuchów lekkich immunoglobulin nazywanej amyloidozą AL (od antibody light-chain, AL), natomiast niezwykle rzadko amyloid jest tworzony z łańcuchów ciężkich immunoglobulin (amyloidoza łańcuchow cieżkich) [3]. Z tego powodu termin amyloidoza AL jest często stosowany jako synonim amyloidozy pierwotnej. O zdolności do tworzenia amyloidu decydują prawdopodobnie właściwości fizykochemiczne określonych fragmentów immunoglobulin zależne od ich sekwencji aminokwasowej [4]. Amyloidoza spowodowana monoklonalnymi łańcuchami klasy lambda występuje dwukrotnie częściej niż amyloidoza, w której substratem amyloidu są łańcuchy klasy kappa. Najczęstszym prekursorem amyloidu w amyloidozie pierwotnej są łańcuchy lekkie klasy lambda zawierające produkt genu V lambda 6 [4]. Zachorowalność na amyloidozę pierwotną ocenia się na około 1 5 przypadków/ osób rocznie, jednak prawdopodobnie wielu chorych pozostaje niezdiagnozowanych [1, 5]. Mediana wieku rozpoznania wynosi 64 lata, przy czym tylko u 5 % pacjentów choroba jest diagnozowana przed 40-tym rokiem życia [1]. Mężczyźni chorują na amyloidozę pierwotną około dwukrotnie częściej niż kobiety [6]. Podstawą rozpoznania amyloidozy jest wykazanie charakterystycznej dla amyloidu zielonej dwójłomności w świetle spolaryzowanym po zabarwieniu preparatu czerwienią Kongo. W celu różnicowania z innymi rodzajami amyloidoz niezbędne jest również potwierdzenie w badaniu immunohistochemicznym, że złogi amyloidu składają się z fragmentów monoklonalnych łańcuchów lekkich immunoglobulin. Dodatkowo należy przeprowadzić badania diagnostyczne w kierunku obecności klonu plazmocytowego, w tym biopsję aspiracyjną i trepanobiopsję szpiku. Ostatnio bardzo przydatnym narzędziem diagnostycznym w tej chorobie stała się metoda pomiaru wolnych łańcuchów lekkich (free light chain assay, FLC) [7]. W amyloidozie pierwotnej klon plazmocytowy jest najczęściej niewielki, zwykle nieprzekraczający 10% komórek szpiku, co w przypadku braku objawów narządowych odpowiada zwykle gammapatii mooklonalnej o nieustalonym znaczeniu (MGUS) [1]. Tylko w około 20% rozpoznań amyloidozy pierwotnej występuje znaczny plazmocytarny naciek szpiku lub inne objawy narządowe pozwalające na rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego. W tym ostatnim przypadku używa się terminu amyloidoza związaną ze szpiczakiem plazmocytowym, natomiast określenie amyloidoza wtórna jest zarezerwowana dla innych typów amyloidoz niż amyloidoza pierwotna [1]. Amyloidoza pierwotna może dawać różne obrazy kliniczne, a dominujące objawy zależą od rodzaju zajętych narządów [6]. Często właściwe rozpoznanie stawiane jest późno, ponieważ pogarszającemu się stanowi klinicznemu chorego nie towarzyszą żadne swoiste objawy. W bardziej zaawansowanych stadiach klinicznych do najbardziej typowych prezentacji pierwotnej amyloidozy układowej zalicza się zespół nerczycowy u pacjentów niechorujących na cukrzycę, kardiomiopatię przerostową, hepatomegalię bez uchwytnej przyczyny lub polineuropatię [6]. O diagnostyce w kierunku amyloidozy nie należy również zapominać u chorych, u których wcześniej rozpoznano szpiczaka plazmocytowego lub inne dyskrazje plazmocytów [6]. Leczenie układowej amyloidozy pierwotnej Głównym źródłem objawów amyloidozy pierwotnej jest odkładanie się złogów amyloidu w różnych narządach, co prowadzi do ich niewydolności. Podstawowym kierunkiem obecnej terapii choroby układowej jest zmniejszenie ilość prekursorów amyloidu, osiągane dzięki zniszczeniu lub znacznej redukcji klonu plazmocytowego za pomocą różnych schematów chemioterapii. Ponieważ złogi amyloidu pozostają w dynamicznej równowadze miedzy odkładaniem się nowego materiału a powolną resorpcją, chemioterapia może prowadzić nie tylko do zahamowania postępu amyloidozy, ale czasami również do regresji zmian narządowych. W rzadkich przypadkach pojedynczego plazmocytoma powodującego amyloidozę

