Czy cholesterol jest dobry?

Transkrypt

1 Czy cholesterol jest dobry? Dr n. med. Ewa Wieniawska-Szewczyk (Zakład Biochemii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego)

2 Organizm człowieka syntetyzuje codziennie 1,0 1,5 g cholesterolu, a z pożywienia pobiera ok. 0,3 0,6 g oraz wydala z żółcią ok. 1,3 g A B C fenantren A 18 B CHOLESTEROL C D (Chol) D cyklopentan 26 cykolopentanoperhydrofenantren U osoby prawidłowo przygotowanej do badania stężenie chol w osoczu powinno być poniżej 5,2 mmol/l (200 mg/dl) H. Ciborowska, A. Rudnicka, DIETETYKA, PZWL, Warszawa 2010

3 Wszystkie komórki jądrzaste mają zdolność do syntetyzowania cholesterolu W komórce synteza cholesterolu jest rozłożona między cytoplazmę, retikulum endoplazmatyczne i proksysomy 50% ogólnoustrojowego cholesterolu produkowane jest w wątrobie 15% w tkance jelit znaczna część w skórze i mózgu

4 Ogólny schemat metabolizmu komórkowego cholesterolu jądro komórkowe retikulum mitochondra błony osocze receptor LDL endosom lizosom acetylo- CoA Pokarm LDL cholesterol HMG-CoA aminokwasy kwasy tłuszczowe Estry cholesterolu usuwanie cholesterolu komórka docelowa dla LDL HDL Discovery of the Lipoproteins, Their Role in Fat Transport and Their Significance as Risk Factors, Robert E. Olson, J. Nutr. 128: 439S 443S, 1998.

5 Synteza cholesterolu lokalizacja komórkowa Źródłem wszystkich atomów węgla jest acetylo-coa 1.Cytoplazma Acetylo-CoA (koenzym A jest pochodną witaminy B 5 ) w cytozolu powstaje z mitochondrialnego cytrynianu (cykl kwasów trójkarboksylowych cykl Krebsa) przy udziale liazy cytrynianowej oraz z etanolu NADPH niezbędne do do syntezy (pochodna witaminy B 3 ) 2. Mitochondria acetylo-coa pochodzący z a- (pirogronian) i b- oksydacji jest substratem do syntezy 3-hydroksymetyloglutarylo-CoA (HMG-CoA), z którego powstają ciała ketonowe 3. W retikulum endoplazmatycznym jest reduktaza HMG-CoA (NADPH), która przyczynia się do powstania mewalonianu, który przechodzi do peroksysomów 4. W peroksysomach - jest także reduktaza HMG-CoA (NADPH); mewalonian jest przekształcany w peroksysomach aż do FPP (pirofosforanu farnezylu) 6. FPP przechodzi do retikulum endoplazmatycznego skwalen lanosterol (może przejść do peroksysomów) cholesterol

6 Etapy syntezy cholesterolu 1. Z acetylo-coa powstaje HMG-CoA, 2. Z hydroksymetyloglutarylo-coa pod wpływem reduktazy (NADPH) powstaje mewalonian. 3. Z mewalonianu powstają aktywne jednostki izoprenoidowe. 4. Z jednostek izoprenoidowych (pirofosforan izopentenylu) powstaje pirofosforan farnezylu, a z niego dolichol ( 16 reszt), ubichinon, hem a oraz skwalen pirofosforan farnezylu farnezylacja białek obróbka potranslacyjna pirofosforan geranogeranylu prenylacja białek

7 5. Skwalen jest przekształcany do lanosterolu, a następnie szlaki przemian rozgałęziają się na dwa: Kandutcha-Russela i Blocha W szlaku Kandutcha-Russela powstaje 7-dehydrocholesterol prekursor kalcitriolu (wit. 1,25OHD 3 ) Ostatecznie powstaje cholesterol Do syntezy cholesterolu energia i reszty fosforanowe są dostarczane z ATP Enzymy redukujące zawierają cytochromy P450 (CYP) i posiłkują się NADPH (pochodna witaminy B 3 ) NADPH pochodzi w komórce z przemian jabłczanowych i z cyklu heksozomonofosforanowego