3 Terapia amyloidozy pierwotnej 425 stosuje się radioterapię lub zabieg chirurgiczny. Teoretycznie, równie obiecującym sposobem leczenia amyloidozy pierwotnej mogłyby być strategie skierowane bezpośrednio na niszczenie złogów amyloidu. W tym celu podejmuje się badania nad lekami wiążącymi się do włókien amyloidu i zwiększającymi ich rozpuszczalność, a także próby immunoterapii [8, 9]. Chociaż dotychczas nie udało się wprowadzić takich terapii do praktyki klinicznej, wstępne wyniki badań są obiecujące [8, 9]. W związku z podobnym celem leczenia, jakim jest zniszczenie klonalnych plazmocytów, postępowanie w amyloidozie pierwotnej opiera się zasadniczo na strategiach opracowanych w terapii szpiczaka plazmocytowego. W porównaniu z amyloidozą ocena nowych schematów terapeutycznych w szpiczaku plazmocytowym jest ułatwiona nie tylko ze względu na większą zachorowalność, ale również z uwagi na możliwość bardziej obiektywnego porównania ich aktywności. analiza odpowiedzi hematologicznej w amyloidozie pierwotnej została ostatnio poszerzona o metodę FLC i zwykle nie powoduje istotnych trudności. Natomiast bardziej problematyczne jest obiektywne porównanie odpowiedzi narządowych, szczególnie jeśli objawy dotyczą kilku różnych narządów [10]. Aktualne kryteria hematologicznej i narządowej odpowiedzi na terapię w amyloidozie pierwotnej przedstawiono w Tabeli 1 i 2 [10]. Rodzaj odpowiedzi Całkowita odpowiedź Częściowa odpowiedź Progresja choroby Stabilna choroba Tabela 1. Kryteria odpowiedzi hematologicznej w amyloidozie pierwotnej [10] Table 1. Hematological response criteria in primary amyloidosis [10] Kryteria odpowiedzi negatywny wynik immunofiksacji na obecność białka monoklonalnego we krwi oraz w moczu prawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich ĸ/λ poniżej 5% komórek plazmatycznych w szpiku kostnym wartość białka M w surowicy krwi > 0,5g/dl, ale zmniejszenie o 50% względem wartości wyjściowej, obecność lekkich łańcuchów w moczu w ilości >100mg/24h i redukcja o 50% względem wartości wyjściowej obecność wolnych łańcuchów lekkich w surowicy krwi w ilości > 10mg/dl (100mg/l) i redukcja o 50% względem wartości wyjściowej u pacjenta z całkowitą odpowiedzią stwierdzenie białka monoklonalnego we krwi lub nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich (badanie należy wykonać dwukrotnie), u pacjenta z częściową odpowiedzią lub w stabilizacją choroby wzrost o 50% i przekroczenie wartości 0,5 g/dl poziomu białka M w surowicy krwi lub wzrost o 50% i przekroczenie wartości 200 mg/24h zawartości białka M w moczu brak zmian cechujących całkowitą lub częściową odpowiedź oraz progresję choroby Zajęty narząd Serce Nerki Wątroba Obwodowy układ nerwowy Tabela 2. Kryteria odpowiedzi narządowej w amyloidozie pierwotnej [10] Table 2. Organ response criteria in primary amyloidosis [10] Kryteria odpowiedzi zmniejszenie grubości przegrody międzykomorowej co najmniej o 2 mm, poprawa frakcji wyrzutowej o co najmniej 20%, poprawa wydolności krążenia o 2 klasy w skali NYHA bez zwiększenia dawek leków moczopędnych oraz wzrostu grubości ścian serca, zmniejszenie o 50% (co najmniej o 0,5g/24h) zawartości białka w dobowej zbiórce moczu wartość kreatyniny we krwi oraz wartość klirensu kreatyniny nie mogą przekraczać normy więcej niż o 25% zmniejszenie o 50% wartości fosfatazy alkalicznej we krwi (nieprawidłowej przed rozpoczęciem leczenia), zmniejszenie wielkości wątroby na zdjęciu RTG o co najmniej 2 cm poprawa szybkości przewodnictwa neuronalnego nerwów obwodowych w elektromiogramie

4 426 K. JAMROZIAK i wsp. Dotychczas nie opracowano wytycznych standardowego leczenia amyloidozy pierwotnej. Obecne strategie leczenia pierwszego rzutu obejmują przede wszystkim różne schematy chemioterapii oparte na stosowaniu leków alkilujących, głównie melfalanu, często kojarzonych ze steroidami. W zależności od stanu klinicznego pacjenta, zaawansowania choroby i innych czynników rokowniczych wpływających na ryzyko toksyczności stosuje się dawkowanie melfalanu o różnej intensywności. Leczeniem preferowanym jest terapia wysokim dawkami melfalanu wspomagana przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych (HDM-autoSCT), która pozwala na uzyskanie najwyższego odsetka odpowiedzi i najdłuższego czasu trwania remisji, ale jednocześnie jest obarczona największym ryzykiem wczesnej umieralności [11]. U chorych niekwalifikujących się do takiego postępowania, za leczenie z wyboru uważa się obecnie skojarzenie melfalanu z deksametazonem (schemat MDex) [12]. Natomiast u chorych z największym ryzykiem toksyczności stosuje się często terapie mniej intensywne, np. klasyczny schemat MP (melfalan i prednizon), melfalan w monoterapii lub sam steroid. Należy jednak zaznaczyć, że w niedawno opublikowanym badaniu randomizowanym przeprowadzonym przez grupę badawczą French Myeloma Collaborative Group nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy leczeniem HDM-autoSCT i MDex w zakresie odpowiedzi hematologicznej i narządowej [13]. Stwierdzono także podobny czas życia chorych, którzy przeżyli przynajmniej 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii [13]. Badanie to jest jednak krytykowane pod kątem nieoptymalnej selekcji pacjentów do terapii wysokodawkowanej. HDM-autoSCT u chorego z amyloidozą pierwotną wiąże się ze znacznie większym ryzykiem umieralności zależnej od leczenia niż taki sam zabieg u pacjenta ze szpiczakiem plazmocytowym. W czterech badaniach jednoośrodkowych średnia wczesna umieralność po HDM-autoSCT wynosiła 21%, ale w jednej z tych analiz osiągnęła nawet 39% [14 17]. Ponadto, jest bardzo prawdopodobne, że głównym czynnikiem wpływającym na obserwowane różnice w skutecznosci i toksyczności różnych metod leczenia są różne odsetki chorych z zaawansowana amyloidozą serca [18]. U pacjentów niekwalifikujących się do HDM-autoSCT lub MDex i nieleczonych w ramach prób klinicznych, klasyczny schemat MP traktowany jest jako leczenie z wyboru. Brakuje jednak danych na temat optymalnej długości leczenia tym schematem. Zwykle, jeżeli nie wystąpią działania niepożądane i obserwuje się poprawę narządową, terapia jest prowadzona przez okres od jednego roku do dwóch lat. Za długotrwałą terapią przemawia możliwość dalszej poprawy narządowej; jednak należy mieć również na uwadze ryzyko leukemogenezy związane z uszkadzającym DNA działaniem melfalanu W dwóch badaniach obserwacyjnych stwierdzono rozwój zespołu mielodysplastycznego u około 5% chorych na amyloidozę pierwotną, w tym u części pacjentów nastąpiła dalsza progresja do wtórnej ostrej białaczki szpikowej [19, 20]. Decyzja o wyborze terapii pierwszej linii, czyli praktycznie decyzja o ewentualnej kwalifikacji pacjenta do HDM-autoSCT, musi być poprzedzona szczegółową analizą ryzyka wczesnej umieralności. Kluczowa jest tutaj ocena stopnia zajęcia i wydolności mięśnia sercowego. Analiza ryzyka zastosowania HDM-autoSCT może być dokonana np. w oparciu o klasyfikację zaproponowaną przez Comenzo i Gertza [21]. Wyróżnia ona trzy grupy o odmiennym rokowaniu na podstawie ilości i rodzaju zajętych narządów oraz wieku pacjentów (Tabela 3). U chorych kwalifikujących się do