8 Działanie proapoptotyczne statyn może okazać się działaniem przeciwnowotworowym kalcytriol Postepy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62:

9 Regulacja syntezy cholesterolu Regulacja aktywności reduktazy HMG-CoA - degradacja proteolityczna, - kowalencyjna modyfikacja - fosforylacja/defosforylacja hormonalna insulina, TSH, glukagon, - oddziaływanie na transkrypcję SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) Regulacja aktywności enzymu ACAT acylo-coa: cholesterol acylotransferaza Cholesterol wpływa na receptor LDL i HDL (transport zwrotny)

10 Metabolizm cholesterolu (C) w makrofagu receptory ACAT acylotransferaza odtworzenie CE SR-A magazyn krople CE uwalniane produkty scavenger receptor (zmiatacz) CD36 translokaza kt estry cholesterolu LDLR receptory dla LDL transport zwrotny cholesterolu pakowanie HDL ACEH kwaśna hydrolaza CE - hydroliza LDL z przeznaczeniem do wykorzystania w komórce NCEH obojętna hydrolaza CE - hydroliza z przeznaczeniem do wydalenia Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN

11 Zwiększenie stężenia cholesterolu w komórce może być spowodowane - pobieraniem LDL za pośrednictwem receptora - pobieraniem lipoprotein inną drogą - wychwytywaniem cholesterolu z lipoprotein bogatych w cholesterol - syntezą de novo - hydrolizą estrów cholesterolu przez esterazę

12 Krążenie TAG (triacylogliceroli) i cholesterolu w organizmie Wątroba jest głównym źródłem lipidów i cholesterolu krążących we krwi w formie lipoprotein (poza chylomikronami, które powstają w nabłonku jelita). Wątroba syntetyzuje TAG z glukozy i innych metabolitów, poza tym dostaje ~ 10% zaabsorbowanego tłuszczu z diety (remnanty chylomikronów). Wątroba eksportuje TAG w postaci VLDL Wątroba - główny dostawca tłuszczu do mięśni i tkanki tłuszczowej Wątroba główne miejsce syntezy cholesterolu w organizmie; eksportuje go w postaci VLDL, które są przekształcane w osoczu w LDL Do wątroby docierają HDL

13 pokarm Jelito chylomikrony CM TG triacyloglicerole Lipaza Lipoproteinowa LDL Wątroba Tkanka tłuszczowa HDL Wolne Kwasy Tłuszczowe Tkanki obwodowe Uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych (FFA ) z tkanki tłuszczowej jest zależne od hormonów

14 białko transportu jące estry chol transferaza pod wpływem jej działania powstają estry chol OGÓLNY METABOLIZM LIPOPROTEIN Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN

15 Mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego dla receptora LDL chroni komórki przed nadmierną kumulacją estrów cholesterolu. Nadmiar cholesterolu w komórce hamuje receptor LDL Defekty genetyczne takie, jak całkowity brak receptora LDL, upośledzona synteza lub nieprawidłowa struktura apo B 100 mogą być przyczynami wzrostu stężenie LDL w osoczu i sprzyjać rozwojowi miażdżycy. Oczyszczanie osocza z nadmiaru cholesterolu przez makrofagi dzięki obecności na nich receptorów zmiatających może doprowadzić w nich do nadmiernej kumulacji estrów cholesterolu, a w konsekwencji do powstania obumarłych komórek piankowatych miażdżyca Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN

16 Utylizacja cholesterolu w organizmie Z nabłonka jelita cholesterol pokarmowy jest transportowany w osoczu i limfie w kapsułach lipoproteinowych chylomikronach Dowożony do tkanek przez LDL oddziaływanie poprzez receptor błonowy W tkankach substrat do syntezy hormonów steroidowych i składnik błon komórkowych Cholesterol nie jest lipidem będącym źródłem energii dla komórki Transport zwrotny z tkanek do wątroby w HDL W wątrobie przetwarzany w sole kwasów żółciowych używane do emulgacji tłuszczów w procesie trawienia i wchłaniania lipidów (w tym witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i karotenoidów) w jelicie (część tracona wydalona)