grupy o pośrednim rokowaniu zalecana jest redukcja dawki melfalanu, natomiast w grupie złego rokowania HDM-autoSCT nie jest wskazane. Ponadto, ostatnio wykazano, że poziomy biochemicznych wskaźników uszkodzenia mięśnia sercowego, w tym troponin T lub I oraz peptydu natriuretycznego typu B (mózgowy peptyd natriuretyczny, brain natriuretric peptide, BNP) lub jego propeptydu NT-proBNP mogą być bardzo przydatne do oceny ryzyka kardiologicznego [22]. Palladnini i Merlini [23] proponują stratyfikację ryzyka zgonu u chorych na amyloidozę pierwotną z uwzględnieniem tych markerów. W grupie niskiego ryzyka obejmującej około 15% chorych zaleca się wykonanie HDM-autoSCT z podaniem standardowej dawki melfalanu 200 mg/m 2 [23]. Postępowanie pierwszej linii u pacjentów w grupie pośredniego ryzyka (około 65% chorych) powinno opierać się na leczeniu według schematu MDex, można również rozważyć schemat CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon) [23]. Natomiast u chorych z grupy

5 Terapia amyloidozy pierwotnej 427 wysokiego ryzyka, cechujących się zaawansowaną amyloidozą serca, rokowanie jest bardzo złe. W tej grupie chorych autorzy proponują leczenie schematami, w których zredukowano dawkę deksametazonu, np. MDexa lub CTDa [23]. Tabela 3. Kwalifikacja chorych do terapii wysokimi dawkami melfalanu z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych oparta o ocenę ryzyka. Na podstawie [21] Table 3. A risk-adapted approach to assessing suitability of primary amyloidosis patients for high-dose melfalan with autologous stem cell transplantation. Based on [21] Grupa rokownicza Kryteria kwalifikacji do grupy rokowniczej Zalecane dawkowanie melfalanu Grupa niskiego ryzyka (good risk) Grupa pośredniego ryzyka (intermediate risk) Grupa wysokiego ryzyka (poor risk) (każdy wiek, wszystkie kryteria spełnione) 2 zajęte narządy, bez zajęcia serca klirens kreatyniny 51ml/min (wiek<71 lat) 1 lub 2 zajęte narządy (w tym serce lub nerki z klirensem kreatyniny > 51ml/min) zajęcie serca bezobjawowe lub skompensowana niewydolność serca 3 zajęte narządy lub/i zaawansowane zajęcie serca Terapia wysokodawkowana z przeszczepieniem autologicznych komórek hematopoetycznych z dawkami melfalanu : 200 mg/m 2, jeśli wiek< 60 lat 140 mg/m 2, jeśli wiek lat 100 mg/m 2, jeśli wiek > 71 lat Terapia wysokodawkowana z przeszczepieniem autologicznych komórek hematopoetycznych z dawkami melfalanu : 140 mg/m 2, jeśli wiek 60 lat 100 mg/m 2, jeśli wiek lat Leczenie konwencjonalne Badania kliniczne W ostatnich latach prowadzi się obiecujące badania nad zastosowaniem u chorych na amyloidozę nowych leków, głównie leków immunomodulujących (IMiDs) i inhibitorów proteasomu, które spowodowały znaczny postęp w terapii szpiczaka plazmocytowego. Opublikowane wyniki prób klinicznych dotyczą przede wszystkim monoterapii i terapii skojarzonej z udziałem talidomidu (np. schematy Tal- Dex i CTD), lenalidomidu (np. skojarzenie lenalidomidu z deksametazonem) oraz bortezomibu (np. skojarzenie bortezomibu z deksametazonem). Wyniki ważniejszych badań, w których analizowano skuteczność tych terapii u chorych na amyloidozę pierwotną podsumowano w Tabeli 4. Talidomid okazał się skutecznym lekiem w amyloidozie pierwotnej, szczególnie w terapii skojarzonej, jednak jego stosowanie związane jest z dużą, często nieakceptowana toksycznością [24 27]. Z tego wzgledu większe nadzieje są obecnie wiązane z zastosowaniem lenalidomidu i bortezomibu. Lenalidomid był badany w amyloidozie pierwotnej w monoterapii i w skojarzeniu z deksametazonem [28, 29]. Na podstawie dwóch niewielkich badań II fazy można stwierdzić, że lek ten nie wykazuje wysokiej aktywności w monoterapii, natomiast