17 Zmniejszenie stężenie cholesterolu w komórce może być spowodowane - wypływem cholesterolu do HDL - estryfikacją cholesterolu w komórce przez ACAT - zużyciem cholesterolu do syntezy hormonów steroidowych - zużyciem cholesterolu do syntezy soli kwasów żółciowych

18 Trzy choroby związane z zaburzeniami w gospodarce lipoproteinowej miażdżyca dotyczy tworzenia się płytki na tętnicach LDL ksantomatoza dotyczy żółtych zmian tłuszczowych LDL i b-vldl choroba Alzheimera dotyczy zaburzeń psychicznych apoe-4 cholesterol per se nie powoduje tych chorób Discovery of the Lipoproteins, Their Role in Fat Transport and Their Significance as Risk Factors, Robert E. Olson, J. Nutr. 128: 439S 443S, 1998.

19 Cholesterol (chol) metabolizm i homeostaza w mózgu według 20% chol organizmu jest w mózgu. Protein Cell 2015, 6(4) z tego 70-80% chol w mózgu dorosłej osoby jest w osłonce mielinowej. Pozostały w błonach komórkowych astrocytów i neuronów. Utrzymywany jest stały poziom chol w mózgu poprzez syntezę de novo. Nie jest dowożony z obwodu przez LDL, ponieważ nie pozwala na to bariera krew mózg.

20 Najwięcej chol potrzebuje mózg rosnący, tworzący osłonki mielinowe. Po mielinacji neurony syntetyzują mniej chol, korzystają pochodzący z zewnętrz (z gleju). W różnych obszarach mózgu jest inny poziom chol. Czas półtrwania chol w mózgu jest 6 miesięcy do 5 lat, dla kontrastu w osoczu jest kilka dni. Defekt w metabolizmie chol choroby Niemana-Picka C, Hantingtona, Alzheimera, Parkinsona.

21 Aktywny produkt cholesterolu to oksycholesterol. chol 24hydroksychol (24OHC) - lipofilny bardziej od cholesterolu i łatwiej przechodzi barierę krew mózg. Jest pakowany do HDL. 24OHC poprzez oddziaływanie z receptorami LXR (jądrowy receptor w chromatynie wpływający na transkrypcję) reguluje ogólnoustrojowy metabolizm cholesterolu nie tylko w mózgu.

22 Neurony mają transportery zależne od ATP: ABCA1, ABCG1, ABCG4 transport chol do błony plazmatycznej. W gleju jest syntetyzowane białko apoe, z którym jest transportowany chol z astrocytu do neuronu, a tam wiąże się z LRP (lipoprotein related protein - receptor). Apo E wzrasta w gleju 150 razy przy uszkodzeniu mózgu Dzięki apoe możliwy jest transport chol między komórkami mózgu ABCA1 kluczowe w formowaniu połączeń apoe-lipoproteina

23 W lizosomach astrocytów i neuronów występują transportujące białka transbłonowe NPC1 (Nieman-Pick type C1) i NPC2. NPC1 białko transbłonowe z domeną steroidowrażliwą i NPC2 białko wewnętrzne wiążące chol. Dysfunkcja jednego z tych białek nagromadzenie cholesterolu Mimo dużej wiedzy na temat metabolizmu cholesterolu pozostaje wiele pytań.

24 Genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka ChNS (choroby niedokrwiennej serca). dziedziczenie wady metaboliczne podwyższone LDL i VLDL (40% - 60%) niskie HDL chol (45% - 75%) podwyższone TG (40% - 80%) podwyższone BMI (body mass index) (25% - 60%) podwyższone ciśnienie górne(50% - 70%) i dolne (50% - 65%) podwyższona lipoproteina a (90%) podwyższona Hcys (45%) cukrzyca 2 typu (40 80%) podwyższony fibrynogen (20% -50%) podwyższone C-RP (40%) płeć, wiek, wywiad rodzinny nikotynizm dieta, ruch (aktywność fizyczna) infekcje środowisko w życiu płodowym zanieczyszczenie powietrza World J Cardiol. Aug 26, 2014; 6(8): Genetics of coronary heart disease with reference to ApoAI-CIII-AIV gene region Suraksha Agrawal, Sarabjit Mastana

25 Przygotowanie pacjenta do diagnozowania dysliplipidemii W diagnostyce zaburzeń gospodarki lipidowej uzyskanie wiarygodnych wyników wymaga standaryzacji pobierania i przygotowania materiału do oznaczeń. A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej w Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010

26 Klasyfikacja dyslipidemii według Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego Dyslipidemia cholesterol mmol/l (mg%) trójglicerydy mmol/l (mg%) Hipercholesterolemia izolowana: - łagodna 5,2 6,5 ( ) < 1,7 (150) - umiarkowana 6,5 7,8 ( ) < 1,7 (150) - znaczna > 7,8 (> 300) < 1,7 (150) Hipertriglicerydemia izolowana: - umiarkowana < 5,2 (200) 2,3 4,6 ( ) - znaczna < 5,2 (200) > 4,6 (> 400) Hiperlipidemia mieszana: - umiarkowana 5,2 6,5 ( ) 2,3 4,6 ( ) - znaczna > 7,8 (300) > 4,6 (400) A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej w Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010

27 Podstawowe zasady postępowania: w okresie poprzedzającym badanie (1 2 tygodnie) należy zachować normalną dietę, utrzymać stałą masę ciała (unikać głodówek) oraz prowadzić zwyczajny tryb życia, 2-3 dni przed badaniem nie wolno pić alkoholu, godzin przed pobraniem krwi ostatni dozwolony posiłek to sucha bułka i herbata (woda), po godzinnym głodzeniu należy pobierać krew na czczo, nie wolno przyjmować leków wpływających na gospodarkę lipidową, przez 30 minut przed badaniem pacjent powinien pozostawać w spoczynku (np. siedzieć), A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej w Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010

28 badanie należy przeprowadzić przy braku choroby, urazu i jakiejkolwiek przyczyny wtórnej dyslipidemii, *** trzeba szybko oddzielić surowicę od skrzepu lub osocze od elementów morfotycznych A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej w Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010

29 Hyperlipidemię można rozpoznać, gdy wyniki oznaczeń lipidowych są podwyższone przynajmniej w dwóch badaniach wykonanych w odstępie 2 3 tygodni. Pomiary upoważniające do rozpoznania hipercholesterolemii powinny być wykonane nie wcześniej niż: 3 tygodnie po przebyciu łagodnych chorób, 6 tygodni (niektóre źródła zalecają 3 miesiące) po przebyciu ostrych chorób, zawału serca, zabiegów chirurgicznych. A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej w Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010

30 Błędy wynikające z pobierania próbek do badań poszczenie dieta trwająca godzin jest zasadniczo niezbędna do oznaczenia - trójglicerydów, - stężenie HDL przejściowo zmniejsza się po posiłku, - lepiej jest oznaczenie cholesterolu wykonać również na czczo, przedłużająca się głodówka (np. 6 dni) daje wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów o ok. 8% oraz o ok. 20% zmniejszenie cholesterolu HDL. Nie może być zatem przeprowadzana przed oznaczaniem lipidów. A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej w Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010

31 Błędy wynikające z pobierania próbek do badań pozycja ciała gdy pacjent stoi, siedzi lub leży, wyniki oznaczania lipidów znacznie się różnią. Zmianie postawy z leżącej na stojącą towarzyszy gwałtowna hemokoncentracja i wzrost stężenia lipidów we krwi, wynikające z adrenalinemii. Stężenie lipidów po 30 minutach stania porównane z mierzonym po 30 minutach leżenia było większe o ok. 19% dla cholesterolu LDL, VLDL, HDL a ok. 12% dla trójglicerydów. A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej w Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010

32 Błędy wynikające z pobierania próbek do badań różnice między surowicą a osoczem oznaczanie cholesterolu w surowicy różni się od oznaczeń w osoczu w zależności od zastosowanego antykoagulantu (substancji hamującej krzepnięcie krwi obecnej w probówce do pobrania krwi). Gdy jako antykoagulantu używa się - EDTANa 2 wyniki z osocza są wyższe o ok 3%, - szczawianów wyniki z osocza są niższe o ok. 9% - cytrynianów wyniki z osocza są niższe o ok. 14% - fluorków wyniki z osocza są niższe o ok. 14%