jego skuteczność w skojarzeniu z deksametazonem jest bardzo obiecująca [28, 29]. W obu badaniach uzyskano ponad 40% odpowiedzi hematologicznych, przy czym odsetek ten był znacznie wyższy u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 3 cykle leczenia [28, 29]. Obserwowano długotrwałe odpowiedzi na terapie lenalidomidem u części chorych [28, 29]. Toksyczność lenalidomidu w tych badaniach okazała się dość istotna. Do najczęstszych objawów niepożądanych należały neutropenia i małopłytkowość związane z mielosupresyjnym działaniem lenalidomidu oraz wysypki skórne, które mogą wystąpić nawet u 43% chorych i być powodem przerwania leczenia u niektórych pacjentów [30]. W jednym z badań u 9% chorych leczonych skojarzeniem lenalidomidu z deksametazonem wystąpiły poważne powikłania zakrzepowo-zatorowe [29]. W rzadkich przypadkach obserwowano także azotemię rozwijająca się podczas terapii lenalidomidem [31]. Należy zaznaczyć, że działania niepożądane występowały u wielu chorych przy stosowaniu dawki lenalidomidu 25 mg na dobę, natomiast dawka zmniejszona do 15 mg/d była z reguły dobrze tolerowana [28, 29].

6 428 K. JAMROZIAK i wsp. Tabela 4. Wyniki wybranych badan klinicznych dotyczących terapii chorych na amyloidozę pierwotną za pomocą talidomidu, lenalidomidu lub bortezomibu Table 4. Results of selected clinical trials on treatment of primary amyloidosis with thalidomide, lenalidomide or bortezomib Schemat chemioterapii MTDa Badanie Palladini, 2009 Liczba pacjentów Odpowiedzi hematologiczne ogółem Całkowite odpowiedzi hematologiczne Odpowiedzi narządowe [%] Przeżycie Wolne od progresji [miesiące] Całkowite przeżycia [miesiące] 22% 36% b.d 16% serce b.d. b.d Talidomid +deksametaz on CTD i CTDa Palladini, % 48% 19% 36% b.d. b.d. Wechalekar, 75% 74% 21% 27% 21% 41% 2007 Bortezomib Reece, % 50% 20% b.d. b.d. b.d. Kastritis, 2007 Lamm, 2010 Kastritis, 2010 Dispenzieri, 2007 Bortezomib + Deksametazon Bortezomib + Deksametazon Bortezomib +/- Deksametazon Lenalidomid +/- deksametazon Lenalidomid + deksametazon Sanchorawala, % 94% 44% 28% 6,8% 11,2% 26% 54% 31% 12% 5% 18,7% 94% 71% 25% 29% serce b.d. 76% po roku 23% 41% b.d. 23% 18,8% b.d. 34% 47% 38% 41% nerki b.d. b.d. b.d. brak danych, CTDa-cyklofosfamid, talidomid, deksametazon w zredukowanej dawce, MTDa melfalan, talidomid, deksametazon w zredukowanej dawce. Szczególne nadzieje wiązane z bortezomibem w terapii amyloidozy pierwotnej wynikają przede wszystkim z krótkiego czasu do uzyskania odpowiedzi oraz wysokiej aktywności u chorych z niewydolnością nerek stwierdzonych u chorych na szpiczaka plazmocytowego. Uzyskane dotychczas w badaniach klinicznych wyniki wydaja się potwierdzać wysoką aktywność bortezomibu w amyloidozie pierwotnej [32 36]. W małym badaniu I/II fazy z eskalowanymi dawkami bortezomibu u 13 chorych stwierdzono 62% odpowiedzi na leczenie [33]. W innym badaniu II fazy, w którym oceniano aktywność kombinacji bortezomibu z deksametazonem obserwowano znaczny odsetek odpowiedzi hematologicznych (94%) i narządowych (25%) oraz medianę czasu do osiągnięcia odpowiedzi wynoszącą poniżej jednego miesiąca [34]. Ostatnio opublikowana analiza 94 chorych leczonych z powodu amyloidozy pierwotnej bortezomibem lub bortezomibem skojarzonym z deksametazonem potwierdza dużą skuteczność tej terapii [35]. Odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71% pacjentów, całkowitą odpowiedź u 25% chorych, a u 29% obserwowano poprawę pod względem amyloidozy serca [35]. W omawianych badaniach toksyczność bortezomibu obejmowała przede wszystkim polineuropatię, osłabienie, obrzęki i niedociśnienie ortostatyczne [33 35]. Opublikowano również raport dotyczący ponownego leczenia pacjentów z amyloidozą AL bortezomibem po wystąpieniu progresji choroby [36]. Należy zaznaczyć,

7 Terapia amyloidozy pierwotnej 429 że na podstawie dotychczasowych badań schematy zawierające IMiDs lub bortezomib stosuje się głównie jako terapie kolejnego rzutu, chociaż potencjalnie korzyść z takiego leczenie może być nawet większa w terapii I linii. Przykładowo, u wcześniej nieleczonych pacjentów stwierdzono aż 47% całkowitych odpowiedzi hematologicznych podczas terapii bortezomibem [35]. Algorytm terapeutyczny u chorych na amyloidozę pierwotną z zastosowaniem konwencjonalnych leków lub HDM-autoSCT w leczeniu pierwszego rzutu oraz nowych leków w sytuacji oporności lub nawrotu choroby, zaproponowany przez Gertza i Zeldenrusta [37] przedstawiono na Rycinie 1. Rozpoznanie amyloidozy pierwotnej TAK (około 25% chorych) Czy chory kwalifikuje się do terapii wysokodawkowanej? NIE (około 75% chorych) wysokodawkowany melfalan z przeszczepieniem autologicznych komórek hematopoetycznych melfalan + deksametazon (leczenie do maksymalnej odpowiedzi + 2 cykle konsolidujące (max. 10 cykli) progresja lub nawrót melfalan + deksametazon brak odpowiedzi hematologicznej lub progresja narządowa w okresie 6 m-cy progresja lub nawrót lenalidomid + deksametazon lub bortezomib + deksametazon lenalidomid + deksametazon lub bortezomib + deksametazon Ryc. 1. Schemat postępowania terapeutycznego u chorych na amyloidozę pierwotną. Na podstawie cytowania [37]. Fig. 1. Management of primary amyloidosis. Based on ref. [37]. Leczenie miejscowej amyloidozy pierwotnej Miejscowe postaci amyloidozy pierwotnej dotyczą najczęściej dróg oddechowych i dróg moczowo płciowych. Chociaż brakuje badań na temat, wydaje się, że ograniczone postaci rzadko ulegają progresji do formy układowej, dlatego systemowa chemioterapia nie jest wskazana. W sytuacji, gdy udaje się zlokalizować nacieki plazmocytarne produkujące łańcuchy lekkie można zastosować miejscową radio-

8 430 K. JAMROZIAK i wsp. terapię. Amyloidoza dróg moczowo płciowych wiąże się z ryzykiem krwawień. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć chirurgiczną resekcję złogów amyloidu [37]. Leczenie powikłań narządowych Powikłania amyloidozy związane są z zajęciem różnych narządów przez złogi amyloidu i stopniowym rozwojem ich niewydolności. Z tego względu oprócz chemioterapii niezwykle ważne, szczególnie w przypadku zajęcia wielu narządów, jest wielospecjalistyczne leczenie wspomagające. Amyloidoza serca jest najpoważniejszym powikłaniem amyloidozy pierwotnej, znacznie obciążającym rokowanie. Objawia się ona pod postacią kardiomiopatii przerostowej z objawami niewydolności mięśnia sercowego. Podstawą leczenia są diuretyki, które powinny być stosowane do leczenia obrzęków w sytuacji, gdy nie stwierdza się objawów niedociśnienia ortostatycznego. To ostatnie powikłanie może się pojawić w wyniku niskiej frakcji wyrzutowej serca, neuropatii wegetatywnej lub współistnienia obydwu mechanizmów i znacznie ograniczyć możliwości leczenia moczopędnego. Natomiast przeciwwskazane jest leczenie za pomoca antagonistow kanałów wapniowych i digoksyny ze względu na możliwość wiązania się tych leków z włóknami amyloidu i pogarszania przebiegu niewydolności serca lub powodowania arytmii. Przeszczepienia serca są w amyloidozie pierwotnej wykonywane rzadko, głownie w związku z niemożnością całkowitego zniszczenia klonu plazmocytarnego, a wiec wysokim prawdopodobieństwie nawrotu w przeszczepionym narządzie. Zabieg taki należy rozważyć u młodych chorych ze skrajna niewydolnością serca, u których będzie można następnie zastosować HDM-autoSCT [37]. W przypadku zajęcia nerek z cechami niewydolności wskazana jest dializoterapia za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Przeszczep nerki wykonuje się rzadko z tych samych przyczyn, co transplantacje serca. Zabiegi te przeprowadzane są głównie u chorych, u których udało się uzyskać dobrą kontrolę choroby za pomocą chemioterapii i przewidywane jest długie przeżycie. Do innych powikłań zalicza się także zespół cieśni nadgarstka, który leczy się za pomocą chirurgicznego odbarczenia nerwu pośrodkowego. PODSUMOWANIE Terapia amyloidozy pierwotnej pozostaje nadal poważnym problemem dla klinicystów, szczególnie w sytuacji zajęcia wielu narządów lub zaawansowanej amyloidozy serca. Wybór rodzaju chemioterapii powinien być dostosowany do indywidualnego ryzyka powikłań toksycznych u poszczególnych pacjentów. W pierwszym rzucie leczenia zaleca się obecnie HDM-autoSCT lub MDeX. Badania przeprowadzone w ostatnich latach poszerzyły możliwości terapeutyczne amyloidozy pierwotnej o nowe klasy leków, w tym leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid) oraz inhibitory proteasomu (bortezomib), które stosuje się obecnie głównie w chorobie opornej lub nawrotowej. Niezwykle ważne jest również specjalistyczne leczenie wspomagające niewydolności zajętych narządów. Obecnie prowadzone badania z zastosowaniem leków immunomodulujących, inhibitorów proteasomu oraz innych nowych leków mogą przyczynić się do dalszej poprawy rokowania u chorych na amyloidozę pierwotną. PIŚMIENNICTWO 1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. i wsp. (red.). World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon Buxbaum J. Aberrant immunoglobulin synthesis in light chain amyloidosis. Free light chain and light chain fragment production by human bone marrow cells in short-term tissue culture. J Clin Invest 1986; 78: Miyazaki D, Yazaki M, Gono T, i wsp. AH amyloidosis associated with an immunoglobulin heavy chain variable region (VH1) fragment: a case report. Amyloid 2008; 15:

9 Terapia amyloidozy pierwotnej del Pozo Yauner L, Ortiz E, Sánchez R i wsp. Influence of the germline sequence on the thermodynamic stability and fibrillogenicity of human lambda 6 light chains. Proteins 2008; 72: Kyle R.A, Linos A, Beard C.M. i wsp. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through Blood, 1992; 79: Kyle RA, Greipp PR. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983; 58: Abraham RS, Katzmann JA, Clark RJ, i wsp. Quantitative analysis of serum free light chains. A new marker for the diagnostic evaluation of primary systemic amyloidosis. Am J Clin Pathol 2003; 119: Kingsbury JS, Laue TM, Klimtchuk ES, i wsp. The modulation of transthyretin tetramer stability by cysteine 10 adducts and the drug difl unisal. Direct analysis by fluorescence-detected analytical ultracentrifugation. J Biol Chem 2008; 283: Solomon A, Weiss DT, Wall JS. Immunotherapy in systemic primary (AL) amyloidosis using amyloid-reactive monoclonal antibodies. Cancer Biother Radiopharm 2003; 18: Gertz MA. Comenzo R, Falk RH, i wsp. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, April Am J Hematol, 2005; 79: Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ i wsp. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood, 2004; 103: Palladini G, Perfetti V, Obici L, i wsp. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood 2004; 103: Jaccard A, Moreau P, Leblond V i wsp. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med. 2007; 357: Comenzo RL, Vosburgh E, Falk RH i wsp. Dose-intensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid light-chain) amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood 1998; 91: van Gameren II, Hazenberg BP, Jager PL, et al. AL amyloidosis treated with induction chemotherapy with VAD followed by high dose melphalan and autologous stem cell transplantation. Amyloid 2002; 9: Hazenberg B.P., Croockewit S., van der Holt R., High-Dose Therapy in AL Amyloidosis: A Prospective Phase II Study by the Dutch-Belgian Cooperative Group (HOVON). Blood, 2008; 112: Saba N, Sutton D, Ross H, et al. High treatment-related mortality in cardiac amyloid patients undergoing autologous stem cell transplant. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Gertz MA. I don t know how to treat amyloidosis. Blood 2010; 116: Gertz MA, Kyle RA: Acute leukemia and cytogenetic abnormalities complicating melphalan treatment of primary systemic amyloidosis. Arch Intern Med 1990; 150: Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA, et al.: Long-term risk of myelodysplasia in melphalan-treated patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis. Haematologica 2008; 93: Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood 2002; 99: Dispenzieri A, Gertz M, Kyle R, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol. 2004; 22(18): Palladini G, Merlini G. Current treatment of AL amyloidosis. Haematologica 2009; 94: Dispenzieri A, Lacy MQ, Rajkumar SV, et al. Poor tolerance to high doses of thalidomide in patients with primary systemic amyloidosis. Amyloid 2003; 10: Palladini G, Perfetti V, Perlini S, et al. The combination of thalidomide and intermediate-dose dexamethasone is an effective but toxic treatment for patients with primary amyloidosis (AL). Blood 2005; 105: Wechalekar AD, Goodman HJ, Lachmann HJ, I wsp. Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood 2007; 109: Palladini G, Russo P, Lavatelli F, et al. Treatment of patients with advanced cardiac AL amyloidosis with oral melphalan, dexamethasone, and thalidomide. Ann Hematol 2009; 88: Dispenzieri A, Lacy M, Zeldenrust S, et al. The activity of lenalidomide with or without dexamethasone in patients with primary systemic amyloidosis. Blood. 2007; 109(2): Sanchorawala V, Wright D.G, Rosenzweig M. i wsp. Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: results of a phase 2 trial. Blood, 2007; 109: Sviggum HP, Davis MD, Rajkumar SV, Dispenzieri A. Dermatologic adverse effects of lenalidomide therapy for amyloidosis and multiple myeloma. Arch Dermatol 2006; 142: Batts ED, Sanchorawala V, Hegerfeldt Y, Lazarus HM. Azotemia associated with use of lenalidomide in plasma cell dyscrasias. Leuk Lymphoma 2008; 49:

10 432 K. JAMROZIAK i wsp. 32. Reece DE, Sanchorawala V, Hegenbart U, Merlini G, et al. Phase I/II study of bortezomib (B) in patients with systemic AL-amyloidosis (AL). J Clin Oncol 2007; 25: 453s. 33. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, et al. Treatment of light chain (AL) amyloidosis with the combination of bortezomib and dexamethasone. Haematologica 2007; 92: Wechalekar AD, Lachmann HJ, Offer M, et al. Efficacy of bortezomib in systemic AL amyloidosis with relapsed/refractory clonal disease. Haematologica 2008, 93: Lamm W, Willenbacher W, Lang A i wsp. Efficacy of the combination of bortezomib and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Ann Hematol. 2010; (opublikowane on-line ). 36. Kastritis E, Wechalekar AD, Dimopoulos MA i wsp. Bortezomib with or without and dexamethasone in primary systemic (light-chain) amyloidosis. J Clin Oncol 2010; 28: Gertz MA, Zeldenrust SR. Treatment of immunoglobulin light chain amyloidosis. Current Hematologic Malignancy Reports 2009; 4: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora: Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi ul. Ciołkowskiego 2 krzysztof.jamroziak@wp.pl